抗生素类青霉素的生物制药工艺及其应用性研究.doc

抗生素类青霉素的生物制药工艺及其应用性研究作者名称：路环专业班级化工系08生化制药2班学号20080614123指导教师张业时间2010-6-22摘要抗生素自发现以来已经有80多年的时间，长期以来成为研究热点，并且被得到广泛的应用，抗生素的发现和使用使人类健康得到空前提高，使人类战胜了因为各类感染所带来的痛苦，由于抗生素的优良抗菌抗病毒做用，抗生素的使用一直被密切研究，新型抗生素的研发和使用更是意义重大，并且有不可估量的经济效益。本学期通过对抗生素生产工艺的不断学习和研究，本文引以青霉素的生产工艺为例，从而对揭示各类抗生素的工业生产工艺，为抗生素的生产和研究提供指导。虽然抗生素被得到广泛的应用，并使用使人类健康得到空前提高。但是通过长期研究和使用后发现，长期滥用抗生素给人类带来了严重的危害，其耐药性和致畸性不断引起了人们的广泛关注。本文最后章节亦就抗生素的耐药性做简要研究，为人们更好的了解和合理使用抗生素提供指导。关键词：抗生素；青霉素；生产工艺；耐药性AbstractSincethediscoveryofantibioticsmorethan80yearssincethetimehaslongbeenaresearchfocus,andiswidelyused,thediscoveryanduseofantibioticstohumanhealtharehigherthaneverbefore,becauseallmankindovercomethepaincausedbyinfection,Sinceantibioticsdogoodantibacterialandantiviraluse,antibioticusehasbeencloselystudiedthedevelopmentanduseofnewantibioticsisofgreatsignificance,andhaveimmeasurableeconomicbenefits.Thetermantibioticproductionprocessthroughthecontinuousstudyandresearch,thepapercitedanexampletopenicillinproductionprocess,thusrevealingallkindsofantibioticsinindustrialproductionprocessesforantibioticproductionandresearchguidance.Althoughantibioticsarewidelyused,andusedtoenhancehumanhealthisunprecedented.Butthroughtheuseoflong-termresearchandfoundthatlong-termabuseofantibioticstobringseriousharmtohumans,thedrugresistanceandteratogenicitybeenarousedextensiveattention.Thislastchapteralsobrieflyantibioticresistanceresearch,forpeopletobetterunderstandandguidetherationaluseofantibiotics.KeywordsAntibiotics；penicillin；productionprocess；drugresistance第一章综述部分1前言抗生素（antibiotics）是指“在低浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称”1。抗生素的生产目前主要由微生物发酵法进行生物合成。很少数的抗生素如氯霉素、磷霉素等亦可用化学合成法生产。此外，还可将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称半合成抗生素，如氨苄青霉素就是半合成青霉素的一种2。微生物量多，种多，分布广；有共生，有拮抗，有自发突变，有诱发突变。随着抗生素合成机理和微生物遗传学理论的深入研究，目前人们已经了解到抗生素有别于其他（初级）代谢产物。抗生素是次级代谢产物。次级代谢产物还有生长素（赤霉素），毒素（如黄曲霉素）。这些产物与微生物的生长繁殖无明显的关系，是以基本代谢的中间产物如丙酮酸盐，乙酸盐等作为母体衍生出来的。其结构性质随不同微生物种属而异，因此次级代谢产物很多。基本代谢产物如蛋白质、脂肪、多糖等物质，直接与微生物的生长繁殖相关。这些物质的构造也因微生物种属不同而异，但产生这些物质的代谢过程基本相似。在某些放线菌中发现级代谢产物与染色体外的遗传因子质粒也有关系。微生物生产抗生素的原理：控制发酵条件，使抗生素产生菌的代谢向合成抗生素的方向发展，从而有利于抗生素的产生。1.1抗菌药物发展简史1.1929年，弗来明(AlexanderFleming)发现青霉素。2.194O年，弗劳雷(FloreyandChain)分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治的新纪元。3.1950年:链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素。4.60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。5.70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。6.80年代:第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。7.90年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。1.2抗菌药物的分类及代表药物1.2.1根据抗生素的生物来源分类微生物是产生抗生素的主要来源，其中以放线茵产生的为最多，真菌次之，细菌又次之。来源于高等植物和动物的不多。(一)放线菌产生的抗生素放线菌中以链霉菌属(或称链丝菌属)产生的抗生素最多，诺卡氏菌属较少。近年来在小单孢菌属中寻找抗生索的工作也受到了重视。(二)真菌产生的抗生素真菌的四个纲中，藻菌纲及子囊菌纲产生的抗生富较少。(三)细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素的主要来源是多粘杆菌、枯草杆菌(芽抱杆菌，、短芽抱杆菌等。这一类抗生素如多粘茵素、枯草菌素(Subtilin)、短杆菌素(Tyrothicin)等，具有复杂的化学结构，是环状或链环状多肽类物质，由肽链将多种不同的氨基酸结合而成，含有自由氨基，其化学性质一般为碱性。这类抗生素多数对肾脏有毒性。(四)植物及动物产生的抗生素植物产生的抗生素例如地衣和藻类植物产生的地衣酸(Vulpinic)和绿藻素(chlorellin)从被子植物如蒜和番茄等植物的组织或果实中制得的蒜素(A1licin)和番茄素(Tomatin)；裸子植物如银杏、红杉等也能产生抗生物质；中药中有不少能抑制细菌，已提纯的抗生物质有常山碱、黄连素C、白果酸及白果醇等。1.2.2根据抗生素的作用分类(一)抗革兰氏阳性细菌的抗生素主耍有青霉素、红霉素和新生霉素等(二)抗革兰氏阴性细菌的抗生素主耍有多粘菌素等。总的来说，专门抑制革全氏阴性细然的抗生素很少。(三)抗真菌的抗生素主耍有放线菌酮、制霉苗素、灰黄雷素、两性霉紊等。(四)抗结核分枝杆菌的抗生素主要有链霉素、新霉索、卡那霉素、巴龙霉和环丝氨酸等。(五)抗癌细胞的抗生索主要有放线菌素D、丝裂雷素C、博来霉索(BlemvcIn)、柔毛霉素(Daunomycin)、阿霉素(Amycin)等。(六)抗病毒和噬菌体的抗生素除了青霉素及四环类抗生素对立克次氏体及较大的病毒有一定作用外，其它还有一些抑制病毒和噬菌体的抗生素如艾霉素(Ehrlichin)等。(七)抗原虫的抗生素除了青霉素和红霉素能抗梅毒螺旋体外四环类抗生素能抗阿米巴原虫。对原虫有抑制能力的还有嘌呤霉素(Puromycin)、巴龙霉索、抗滴虫霉索和蒜素等。在抗癌、抗病毒及抗原虫方面目前还没有很理想的抗生索。1.2.3根据抗生素的作用机制分类按作用机制分类,对理论研究具有重要的意义，已有许多抗生素按已知作用机制分类的范例。根据抗生贵的主要作用可分成五类；(一)抑制细胞壁合成的抗生素如青霉素、瑞斯托菌素(Ristocetin)等；(二)影响细胞膜功能的抗生素如多烯类抗生素；(三)抑制核酸合成酌抗生素如影响DNA结构相功能的博来霉素、丝裂霉素C及柔毛霉素等；(四)抑制蛋白质合成的抗生素如四环索及氯霉素等；(五)抑制生物能作用的抗生素如抑制电子转移的抗霉素(Antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S(GramicidinS)和寡霉素(Oligomycin)等。1.2.4根据抗生素的生物合成途径分类根据生物合成途径可将临床上使用的一些抗生素分为下列几个类群。(一)氨基酸、肽类衍生物1简单的氨基酸衍生物：如环丝氮酸、重氮丝氨酸；2寡肽抗生素：如青霉素、头抱菌素等；3多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽等；个多肽大环内酷抗生素：如放线菌素等；4含嘌呤和嘧啶基团的抗生素；如曲古霉素,嘌呤霉素等；(二)糖类衍生物1糖苷类抗生素：如链霉素、新雷素、卡那霉索和巴龙霉素等；2与大环内酯连接的糖苷抗生素：如红霉亲、碳霉素等。(三)以乙酸、丙酸为单位的衍生物1乙酸衍生物：如四环类抗生索、灰黄霉素等；2丙酸衍生物：如红霉素等；3多烯和多炔类抗生索；如制霉菌素、曲古霉索等。1.2.5根据抗生素的化学结构分类根据化学结构，能将一种抗生素和另一种抗生素清楚地区别开束。化学结构决定抗生素的理化性质、作用机制和疗效,例如对于水溶性碱性氨基糖苷类或多肽类抗生素,含氨基愈多,碱性愈强，抗菌谱逐渐移向革兰氏阴性菌；大环内酯类抗生素对革兰氏阳性、革兰氏阳性球菌和分枝杆菌有活性有中等毒性和副作用；多烯大环内酯类抗生索对真茵有广谱活性，而对细菌一般无活性，四环素类抗生素对细菌有广谱活性。结构上微小的改变常会引起抗菌能力的显著变化。现在根据习惯的分类方法，将抗生素分为下列五类。(一)B内酰胺类抗生素这类抗生素都包含一个四元内酰胺环，其中有青霉素、头抱菌素和最近发现的几个抗生亲。(二)氨基糖苷类抗生素目前届于本类而实际应用的共有13种抗生素，其中包括链霉素、双氢链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、春日霉素和有效霉素等。它们既含有氨基糖苷，也含有氨基环醇结构。由于具有氨基糖苷结构的抗生素数目很多，故最好称为氨基糖苷氨基环醇类(aminoglycosideaminocyclitol)抗生素，但因氨基糖苷类抗生素这一名称沿用己久，故仍用此名。(三)大环内酯类抗生素这类抗生素含有一个大环内酯作为配糖体，以苷键和l3个分于的糖相连。其中在医疗上比较重要的有红霉素、竹桃霉素、麦迪加霉素(Medicamycin)、制霉菌素、两性雹素(AmphotericinB)等。另外蒽沙霉素(Ansumycin)虽然并不含有大环内酯,但由于它们含有的脂肪链桥,其立体化学结构和大环内酯很相似，故也并入此类，典型的有利福霉素类抗生素等。(四)四环类抗生素这类抗生素是以四并苯为母核,包括金霉素、土霉素和四环素等。由于含四个稠合的环也称为稠环类抗生素。蒽环酮类(Anthracylinone)抗生素的结构与此类似,也可归入此类，典型的有柔毛霉素、紫红霉素(Rhodomycin)等。(五)多肽类抗生素这类抗生素多由细菌，特别由产生孢子的杆菌产生。它们含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带测链的环状多肽类化合物。其中较重要的有多粘菌素(Polymyxin)、放线菌素(Actinomycin)和杆菌肽(Bacitracin)等。1.3抗生素的应用1.3.1医疗上的应用抗生素在医疗临床的应用已有六十多年的历史，在人类同疾病的斗争中，特别是同各种严重的传染病的斗争中，抗生素起了很大的作用。抗生素在医疗药物方面的应用是20世纪医药史上最巨大的成就，他的出现和应用时过去许多不能治疗或难以治疗的传染病得到了治疗。如传染性很强的脑膜炎、严重威胁儿童生命的肺炎，均可用青霉素等抗生素治疗。犹如过去人们为之恐惧的鼠疫、旧社会劳动人民无力治愈的肺结核均可用链霉素来治疗。另外还发现和找到一些抗生素在治疗肿瘤、白血病等有良好的疗效。1.3.2抗生素在农业中的应用利用抗生素防治植物病害，很早就有人研究。最早在农业上大面积应用的抗生素要推链霉素、土霉素及其混合液“农霉素”。它们对苹果、梨、胡桃、柑橘、烟草、蔬菜和豆类等