课件：口服降糖药治疗评价与合理选择.ppt

口服降糖药 评价与合理选择 山东大学齐鲁医院 侯为开,内容,概述 口服降糖药种类 磺脲类 格列奈类 双胍类,噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 合理选择 联合用药,概述,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,2 型糖尿病降糖治疗,单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药治疗不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制 继续,联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗,降糖药的种类,口服降糖药 胰岛素 胰岛素类似物,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物: 格列吡嗪 非磺脲类药物: 瑞格列奈 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双呱 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 ±胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,正在研究的其他降糖药,糖异生抑制剂（LCATI，CPT） 反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等） 胃排空抑制剂（pramlintide） 胰高血糖样因子-1（GLP-1）,口服胰岛素 胰岛素贴剂 胰岛素喷雾剂 胰岛素栓剂 胰岛素滴鼻剂 胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹）,减肥药:3-肾上腺受体激动剂 Sibutramine 胃动素受体激动剂(红霉素) 溴隐亭 IGF-1 C-Peptide 微量元素（钒，铬）,血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白（%） 7.5 血压（mmHg） 130/80- 140/90 体重指数（Kg/m²） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目标,良好 一般 不良,IDF/WPR2002,2型糖尿病的治疗目的,控制24小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量 控制餐后血糖 使HbA1C控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,（1）安全、有效 （2）副作用小 （3）依从性佳 （4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （5）降低HbA1C （6）无严重低血糖 使用口服药的注意要点 （1）个体化 （2）随机性 （3）选择病人的合理性 （4）告之病人口服降糖药是非根治性,对口服药的要求,磺脲类药物,磺酰脲类分类,第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代 格列美脲 ( glimepiride ),磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,ATP敏感钾通道亚基示意图,SUR磺脲受体钾通道调节亚基 Kir 6.X 钾通道功能亚基 NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序 TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII,ATP敏感钾通道组成模式图,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,磺脲类受体,通道亚单位,SUR1 在细胞，大脑 SUR2A 在心脏，骨骼肌 SUR2B 在平滑肌,Kir6.2,Physiologic Role of KATP Channels,Cells,Pancreatic ,Cardiac muscle,Vascular smooth muscle,Stimulus,Glucose closes,Ischemia and hypoxia open,Ischemia and hypoxia open,Effect,Insulin secretion,1. Reduce energy consumption 2. Increase arrhythmias 3. Ischemic preconditioning,Vasodilatation,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,Basal state of KATP channel,Open,Closed,Closed,心肌KATP 通道的作用 是什么?,心肌细胞,K+,正常地关闭,心肌KATP 通道的作用 是什么?,心肌细胞,在缺血时对通道的阻断 作用有害吗?,心脏缺血预适应,格列苯脲 阻断 预适应: 没有保护作用,提示 KATP 通道参与,高亲和性地抑制 (on SUR) IC50,格列齐特 甲苯磺丁脲 氯茴苯酸 格列苯脲 瑞易宁（格列吡嗪控释片）,SUR2A,480 nM 27 nM （2500nM）,无效 无效,Baseline characteristics,Type 2 diabetic subjects,Nondiabetic subjects,n,12,12,Age (years),57.0 ± 8.7,56.3 ± 9.3,Men/women (n),7 (58) / 5 (42),7 (58) / 5 (42),BMI,29.5 ± 3.2,29 ± 1.9,HbA1c baseline,6.1 ± 1.2*,4.6 ± 0.4 (n = 11)*,Duration of diabetes (years min-max),2.6 (0.56.6),N/A,Fasting glucose baseline (mmol/l),7.83 ± 0.7*,4.84 ± 0.2*,Data are means ± SD and n (%). * P 0.05.,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal. Significant difference against placebo: P 0.05 ( ), P 0.01 (*). Significant difference against glibenclamide: P 0.05 ( ), P 0.01 ( ).,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的胰外作用,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。,刺 激 胰 岛 素 分 泌,血 糖 控 制,降 低 肝 糖 生 成,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,肝 脏,胰 腺,SUs的作用机制,磺脲类药物药代动力学,第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药物 各代SUs的作用特点,第一代SUs 剂量以g为单位 降糖强度弱 持续作用时间差异大 毒副作用大,容易发生低血糖及其他毒副作用 第二代SUs 剂量以 mg为单位 降糖强度强 有些种类有胰腺外周作用 副作用少 受其他药物的影响和干扰小 可能有改善血小板功能,防治微血管病变的作用 第三代SUs 剂量更小 作用于65kD蛋白受体 外周作用强,可促进GLUT细胞膜位移,磺脲类药物 SUs的评价-1,降糖强度: 中等降糖强度。 单位mg重量降糖强度顺序为 glimepiride No3.generation glibenclamideglipizideglibornuride gliquidone gliclazide No2.generation tolbutamide No1.generation 降糖幅度： 降低 FBG 1.75.0 降低P2hBG 5.06.1 降低HbA1c 2%,磺脲类药物 SUs的评价-2,适应症：T2DM, 尚有一定量胰岛素分泌者（残存-cell 30%） 单纯饮食、运动等基础疗法控制不达标者； 病程相对较短者（510yr） 无严重急、慢性代谢并发症者 无严重肝、肾、心等脏器功能不全者 基础治疗后 FBG 16.7mmol/L者 禁忌症： T1DM 、T2DM除外以上情况者、GDM、Secondary DM 副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等 药物相互作用： 增强因素：解热镇痛药Aspirin；抗菌药磺胺药、异胭肼等；受体 阻滞剂心得安等；降压药利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等 减弱因素：升糖激素 TH、Glucocorticoid H；Estrogen；Thiagine diuretic； Central depressant and Antiepiletic,“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低 Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988,治疗的需求,小结 磺酰脲类药物-1,注意 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物 轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,小结 磺酰脲类药物-2,对于发生过严重心血管事件者要慎重选择 AMI及 冠脉再通术后者，急性期禁用Sus CAD无急性缺血者，宜用SUR-1选择性强的药物,非磺脲类INS促泌剂 格列奈类,非磺脲类INS促泌剂,种类及化学本质 苯甲酸衍生物 瑞格列奈（Repaglinide）、 Mitiglinide 氨基酸衍生物 那格列奈（Nateglinide）,瑞格列奈的化学结构,化学名称:(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,格列本脲与瑞格列奈结构的比较,格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide,非磺脲类INS促泌剂 作用机制,Repaglinide and Mitiglinide：作用于cell膜受体，与SUs类作用机制类似，但结合位点不同（2.4二硝基酚解除线粒体氧化磷酸化偶联后，可抑制SUs的降糖作用，但不能抑制Repaglinide的作用。 Nateglinide：既作用于cell膜特异受体，又作用于SUs受体，促INS分泌作用强于Repaglinide。,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,非磺脲类INS促泌剂 作用特点,Repaglinide特点 餐时血糖调节剂（PGR） 起效快 ：30 min起效，1 hr达峰 半衰期短：Half-life 1hr 代谢清除快：肝脏p450酶系代谢，4hr后代谢清除， 92%经肝脏 Mitiglinide（KAD-1229） 已进入二期临床试验。 Nateglinide特点 PGR 起效更快：10min起效，0.78hr达峰 半衰期更短：0.78hr左右 代谢清除更快：经肝脏代谢，95%经粪便,非磺脲类INS促泌剂 评价,降糖强度 中等降糖强度，降糖强弱顺序为： Nateglinide Repaglinide Glimepiride Glibenclinide 降糖幅度 Repaglinide：降低FBG4mmol/L,P2hBG6 mmol/L ,HbA1c2%左右 优点 PGR，起效快，达峰快，排泄快 降糖效果好 不易加重IR，适合于肥胖患者 Repaglinide不进入细胞内，不抑制蛋白质（Proinsulin）合成 药物耐受性好，极少在血中蓄积，90%以上经肝-粪途径排泄 适应症 同SUs适应症，但轻度肾功能受损者可选用 禁忌症 同SUs适应症 副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈有效控制HbA1c,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈与二甲双胍联合应用,R Moses et al, 1997,瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1),瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4 mg 瑞格列奈 3餐前,联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27),NPH 胰岛素 (8-28 单位) + 安慰剂 (n = 28),周,3,6,30,剂量调整期 20 天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG (mmol/L),*,*,*,瑞格列奈,安慰剂 + NPH胰岛素,瑞格列奈+ NPH胰岛素,* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001,轻中度肾功能不全时， 瑞格列奈无蓄积作用,92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较,小结 格列奈类促胰岛素分泌剂,类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙) 促进胰岛素第一时相的分泌 可与双胍类、噻唑烷二酮类药物联合使用 可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用,进一步得到重视,双胍类(OB)药物,双胍类药物,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换,双胍类药物作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生,Hother- Nielson,1989,Riccio,1991,Nosadini,1987,Groop,1989,Mc Intyre, 1991,Abasi,1997,Reaven,1992,Shepherd,1994,Christiansen,1997,Jackson,1997,DeFronzo,1997,Shepherd,1994,Johnson,1993,Inzucchi,1998,DeFronzo,1991,Stumvool,1995,基础肝糖降低的%,Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998,Fery,1997,Cusi,1996,50,30,20,10,0,10%,15%,20%,30%,二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用,胰岛素刺激后整体葡萄糖 摄取增加的百分比,Wu,1990,Shepherd 1994,Hother-Nielsen,1989,Jepessen,1994,Iuzucchi,1998,DeFronzo,1991,Prager,1986,Mc Intyre,1991,Reaven,1992,Johnson,1993,Groop,1998,Riccio,1991,Mc Intyre,1991,Marena,1994,Nosadini,1987,15%,20%,25%,30%,40%,40,30,20,10,0,二甲双胍控制或降低体重,与基线 相比体 重平均 改变程 度 (Ib),格列苯脲 (n=24),格华止 (n=24),星 期,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况 ( 格华止剂量为 1700 1800 mg / 天 ),Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400,8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8,2 4 8 12 24 36 52,p0.001,= 10 Ib,双胍类药物优点 （二甲双胍）,降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用,双胍类药物副作用,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,OB类药物评价,降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺序为： phenforminmetformin 降糖幅度： 降低FBG 3mmol/L，P2hBG 35 mmol/L左右 降低HbA1c 1.5%右 优、缺点 Metformin 肠道局部作用、改善周围组织INS敏感性及降脂作用 较强 乳酸酸中毒等副作用相对较少，适应范围更广 有改善INS敏感性的作用 口服有减肥作用 尤其适合肥胖2型DM Phenformin 易诱发乳酸酸中毒，国外已淘汰，但国内仍在应用 适应症：2型肥胖DM患者首选；与其他药物联用于除GDM以外的 所有DM患者 禁忌症：DM并急性代谢紊乱；严重慢性并发症；严重心、脑、肾 功能受损者；严重应急状态； GDM,小结 双胍类药物,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物,肾功能不全禁用 败血性休克或大手术过程中禁用 血肌酐水平升高，应停药 饭中或饭后服用以避免胃肠道不适,注意事项,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物化学结构,匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,罗格列酮,曲格列酮,格列酮类的作用机制(1),高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,格列酮类的作用机制,格列酮类的作用机制,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷 二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,激活 PPAR 增强胰岛素作用 及使血糖正常的过程,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素 激活的GLUT-4转位,de novo 合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮 罗格列酮,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮 在肝脏代谢方面的区别,罗格列酮 吡格列酮,曲格列酮,药物总剂量（mg） 罗格列酮: 4-8 200-600 吡格列酮: 15-45 代谢 结合方式 苯二酚形式 （抵抗维他命E的氧化作用？） 肝CYP3A4诱导 罗格列酮：无 吡格列酮: 18% 1A, 2B,3A4,4A,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,TZD类药物评价,降糖强度：中等强度，降糖顺序 Rosiglitazon Piglitazon 降糖幅度:FBG 34, P2hBG 4mmol/L, HbA1c 0.81.8% 优、缺点: 降糖效果较好 增加INS敏感性,不增加INS分泌,可保护胰岛细胞 有降脂(TG)作用, Rosiglitazon Piglitazon 有肝损害性,易加重肥胖,价格贵 适应症:T2DM 禁忌症:基本同其他OHAs,小结 噻唑烷二酮类药物,促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖 种类: 匹格列酮、罗格列酮 注意事项: 无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成） 与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药,进一步得到重视,胰岛素增敏剂,TZD与二甲双胍的 区别,作用机制及重点有别,二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的 敏感性,此二类药联合应用明显强于单用其中一类,-糖苷酶抑制剂,种类及化学结构 阿卡波糖（Acarbose） 假性四糖： C25H43O18N 商品名： 拜唐苹 伏格列波糖（Voglibose） 类呋喃结构：C10H21NO7 商品名：倍欣 米格列醇（Miglitol） 类葡萄糖结构，1-去氧野厩霉素的衍生物 商品名,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学 达峰时间：11.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用,主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻, - Glycosidase Inhibitor 评价-1,降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺 序为： Voglibose Miglitol Acarbose 降糖幅度： 降低FBG 1mmol/L，P2hBG 13 mmol/L左右, 降低 HbA1c 0.5%右右 优、缺点 Acarbose 日剂量150300mg/d 广谱 - Glycosidase Inhibitor 降低PBG效果较好,P2hBG下降幅度约为1.37 2.78mmol/L,间接降 低FBG 原形吸收极少,约1%2%,加之局部降解产物,吸收总 量35%,总剂 量的51%经粪便排出 降糖效果欠理想,易发生腹胀、排气、肠鸣、腹泻, - Glycosidase Inhibitor 评价-2,Voglibose日剂量0.6 0.9mg/d 选择性 - Glycosidase Inhibitor 总体降糖效果不如Acarbose 相应副作用较少 适应症：各型DM(GDM除外)，尤其是PBG控制不良者 禁忌症：严重肝、肾、心功能不全者；年龄18yr者,其 他同OB类,小结 -糖苷酶抑制剂,一线治疗药物？,肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用 降低餐后血糖作用比空腹血糖更强 可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用 作用不会随用药时间推移而降低 无严重的不良反应,降糖药的合理选择,降糖药选择的基本原则 根据病史选择药物 根据病情选择药物,降糖药选择的基本原则,最小的INS浓度 最小的影响病人生活方式的给药方式 最小的低血糖反应发生几率 最小的 对病人的要求 最小的体重增加 最小的费用,根据病史选择药物,T2DM 肥胖者首选OB或OAC、TZD 消瘦者首选INS促泌剂 T1DM 首选INS治疗 可适当选择OB或OAC 老年DM，不宜选择强效INS促泌剂，如glibenclamide 有酮症倾向及缺氧可能者，不宜用OB 有严重心、肝、肾、脑功能受损者，不宜用OB或SU，TZD GDM不用OHAs 继发DM，首选INS，亦可选用OB或OAC，一般不用SU,根据病情选择药物,初治者，未经基础治疗 FBG11.1mM,提示INS不足,加用OHAs,可选用OB或INS促泌剂,OB+INS促泌剂、TZD 未经基础治疗, FBG16.7mM,提示INS不足,加用OB+INS促泌剂,或直接应用INS 经基础治疗, FBG16.7mM,提示INS严重不足,应使用INS 应急状态，如严重感染、手术、外伤，或严重慢性并发症，不宜选用OHAs，应使用INS,2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）,肥胖的诊断标准,肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗,亚洲 正常：BMI18.5-23kg/m2 超重：BMI2325kg/m2 肥胖：BMI25或 腰围90cm(男性) 80cm(女性),其他地区* 正常：BMI18.5-25kg/m2 超重：BMI2530kg/m2 肥胖：BMI30或 腰围102cm(男性) 88cm(女性),*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998,治疗程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制,加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物,(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用格列酮类),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 units/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),治疗程序,睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病 住院期间24小时血糖情况,血糖(mg/dl),胰岛素治疗前,血糖的曲线下面积降低50% (P0.001),睡前胰岛素治疗,时间,Cusi K, Cunningham G, Comstock J, D. Care 18, 843, 1995,400 300 200 100 0,8 am,10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较,随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年 组别： B Ins+格列苯脲 B Ins+二甲双胍 B Ins+格列苯脲+二甲双胍 B Ins+早上Ins 用药： 二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg 2种口服药的安慰剂 B NPH按空腹血糖由病人自己调节 起始剂量: 1单位/1 mmol/L空腹血糖 调节剂量: FPG 8 mmol ( 144 mg)×3次，+4单位 FPG 6 mmol ( 108 mg)×3次，+2单位,4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨Ins HbA1c (%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9 体重 (kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0 低血糖平均 次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins年终 剂量/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,口服药物的联合应用,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素,为什么要联合用药,UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素(B)、二甲双胍(肥胖)(C) HbA1c控制在7%以下病例 A(%) B(%) C(%) 3年 50 47 44 6年 34 37 34 9年 24 28 13,联合用药原则,肥胖型T2DM OB OB +非SU类INS促泌剂 OB +非SU类INS促泌剂+OAC OB +非SU类INS促泌剂+OAC+TZD OB +SU+ OB +INS+（OAC+TZD） 消瘦型T2DM SU SU+ OB SU+ OB+OAC SU+ OB+OAC +非SU类INS促泌剂 INS T1DM INS INS+ OB INS+ OB +OAC 同类药物间不联用（INS除外）,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,联合用药,SUs Rep,OB,OAC,TZD,INS,Thank you,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,