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    生物第6章第2节神经系统的组成课件(人教版七年级下)

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    生物第6章第2节神经系统的组成课件(人教版七年级下)

    神经系统组成,胆碱能药物 肾上腺素能药物,镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药,局部麻醉药,传出神经系统,传出神经系统药物的作用环节,拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic and Anticholinergic Drugs,第一节 M受体激动剂 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 M受体拮抗剂 第四节 N受体拮抗剂,第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂,乙酰胆碱受体的分类,M受体:M1,M2,M3,M4,M5 N受体:N1,N2,M受体的结构- G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,2000年发表视紫红质三维结构,Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739745.,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区,与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区,与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,M受体激活后的信号转导,M受体激动剂的临床应用,M样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张,但大剂量又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;治疗阿尔茨海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride (±)-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,乙酰胆碱结构改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副作用。 ACh为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,胆碱酯类M受体激动剂,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,生物碱类M受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的稳定性,Pilocarpine的衍生药物,前药:生物利用度,化学稳定性,氨甲酸酯类似物 :长效,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline (M1/M3 ) 2000年上市,口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline (M1 ) 阿尔茨海默病,第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子,其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成(Ser-His-Glu)与通常丝氨酸蛋白酶(Ser-His-Asp)有所不同。 AChE活性中心位于谷底,由三个主要区域组成: 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类:毒扁豆碱 季铵类:溴新斯的明 叔胺类:盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵,具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,Neostigmine Bromide的发现,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药 (不是胆碱酯酶的底物),他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos,DDVP,第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体,呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,托品(莨菪醇),托品酸(莨菪酸),酯,稳定性(碱性易水解) 代谢 鉴别反应(托品酸Vitali反应),托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷(莨菪烷)Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5, 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5,由于内消旋也无旋光性。,托品酸的立体化学,天然:S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化, 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍,毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。,茄科生物碱类的中枢作用:氧桥,羟基,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,Atropine的半合成类似物,Scopolamine的半合成类似物,支气管 胃肠道,M1,M3,长效吸入剂,合成M受体拮抗剂,药效基本结构:氨基乙醇酯 酰基上的大基团:阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团,通过疏水性力或范德华力与M受体结合,阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时,可产生强的拮抗活性,尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大,如R1和R2为萘基时则无活性。,合成M受体拮抗剂的构效关系,2、R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时,可通过形成氢键使与受体结合增强,比R3为H时抗胆碱活性强,所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,合成M受体拮抗剂的构效关系,3、X是酯键-COO- 氨基醇酯类 X是-O- 氨基醚类 将X去掉且R3为OH 氨基醇类 将X去掉且R3为H,R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺,氨基酰胺类,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,合成M受体拮抗剂的构效关系,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离,以n=2为最好,碳链长度一般在24个碳原子之间,再延长碳链则活性降低或消失。,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl-2- propanaminium bromide Propantheline中枢副作用小,外周抗M胆碱作用与Atropine类似,及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性,主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,Synthesis of Propantheline Bromide,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1,M4,胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ,窦性心动过缓,心传导阻滞,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3 ,尿频、尿失禁,第四节 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists,N受体的结构及功能 神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体,阻断神经冲动在神经节中的传递,主要呈现降低血压的作用,现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂,与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合,阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递,导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,N受体的结构,配体门控受体家族,本身既是受体,又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型,骨骼肌为N2受体亚型。 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区(M1-M4),第二跨膜区M2在通道内壁表面。,N受体5个亚基及其跨膜结构,乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点,当乙酰胆碱与这两个位点结合后,离子通道发生变构,从关闭状态变为开放状态,产生Na、Ca2内流,K外流,使细胞膜去极化,从而发挥相应功能。,神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents,去极化型(depolarizing)肌松药与N2受体结合并激动受体,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。 非去极化型(nondepolarizing)肌松药和乙酰胆碱竞争,与N2受体结合,因无内在活性,不能激活受体,但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用,使骨骼肌松弛,因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,nondepolarizing neuromuscular blocking agents,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类,为单季铵结构,另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药,作用较强,但毒副作用大,已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride,有两个手性中心(a和b),有活性的右旋体a为S-构型,b为R-构型,a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向,整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构,作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的:保持或强化活性,降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理,加速药物代谢,Hofmann消除反应,生物碱类N受体拮抗剂的优化,以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体,在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性,解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍,起效快(12 min),维持时间短(约半小时),不影响心、肝、肾功能,无蓄积性,是比较安全的肌松药。,Atracurium 的主要代谢方式: a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,Atracurium的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心,以1R-cis,1R -cis的顺苯磺阿曲库铵(Cisatracurium Besilate)活性最强,为Atracurium Besilate的3倍,无引起组胺释放和心血管副作用,已用于临床。,Atracurium的同型药物,泮库溴铵 Pancuronium Bromide,1,1-3,17-双-(乙酰氧基)-5-雄甾烷-2,16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物 5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 代谢:3-脱乙酰,17-脱乙酰,双脱乙酰(失活),2S,3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,16S,17R,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,本章要求,掌握: M受体激动剂的结构类型和临床应用 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 茄科生物碱类M受体拮抗剂的结构特点 溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的名称、结构、性质及用途,本章要求,熟悉: 乙酰胆碱的生物合成及降解过程 合成M受体拮抗剂的构效关系 苯磺阿曲库铵的设计思路 氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点 了解: M受体和N受体的结构及功能 多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点,

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