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低分子肝素药物的临床应用.doc

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低分子肝素药物的临床应用.doc

低分子肝素药物的临床应用作者高建秋任增勇张湘宁【关键词】低分子【关键词】低分子肝素心脏病脑梗死结肠炎糖尿病肾病1低分子肝素作用低分子肝素LMWH是从标准肝素中分离出来的分子量较小片段,其功能有抗FXa活性显著高于抗Fa活性,轻微抗凝活性抗因子Ⅱ活性小于45IU/mg,半衰期长,不明显延长KPTT,出血副作用小有促进纤溶作用,可促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间,故抗栓作用强增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其他功能,故对出血和血小板功能无明显影响有神经保护作用[1]。2临床应用2.1治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病CHD组织因子TF是一种广泛存在于多种组织细胞浆膜上的糖蛋白,是外源性凝血系统启动因子。组织因子途径抑制物TFPI是正常生理条件下血液中存在的天然抗凝物质,对体内凝血系统具有重要的调节作用。陈晓于等[2]采用酶联免疫吸附法对22例稳定型心绞痛SA、20例不稳定型心绞痛UA及18例急性心肌梗死AMI患者进行测定,其结果CHD患者低分子肝素治疗前TF及TFPI比健康对照组显著增高,TFPI/TF比值较健康对照组明显降低经治疗后TF较治疗前显著下降,而TFPI明显增高,TFPI/TF比值较治疗前显著增高。其研究显示,CHD存在凝血功能的亢进,TF在冠脉血栓形成中起一定的作用,低分子肝素可降低TF水平TFPI是一种新的抗凝物质,低分子肝素能加强其作用。2.2急性冠状动脉综合征介入治疗前的应用为探讨无ST段抬高的急性冠状动脉冠脉综合征患者接受冠脉介入治疗前应用依诺肝素的安全性和有效性,据胡大一等[3]报道,对507例急性冠脉综合征患者均口服阿司匹林,入院后给予依诺肝素lmg/kg,皮下注射,1次/12h,至少48h,直至介入治疗当天早晨。在最后一次注射后8h内行介入检查或治疗。术中/术后不再追加肝素或低分子肝素。其结果176例93.2%的患者抗Xa因子活性>0.5IU/mL。30d内的随访中,急性心肌梗死16例3.2%,再发不稳定型心绞痛34例6.7%,1例0.2%进行了血运重建,1例死亡十二指肠穿孔。轻微出血24例。占4.7。30d后的随访有l例发生非Q波心肌梗死,1例再发不稳定型心绞痛。结果显示,高危急性冠脉综合征病人皮下注射依诺肝素至少48h,最后一次注射8h内行介入检查或治疗,不再给抗凝制剂,对病人安全有效。2.3治疗进展性重症脑梗死急性脑梗死是一种高发病率、高致残率、高死亡率的疾病,抗凝是治疗急性脑梗死的有效方法。丁秀兰等[4]报道,对64例发病在6~48h内的进展性重症脑梗死患者随机分为治疗组和对照组。均给予低分子右旋糖酐复方丹参,静脉滴注,连续14d。治疗组加用LMWH注射液,腹壁皮下注射,连续14d。两组均酌情给予脱水及支持疗法。治疗前后检测血小板、凝血和纤溶系统指标。其结果治疗组疗效明显高于对照组,且能延长APTT,降低D二聚体,提高组织型纤溶酶原激活物浓度。研究证明,低分子肝素治疗进展性重症脑梗死有肯定的疗效,可降低死亡率,改善预后,特别是对已失去溶栓机会的进展性脑梗死患者的治疗是一个理想的药物,值得临床进一步推广使用。2.4用于肺心病的治疗慢性肺源性心脏病肺心病急性加重期因低氧血症和二氧化碳潴留等因素,绝大多数患者血液呈高凝或血栓前状态,并常易形成肺细小动脉血栓,导致不良预后。郭欣然等[5]报道,将46例肺心病患者随机分为低分子肝素治疗组和常规治疗组各23例其中常规治疗组常规给予持续低流量吸氧、抗感染、支气管解痉祛痰以及呼吸兴奋剂等治疗,低分子肝素治疗组在常规治疗基础上给予低分子肝素速避凝,0.4ml皮下注射,每日2次,连续10d。其结果,肺心病患者血浆血管性假血友病因子vWF、血浆凝血酶片段12F12、纤维蛋白原Fg、血小板颗粒膜蛋白GMP140、D二聚体DD血浆浓度显著高于对照组肺心病治疗组经LMWH治疗后上述各凝血分子标记物PaCO2明显降低,而PaO2显著增高,而常规组虽血气指标略有改善,而凝血分子标志物未见改善。所以,尽早监测诊断肺心病血栓前状态,及时给予低分子肝素抗凝干预,有望从根本上改善肺心病急性加重期患者的不良预后。2.5治疗糖尿病肾病糖尿病肾病DN其病理特点是肾小球毛细血管基膜增厚及系膜基质增多,而细胞外基质(ECM的合成与降解失衡在DN发病中起重要作用。血清中1型纤溶酶原激活物抑制物PAI1)是PA的主要抑制物,也是ECM降解过程中保持蛋白质溶解与抗蛋白质溶解间平衡的重要因素。罗萍等[6]发现DN患者单用缬沙坦治疗后,尿蛋白明显减少Plt0.05,而加用低分子肝素后尿蛋白下降更加显著Plt0.001,血浆中PAI1表达减少Plt0.001单用低分子肝素组尿蛋白虽有下降趋势,但差异不显著。缬沙坦作为AngⅡ受体拮抗剂,能特异性阻断AngⅡ的作用而发挥降低蛋白尿和肾脏保护作用。研究表明,小分子量肝素及缬沙坦具有降低病人尿蛋白作用,并可间接减少ECM积聚,发挥肾脏保护的作用。2.6原发性肾病综合征的治疗原发肾病综合征PNS呈高凝状态,以肾小球内纤维蛋白沉积和微血栓形成为特点,常采用抗凝治疗。杨立川等[7]将经肾活检确诊的PNS患者分为两组。对照组行常规治疗,治疗药物为强的松[1mg/kg12539d]、潘生丁、转换酶抑制剂ACEI及利尿剂等。治疗组在对照组治疗基础上同时加用LMWH,每日一次皮下注射3075~6150IU。其结果LMWH治疗组8周临床缓解率96.2%,尿蛋白明显下降,治疗缓解时间缩短,血组织纤溶酶tPA活性增强,纤维蛋白原降低,血胆固醇下降亦明显,与对照组比较均有显著性差异Plt0.05。而肾功能、凝血酶原时间、部分凝血酶原时间则无明显改变。研究表明,激素联合LMWH治疗PNS可有效地减少尿蛋白,缩短病程。其机制可能部分通过促进纤溶、溶栓起作用。2.7结肠炎的治疗韩红等[8]报道,将分成三组的大鼠,用三硝基苯磺酸TNBS/乙醇灌肠制作大鼠结肠炎模型。甲组分别在灌肠前lh及灌肠后每天1次皮下注射低分子量肝素150U/kg,共6d,至第7天减半量注射,第14天停用。乙组方法同甲组,但注射剂量加倍。丙组为对照组,用等容量生理盐水皮下注射,每天1次,共15d,每组随机抽取大鼠进行测定。其结果与对照组比较,甲、乙两组低分子量肝素在制模后第24小时、第7天及第14天对CD62P的分子表达均无影响Pgt0.05。高剂量治疗组至第7天血清白细胞介素IL8及肠粘膜肿瘤坏死因子αTNFα开始下降Plt0.05,第14天显著下降Plt0.01。对结肠粘膜损伤积分值的影响,高剂量治疗组治疗至第14天时差异有显著性Plt0.05。其研究表明,常规抗凝剂量下对粘附分子CD62P无明显影响。低分子量肝素的抗炎作用可能一方面通过抗凝途径的介导而发挥作用,另一方面通过下调炎症介质IL8、TNFα的表达而实现的,从而能减轻肠粘膜的损伤,促进TNBS诱发的大鼠结肠炎的愈合。2.8恶性血液病血栓前状态的治疗恶性血液病通过多种途径和机制活化血小板及凝血系统,使恶性血液病患者处于血栓前状态,造成DIC。孔荣[9]采用酶联免疫吸附测定双抗夹心法对45例恶性血液病进行了DD测定,其结果为恶性血液病组DD较对照组明显增高,差异具有统计学意义Plt0.01,使用小剂量肝素和低分子肝素后DD含量较初诊时明显降低Plt0.05,且低分子肝素组较小剂量肝素组降低更为明显Plt0.05。结果显示,恶性血液病患者DD含量可早期发现血栓前状态,低分子肝素较小剂量肝素具有更明显降低DD含量的作用,且改善血栓前状态有效、安全。综上所述,低分子肝素不仅具有抗凝作用,而且还具有抗炎作用,出血少、副作用小,疗效安全可靠,在临床上已广泛应用,前景广阔。参考文献1.郭东风,秦琳.低分子肝素与小剂量肝素治疗急性脑梗死对照研究[J].中国医刊,2002,372212.陈晓于,陈灿,陈建英,等.低分子肝素对冠心病患者组织因子途经抑制物的影响[J].中国综合临床,2004,201153.胡大一,赵秀丽,贾三庆,等.急性冠状动脉综合征介入治疗前应用依诺肝素有效性和安全性研究[J].中华内科杂志,2003,422914.丁秀兰,杨乃众,薛小燕,等.大剂量低分子肝素治疗进展性重症脑梗死的临床研究[J].北京大学学报(医学版),2002,34(3)2985.郭欣然,翁育清,谢灿茂.肺心病血栓前状态及抗凝干预疗效分析[J].中国实用内科杂志,2002,22(8)4796.罗萍,卢雪红,顾华,等.低分子量肝素及缬沙坦在中老年糖尿病肾病中的作用[J].中国老年学杂志,2004,24(5)4157.杨立川,陈海燕,樊均明,等.低分子肝素治疗原发性肾病综合征48例分析[J].四川大学学报(医学版),2003,34(1)1758.韩红,夏冰,刘君炎.低分子量肝素对三硝基苯磺酸诱发大鼠结肠炎肿瘤坏死因子α、CD62P的影响[J].中华消化杂志,2003,23(7)4189.孔荣.小剂量肝素和低分子肝素治疗恶性血液病血栓前状态的临床研究[J].临床荟萃,2004,19(4)184

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