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肝癌中医病机与治法研究.doc

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肝癌中医病机与治法研究.doc

肝癌中医病机与治法研究杜琴1,胡兵1,2,沈克平1,安红梅31.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤五科,上海,2000322.上海高校中医内科学E研究院,上海中医药大学,上海,2012033.上海中医药大学附属龙华医院科技处,上海,200032摘要原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一,肝癌中医病机主要为正虚邪实,正虚主要责之于肝、脾、肾,邪实主要表现为湿、毒、瘀现代中医发展了癌毒概念,认为正虚是肝癌发病的内在因素,癌毒内生是肝癌发生发展最根本的因素,抗癌才是肝癌治疗的根本治则肝癌临床常用健脾益气、清热解毒、利湿、活血化瘀、补肝益肾、以及化痰等治法均有一定程度的研究,当前研究存在趋同化现象,缺乏不同治则/治法共性规律研究,缺乏抗肝癌中药配伍研究。从临床的角度考虑,结合肿瘤生物学研究进展的肝癌创新理论研究,以及抗肝癌中药作用及配伍研究将是以后研究的重要内容。关键词肝癌中医病机中医治法原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一,其起病隐匿,进展快,治疗疗效不尽人意,预后差中医药治疗在控制肝癌病情发展、改善生存质量、延长生存期等方面取得一定的成效,中医药已广泛应用于肝癌手术、介入、射频治疗等综合治疗中的各个环节,以及中晚期肝癌的单独治疗12。本文就肝癌中医病机与治法研究总结如下,以期为进一步研究提供线索。1中医对肝癌的认识1.1肝癌中医病机根据临床表现,肝癌可以归属于中医鼓胀、黄疸、积聚、胁痛、肝积、肥气、积气、伏梁等范畴。历代医家对相关病证有一定阐发,如灵枢邪气脏腑病形篇记载肝脉微急为肥气,在胁下,若覆杯,伏梁,在心下。难经五十五难五脏攸分记载肝之积名曰肥气,在左胁下如覆杯,济生方瘤瘸积聚门描述基金项目上海市基础研究重点项目(09JC1413600),上海市教育委员会E研究院建设计划项目(E03008)作者简介杜琴(1986),女,在读硕士研究生,专业方向中西医结合肿瘤基础与临床。Emaillsduqin123126.com通讯作者胡兵(1971),男,博士,副研究员,硕士生导师,研究方向肿瘤生物学、功能基因组与抗癌中药作用及配伍。Emailbeearhuhotmail.com肥气之状,在左胁下,覆大如杯,肥大而似有头足,是为肝积,圣济总录论述积气在腹中,久不瘥,牢固推之不移者,癥也,饮食不节,致脏腑气虚弱,饮食不消,按之其状如杯盘牢结,久不已,令人身瘦而腹大,至死不消。诸病源候论积聚病诸候认为积聚者,由阴阳不和,脏腑虚弱,受于风邪,搏于脏腑之气所为也。医宗必读也认为积之成也,正气不足,而后邪气踞之。这些记载表明古代中医对肝癌已有一定了解,并认识到肝癌系正气不足、邪气盘踞所致。西学东渐以来,中医对肝癌的认识有了进一步的深入。目前认为肝癌属正虚邪实之症,有学者提倡脾虚为肝癌病机之本34,虽然肝癌临床常见脾虚表现,但多系见肝之病,知肝传脾之果,即肝癌发展过程中的伴随证侯。潘敏求教授认为瘀、毒、虚是肝癌基本病机5,刘嘉湘教授提出因虚受邪说6王沛教授认为肝癌属本虚标实之证,提出肝癌的基本病理特点为肝之体用失调,以及瘀、湿、邪毒的蕴结7。曹继刚等提出脏虚络痹为肝癌基本病机,认为肝脾失调虚损是肝癌发生发展的根本原因,肝络瘀滞痹阻是肝癌发生发展的重要因素8。根据中医正虚致癌、肝体阴而用阳、肝肾同源以及肾为先天之本等理论,课题组提出肝肾阴虚是肝癌发病基础的假说9,有待进一步研究。随着对肝癌认识的深入,自上世纪90年代以来,中医肿瘤界发展了癌毒概念,认为正气虚损是原发性肝癌发生发展的内在因素,癌毒内生是原发性肝癌发生发展的病理基础,癌毒是恶性肿瘤发生发展、浸润转移最根本的因素,传统痰、湿、瘀是肝癌发生发展的病理产物,抗癌才是肝癌治疗的根本治则1015。1.2肝癌临床证侯现代中医对肝癌中医临床规律作了广泛研究,凌昌全教授小组临床研究表明肝癌I期以血瘀、脾气虚出现率较高,II期以血瘀、脾气虚、肝胆湿热、肝气郁结出现率较高,III期以血瘀、脾气虚、肝胆湿热、湿阻、肝气郁结、肝阴虚、肾阴虚证候出现率较高16文献研究提示肝癌常见单证证型为气滞型、血瘀型、脾气虚型、肝阴虚型、肾阴虚型、肝胆湿热型、邪毒炽盛型17。山西医科大学附一院描述流行病学研究表明,肝癌临床I期中单证占78.1,两证相兼占18.8,三证相合占3.1II期单证占53.5,两证相兼占44.4,三证相合占2.1III期中医辨证单证占40.5,两证相兼占48.8,三证相合占10.7肝癌基本证型为肝郁气滞、肝血瘀阻、脾气虚、肝胆湿热、肝肾阴虚18。潘敏求等文献研究提示中晚期肝癌在病因方面瘀、脾胃虚弱、热毒、湿热、肝肾不足、郁等因素最常被论述在证侯方面,中晚期肝癌气滞血瘀出现频次最高,其次为湿热聚毒、脾虚湿困、肝气郁结和肝肾阴虚等19。虽各家结果并不完全一致,但都提示肝癌临床以肝郁、脾虚、血瘀、湿热、肝肾阴虚表现多见。2肝癌中医治则治法2.1健脾益气法脾气亏虚是肝癌临床常见证侯,当代名医钱伯文、于尔辛、邱佳信等医家均主张益气健脾应贯穿肝癌治疗的始终。周振华等在肝癌荷瘤模型中发现,健脾益气方由党参、白术、茯苓、八月扎等组成能抑制肝癌生长,促进肝癌细胞凋亡,经中药治疗后肿瘤细胞中凋亡相关基因Bax基因呈高表达20。另有报道在二乙基亚硝胺诱发肝癌模型中发现健脾益气法能通过下调肝癌MT1E及SOS基因的转录、上调GAP基因转录发挥抑癌作用,提示健脾理气法对肝癌的防治可能涉及多个环节2122。此外,周学义等研究证实健脾理气中药具有改善肝动脉化疗栓塞治疗时患者的毒副反应,全面改善患者化疗期的生活质量,同时提高其生存时间和有效率23。2.2清热解毒法清热解毒是肝癌的主要治则之一。芦柏震等总结以白花蛇舌草为君药的协定方、复方、验方及医院制剂中在抗肿瘤治疗中取得了较好的临床疗效,特别是对原发性肝癌有较好的疗效24。王洪琦等研究表明清热解毒中药(冬凌草、半枝莲)可致小鼠腹水肝癌H22细胞坏死和凋亡,提高荷瘤鼠腹水CD4、CD8细胞25。二乙基亚硝胺诱发肝癌模型研究发现,清热解毒法可以改善肝组织病理及降低肝组织AFP含量26。清热解毒法为肝癌临床常用,但由于性寒味苦,有伤脾胃,宜配伍使用。2.3利湿法肝癌常见湿热之症,但利湿作为治则在肝癌中研究不多,单味中药或单体研究较多。薏苡仁提取物康莱特可诱发肝癌细胞凋亡,上调p53表达,还可提高晚期原发性肝癌患者外周血CD3细胞、CD4细胞、CD4/CD8细胞比值,增强其免疫功能2728。玉米须多糖可抑制SMMC7721细胞增殖,调控细胞Caspase3及p53表达,诱导细胞凋亡29。田基黄对肝癌细胞HepG2增殖有抑制作用,可阻止增殖中的HepG2细胞进入S期30。垂盆草醇提物可使HepG2细胞阻滞于G0/G1期,抑制HepG2细胞增殖,并能显著下调VEGF、cMyc表达31。虎杖提取物体外具有较强的抗肿瘤作用32虎杖组分白藜芦醇可通过调节p38MAPK与Akt/PKB及Pak1表达而下调肝癌细胞HepG2cyclinD1表达,抑制HepG2细胞增殖33白藜芦醇还可通过调节基质金属蛋白酶MMP2,MMP9,及其抑制剂TIMP1,TIMP2活性而具有抗肝癌转移34。另有报道,泽漆为主临床治疗肝癌有效3536。2.3活血化瘀法活血化瘀为肝癌常用治法。蒋时红等研究显示活血化瘀法可抑制H22肝癌移植瘤生长,其机制与通过调控凋亡相关蛋白Bcl2、Bax的表达,诱导肿瘤细胞凋亡有关37。另有文献报道,行气活血法对肝癌组织Cyclins及CDK4过表达具有一定下调作用38。活血化瘀法多在肝癌不同阶段与其它治法配合应用,由于肝癌患者常伴有肝硬化、门脉高压、以及凝血功能障碍,对有出血倾向的肝癌患者宜慎用活血化瘀中药。此外,有研究提示参、莪术、三七、赤芍等活血化瘀中药有促新生血管生成作用39,提示活血化瘀中药对肝癌的作用尚待更多研究。2.4补益肝肾法肝癌临床可见肝肾阴虚表现,补益肝肾亦为治疗肝癌常用治法。蒋时红等以一贯煎进行加减以养阴柔肝,证实可抑制H22肝癌移植瘤生长,其机制与通过调控凋亡相关蛋白Bcl2、Bax的表达诱导肿瘤细胞凋亡有关37。养阴药北沙参、麦门冬与益气、温阳、补肾药配伍后的药物血清具有诱导SMMC7721人肝癌细胞分化的作用养阴药单用可抑制肿瘤细胞增殖4042。另有文献报道由巴戟天、菟丝子、青皮等8味中药组成的补肾方,以补肾为主、清化为辅,可抑制大鼠诱癌过程中肝细胞增殖,延缓肝癌的形成43。2.5化痰法化痰法治疗肝癌临床研究较少,实验研究表明半夏蛋白有一定的诱导Bel7402细胞凋亡作用半夏乙酸乙酯和乙醇提取物体外有抑制肝癌细胞增殖作用,呈量效关系半夏醇提取物可抑制HepG2细胞的增殖及周期调控相关蛋白cyclinD1、cmyc和βcatenin的表达,并使HepG2细胞周期阻滞于G0/G1期4446。天南星提取物可诱导人肝癌SMMC7721细胞程序性死亡47。猫爪草氯仿、乙酸乙酯和正丁醇提取物具有一定体内抗肿瘤作用,水提取物还具有一定的免疫调节作用48。桔梗皂苷D、桔梗皂苷D3、远志皂苷D对人肝癌Bel7402增殖有较强抑制活性,桔梗皂苷体外抗肿瘤活性存在明显的构效关系,桔梗皂苷D有望成为抗肿瘤备选化合物49。此外,有研究提示人参、甘草配伍可促肝癌细胞增殖枸杞煎液可促正常肝细胞及卵巢癌细胞增殖黄芪注射液、参芪注射液、黄芪甲苷可促肝癌细胞生长,黄芪、当归、人参、红景天、淫羊藿、党参等补益类抗癌中药具有促新生血管生成作用39,5054提示补益中药对肝癌的作用尚待更多研究。随着相关研究的广泛开展,越来越多的研究证实很多传统常用中药或非常用中药,如猫爪草、泽漆等,都具有一定程度抗肝癌活性,但由于这些抗癌中药并不是一个独立的分类,大多散见于清热、利湿、活血、化痰、补益等各类中药中,有些甚至无法以传统中医理论阐释,如解表中药牛蒡子、防风已证实具有抗癌作用同时由于传统中医临床更多的是着眼于临床表现的改善因此,如何有机配伍具有抗肝癌作用的中药以最大程度的缩小肝癌病灶已成为重要的课题。鉴于目前肿瘤临床实际及研究现状,课题组提出辩证抗癌与科学抗癌的原则14,强调抗癌中药或具有抗癌作用的中药应在中医理论指导下应用,并应高度重视临床已经广泛证实的传统功效、以及研究证实的药理作用,无论清热、活血,还是以毒攻毒都不易过用,并尽量避免用药误区,如促肿瘤增殖、促血管生长、性激素活性中药等在相关肿瘤中亦当慎用在用中医理论思维辨证遣方用药时,同类中药亦当尽可能选用具有抗癌功效的中药同时,进一步研究加强中医药基础研究,实现中医肿瘤科学抗癌。3结语综上所述,中医在肝癌临床实践中积累了一定的经验,但对原发性肝癌病机、临床证型表现的认识还存在一定分歧对于不同治法的研究存在趋同化现象,未能揭示不同治法的共性规律,更缺乏有效抗癌中药的配伍研究。目前肝癌内科治疗,包括化疗、靶向治疗等对肝癌的治疗疗效都很有限,远期生存率远不尽人意,虽然中医药在改善肝癌患者临床症状、提高生活质量方面有一定优势,但在控制肝癌病灶、延长肝癌患者远期生存等方面尚待更多研究。当前中医肝癌治法基本沿袭几千年以来的传统,肝癌及其相关证侯在古代是难治之症,在今天依然是难治之症,因此中医肝癌尚需结合各地近几十年实践,进一步总结有效抗癌中药,加强基础研究,加强抗肝癌单味中药作用及配伍研究同时结合肿瘤生物学研究进展发展新理论指导临床,以期进一步提高中医肝癌治疗疗效。参考文献1MengMB,CuiYL,GuanYS,etal.TraditionalChinesemedicineplustranscatheterarterialchemoembolizationforunresectablehepatocellularcarcinomaJ.JAlternComplementMed,2008,14810271042.2ShuX,McCullochM,XiaoH,etal.Chineseherbalmedicineandchemotherapyinthetreatmentofhepatocellularcarcinomaametaanalys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