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肝癌中医病机与治法研究.doc

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肝癌中医病机与治法研究.doc

肝癌中医病机与治法研究杜琴1,胡兵1,2,沈克平1,安红梅31上海中医药大学附属龙华医院肿瘤五科,上海,200032;2上海高校中医内科学E研究院,上海中医药大学,上海,201203;3上海中医药大学附属龙华医院科技处,上海,200032摘要原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一,肝癌中医病机主要为正虚邪实,正虚主要责之于肝、脾、肾,邪实主要表现为湿、毒、瘀;现代中医发展了“癌毒”概念,认为正虚是肝癌发病的内在因素,癌毒内生是肝癌发生发展最根本的因素,抗癌才是肝癌治疗的根本治则;肝癌临床常用健脾益气、清热解毒、利湿、活血化瘀、补肝益肾、以及化痰等治法均有一定程度的研究,当前研究存在趋同化现象,缺乏不同治则/治法共性规律研究,缺乏抗肝癌中药配伍研究。从临床的角度考虑,结合肿瘤生物学研究进展的肝癌创新理论研究,以及抗肝癌中药作用及配伍研究将是以后研究的重要内容。关键词肝癌;中医病机;中医治法原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一,其起病隐匿,进展快,治疗疗效不尽人意,预后差;中医药治疗在控制肝癌病情发展、改善生存质量、延长生存期等方面取得一定的成效,中医药已广泛应用于肝癌手术、介入、射频治疗等综合治疗中的各个环节,以及中晚期肝癌的单独治疗12。本文就肝癌中医病机与治法研究总结如下,以期为进一步研究提供线索。1中医对肝癌的认识11肝癌中医病机根据临床表现,肝癌可以归属于中医“鼓胀”、“黄疸”、“积聚”、“胁痛”、“肝积”、“肥气”、“积气”、“伏梁”等范畴。历代医家对相关病证有一定阐发,如灵枢邪气脏腑病形篇记载“肝脉微急为肥气,在胁下,若覆杯”,“伏梁,在心下”。难经五十五难五脏攸分记载“肝之积名曰肥气,在左胁下如覆杯”,济生方瘤瘸积聚门描述基金项目上海市基础研究重点项目(09JC1413600),上海市教育委员会E研究院建设计划项目(E03008)作者简介杜琴(1986),女,在读硕士研究生,专业方向中西医结合肿瘤基础与临床。EMAILLSDUQIN123126COM通讯作者胡兵(1971),男,博士,副研究员,硕士生导师,研究方向肿瘤生物学、功能基因组与抗癌中药作用及配伍。EMAILBEEARHUHOTMAILCOM“肥气之状,在左胁下,覆大如杯,肥大而似有头足,是为肝积”,圣济总录论述“积气在腹中,久不瘥,牢固推之不移者,癥也,饮食不节,致脏腑气虚弱,饮食不消,按之其状如杯盘牢结,久不已,令人身瘦而腹大,至死不消”。诸病源候论积聚病诸候认为“积聚者,由阴阳不和,脏腑虚弱,受于风邪,搏于脏腑之气所为也”。医宗必读也认为“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”。这些记载表明古代中医对肝癌已有一定了解,并认识到肝癌系正气不足、邪气盘踞所致。西学东渐以来,中医对肝癌的认识有了进一步的深入。目前认为肝癌属正虚邪实之症,有学者提倡脾虚为肝癌病机之本34,虽然肝癌临床常见脾虚表现,但多系“见肝之病,知肝传脾”之果,即肝癌发展过程中的伴随证侯。潘敏求教授认为“瘀、毒、虚”是肝癌基本病机5,刘嘉湘教授提出“因虚受邪说”6;王沛教授认为肝癌属本虚标实之证,提出肝癌的基本病理特点为肝之体用失调,以及瘀、湿、邪毒的蕴结7。曹继刚等提出“脏虚络痹”为肝癌基本病机,认为肝脾失调虚损是肝癌发生发展的根本原因,肝络瘀滞痹阻是肝癌发生发展的重要因素8。根据中医“正虚致癌”、“肝体阴而用阳”、“肝肾同源”以及“肾为先天之本”等理论,课题组提出肝肾阴虚是肝癌发病基础的假说9,有待进一步研究。随着对肝癌认识的深入,自上世纪90年代以来,中医肿瘤界发展了“癌毒”概念,认为正气虚损是原发性肝癌发生发展的内在因素,癌毒内生是原发性肝癌发生发展的病理基础,“癌毒”是恶性肿瘤发生发展、浸润转移最根本的因素,传统痰、湿、瘀是肝癌发生发展的病理产物,抗癌才是肝癌治疗的根本治则1015。12肝癌临床证侯现代中医对肝癌中医临床规律作了广泛研究,凌昌全教授小组临床研究表明肝癌I期以血瘀、脾气虚出现率较高,II期以血瘀、脾气虚、肝胆湿热、肝气郁结出现率较高,III期以血瘀、脾气虚、肝胆湿热、湿阻、肝气郁结、肝阴虚、肾阴虚证候出现率较高16;文献研究提示肝癌常见单证证型为气滞型、血瘀型、脾气虚型、肝阴虚型、肾阴虚型、肝胆湿热型、邪毒炽盛型17。山西医科大学附一院描述流行病学研究表明,肝癌临床I期中单证占781,两证相兼占188,三证相合占31;II期单证占535,两证相兼占444,三证相合占21;III期中医辨证单证占405,两证相兼占488,三证相合占107;肝癌基本证型为肝郁气滞、肝血瘀阻、脾气虚、肝胆湿热、肝肾阴虚18。潘敏求等文献研究提示中晚期肝癌在病因方面瘀、脾胃虚弱、热毒、湿热、肝肾不足、郁等因素最常被论述;在证侯方面,中晚期肝癌气滞血瘀出现频次最高,其次为湿热聚毒、脾虚湿困、肝气郁结和肝肾阴虚等19。虽各家结果并不完全一致,但都提示肝癌临床以肝郁、脾虚、血瘀、湿热、肝肾阴虚表现多见。2肝癌中医治则治法21健脾益气法脾气亏虚是肝癌临床常见证侯,当代名医钱伯文、于尔辛、邱佳信等医家均主张益气健脾应贯穿肝癌治疗的始终。周振华等在肝癌荷瘤模型中发现,健脾益气方由党参、白术、茯苓、八月扎等组成能抑制肝癌生长,促进肝癌细胞凋亡,经中药治疗后肿瘤细胞中凋亡相关基因BAX基因呈高表达20。另有报道在二乙基亚硝胺诱发肝癌模型中发现健脾益气法能通过下调肝癌MT1E及SOS基因的转录、上调GAP基因转录发挥抑癌作用,提示健脾理气法对肝癌的防治可能涉及多个环节2122。此外,周学义等研究证实健脾理气中药具有改善肝动脉化疗栓塞治疗时患者的毒副反应,全面改善患者化疗期的生活质量,同时提高其生存时间和有效率23。22清热解毒法清热解毒是肝癌的主要治则之一。芦柏震等总结以白花蛇舌草为君药的协定方、复方、验方及医院制剂中在抗肿瘤治疗中取得了较好的临床疗效,特别是对原发性肝癌有较好的疗效24。王洪琦等研究表明清热解毒中药(冬凌草、半枝莲)可致小鼠腹水肝癌H22细胞坏死和凋亡,提高荷瘤鼠腹水CD4、CD8细胞25。二乙基亚硝胺诱发肝癌模型研究发现,清热解毒法可以改善肝组织病理及降低肝组织AFP含量26。清热解毒法为肝癌临床常用,但由于性寒味苦,有伤脾胃,宜配伍使用。23利湿法肝癌常见湿热之症,但利湿作为治则在肝癌中研究不多,单味中药或单体研究较多。薏苡仁提取物康莱特可诱发肝癌细胞凋亡,上调P53表达,还可提高晚期原发性肝癌患者外周血CD3细胞、CD4细胞、CD4/CD8细胞比值,增强其免疫功能2728。玉米须多糖可抑制SMMC7721细胞增殖,调控细胞CASPASE3及P53表达,诱导细胞凋亡29。田基黄对肝癌细胞HEPG2增殖有抑制作用,可阻止增殖中的HEPG2细胞进入S期30。垂盆草醇提物可使HEPG2细胞阻滞于G0/G1期,抑制HEPG2细胞增殖,并能显著下调VEGF、CMYC表达31。虎杖提取物体外具有较强的抗肿瘤作用32;虎杖组分白藜芦醇可通过调节P38MAPK与AKT/PKB及PAK1表达而下调肝癌细胞HEPG2CYCLIND1表达,抑制HEPG2细胞增殖33;白藜芦醇还可通过调节基质金属蛋白酶MMP2,MMP9,及其抑制剂TIMP1,TIMP2活性而具有抗肝癌转移34。另有报道,泽漆为主临床治疗肝癌有效3536。23活血化瘀法活血化瘀为肝癌常用治法。蒋时红等研究显示活血化瘀法可抑制H22肝癌移植瘤生长,其机制与通过调控凋亡相关蛋白BCL2、BAX的表达,诱导肿瘤细胞凋亡有关37。另有文献报道,行气活血法对肝癌组织CYCLINS及CDK4过表达具有一定下调作用38。活血化瘀法多在肝癌不同阶段与其它治法配合应用,由于肝癌患者常伴有肝硬化、门脉高压、以及凝血功能障碍,对有出血倾向的肝癌患者宜慎用活血化瘀中药。此外,有研究提示参、莪术、三七、赤芍等活血化瘀中药有促新生血管生成作用39,提示活血化瘀中药对肝癌的作用尚待更多研究。24补益肝肾法肝癌临床可见肝肾阴虚表现,补益肝肾亦为治疗肝癌常用治法。蒋时红等以一贯煎进行加减以养阴柔肝,证实可抑制H22肝癌移植瘤生长,其机制与通过调控凋亡相关蛋白BCL2、BAX的表达诱导肿瘤细胞凋亡有关37。养阴药北沙参、麦门冬与益气、温阳、补肾药配伍后的药物血清具有诱导SMMC7721人肝癌细胞分化的作用;养阴药单用可抑制肿瘤细胞增殖4042。另有文献报道由巴戟天、菟丝子、青皮等8味中药组成的补肾方,以补肾为主、清化为辅,可抑制大鼠诱癌过程中肝细胞增殖,延缓肝癌的形成43。25化痰法化痰法治疗肝癌临床研究较少,实验研究表明半夏蛋白有一定的诱导BEL7402细胞凋亡作用;半夏乙酸乙酯和乙醇提取物体外有抑制肝癌细胞增殖作用,呈量效关系;半夏醇提取物可抑制HEPG2细胞的增殖及周期调控相关蛋白CYCLIND1、CMYC和ΒCATENIN的表达,并使HEPG2细胞周期阻滞于G0/G1期4446。天南星提取物可诱导人肝癌SMMC7721细胞程序性死亡47。猫爪草氯仿、乙酸乙酯和正丁醇提取物具有一定体内抗肿瘤作用,水提取物还具有一定的免疫调节作用48。桔梗皂苷D、桔梗皂苷D3、远志皂苷D对人肝癌BEL7402增殖有较强抑制活性,桔梗皂苷体外抗肿瘤活性存在明显的构效关系,桔梗皂苷D有望成为抗肿瘤备选化合物49。此外,有研究提示人参、甘草配伍可促肝癌细胞增殖;枸杞煎液可促正常肝细胞及卵巢癌细胞增殖;黄芪注射液、参芪注射液、黄芪甲苷可促肝癌细胞生长,黄芪、当归、人参、红景天、淫羊藿、党参等补益类抗癌中药具有促新生血管生成作用39,5054;提示补益中药对肝癌的作用尚待更多研究。随着相关研究的广泛开展,越来越多的研究证实很多传统常用中药或非常用中药,如猫爪草、泽漆等,都具有一定程度抗肝癌活性,但由于这些抗癌中药并不是一个独立的分类,大多散见于清热、利湿、活血、化痰、补益等各类中药中,有些甚至无法以传统中医理论阐释,如解表中药牛蒡子、防风已证实具有抗癌作用;同时由于传统中医临床更多的是着眼于临床表现的改善;因此,如何有机配伍具有抗肝癌作用的中药以最大程度的缩小肝癌病灶已成为重要的课题。鉴于目前肿瘤临床实际及研究现状,课题组提出辩证抗癌与科学抗癌的原则14,强调抗癌中药或具有抗癌作用的中药应在中医理论指导下应用,并应高度重视临床已经广泛证实的传统功效、以及研究证实的药理作用,无论清热、活血,还是以毒攻毒都不易过用,并尽量避免用药误区,如促肿瘤增殖、促血管生长、性激素活性中药等在相关肿瘤中亦当慎用;在用中医理论思维辨证遣方用药时,同类中药亦当尽可能选用具有抗癌功效的中药;同时,进一步研究加强中医药基础研究,实现中医肿瘤科学抗癌。3结语综上所述,中医在肝癌临床实践中积累了一定的经验,但对原发性肝癌病机、临床证型表现的认识还存在一定分歧;对于不同治法的研究存在趋同化现象,未能揭示不同治法的共性规律,更缺乏有效抗癌中药的配伍研究。目前肝癌内科治疗,包括化疗、靶向治疗等对肝癌的治疗疗效都很有限,远期生存率远不尽人意,虽然中医药在改善肝癌患者临床症状、提高生活质量方面有一定优势,但在控制肝癌病灶、延长肝癌患者远期生存等方面尚待更多研究。当前中医肝癌治法基本沿袭几千年以来的传统,肝癌及其相关证侯在古代是难治之症,在今天依然是难治之症,因此中医肝癌尚需结合各地近几十年实践,进一步总结有效抗癌中药,加强基础研究,加强抗肝癌单味中药作用及配伍研究;同时结合肿瘤生物学研究进展发展新理论指导临床,以期进一步提高中医肝癌治疗疗效。参考文献1MENGMB,CUIYL,GUANYS,ETALTRADITIONALCHINESEMEDICINEPLUSTRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATIONFORUNRESECTABLEHEPATOCELLULARCARCINOMAJJALTERNCOMPLEMENTMED,2008,148102710422SHUX,MCCULLOCHM,XIAOH,ETALCHINESEHERBALMEDICINEANDCHEMOTHERAPYINTHETREATMENTOFHEPATOCELLULARCARCINOMAAMETAANALYSISOFRANDOMIZEDCONTROLLEDTRIALSJINTEGRCANCERTHER,2005,432192293董秀丽,李长华,李炜原发性肝癌从脾虚论治探讨J山东中医杂志,2001,2084594614肖月升,耿建芳,杨瑞合,等初论“中心辨证”学习于尔辛教授“肝癌的‘本’是脾虚”论点的启示时珍国医国药2006,176106210635潘敏求,潘博原发性肝癌中医临床和验研究的回顾与展望J湖南中医杂志,2002,184136高虹刘嘉湘教授辨治肝癌经验J辽宁中医杂志,2007,2462482497何秀兰,周而复,袁尚华,等王沛教授治肝癌临床经验总结J中国中医基础医学杂志,2004,10370718曹继刚,邱幸凡,陈月雀,等原发性肝癌的基本病机及治则探讨J中医药学报,2008,36428299胡兵,安红梅,沈克平肝肾阴虚是原发性肝癌的发病基础J中国中医药信息杂志,2009,162939310安红梅,胡兵中医学对恶性肿瘤的研究与反思J中医函授通讯,1999,182141611陈四清.周仲瑛教授从癌毒辨治肿瘤经验J.新中医,2004,3627912李俊玉.癌毒的病因病机及临证治法的概念探析J.江西中医药,2005,368141513凌昌全“癌毒”是恶性肿瘤之根本J中西医结合学报,2008,6211111414胡兵,安红梅,沈克平中医肿瘤辨证抗癌与科学抗癌J中国民族民间医药杂志,2009,1812333415高振华孙秉严辨治原发性肝癌经验探要J甘肃中医,2009,221262716侯风刚,凌昌全,赵钢,等原发性肝癌中医基本证候临床分布状况调查分析J上海中医药杂志,2005,392222317沈旭波,侯凤刚,刘庆,等原发性肝癌1368例中医单证出现状况文献分析J中医药学刊,2004,221697018武嫣斐,王素萍,孙健民,等原发性肝癌中医证型临床分布及证型标准J山西中医学院学报,2007,82212319潘敏求,曾普华,潘博中医药治疗中晚期原发性肝癌的规律探析J中医药学刊,2003,21101641164220周振华,宋明志,于尔辛,等.健脾理气方对小鼠HAC肝癌细胞凋亡和BAX基因蛋白表达的影响J中国中西医结合脾胃杂志,2000,82787921管冬元,方肇勤,代小平,等MT1E在肝癌细胞中的作用及不同中医治法对其表达调控的差异研究J中国中医基础学杂志,2009,151182883122管冬元,鲁恒心,方肇勤不同中医治法对RAS/MAPK信号通路相关基因转录调节的试验研究J中国中医基础学杂志,2002,810363823周学义,吴雄,左翔,等.TACE结合中药治疗中晚期肝癌118例临床研究J江苏中医药,2002,2311151724芦柏震,林能明,何晓波,等白花蛇舌草在我院抗肿瘤治疗中的应用分析J中国中药杂志,2006,9181500155225王洪琦,崔娜娟,胡玲,等清热解毒和补益中药对小鼠腹水肝癌H22细胞的作用及免疫学机制比较广州中医药大学学报,2006,23215615926方肇勤,管冬元,梁尚华,等不同治则对DEN诱发大鼠肝癌作用的比较研究J上海中医药大学学报,2002,161424427韦长元,李挺,唐宗平,等.薏苡仁提取物对人肝癌细胞增殖、凋亡及P53表达的影响J广西医科大学学报,2001,18679379528覃玉桃,韦长元,李挺薏苡仁提取物注射液对晚期原发性肝癌患者免疫功能影响的研究J肿瘤防治杂志,2001,81232429范晓艳,吕冬霞,罗佳滨,等玉米须多糖对人肝癌SMMC7721细胞CASPASE3和P53表达的影响J黑龙江医药科学,2007,3063430林久茂,王瑞国,陈旭征,等田基黄对人肝癌细胞HEPG2增殖的影响J.中药药理与临床,2007,23513613731黄丹丹,张伟云垂盆草醇提物对人肝癌细胞HEPG2的抑制作用及其机制初探东南大学学报医学版,2009,28430230632戴关海,杨锋,童晔玲,等虎杖提取物抗人肝癌细胞株HEPG2作用的实验研究中华中医药科技,2009,16537637733PAREKHP,MOTIWALEL,NAIKN,ETALDOWNREGULATIONOFCYCLIND1ISASSOCIATEDWITHDECREASEDLEVELSOFP38MAPKINASES,AKT/PKBANDPAK1DURINGCHEMOPREVENTIVEEFFECTSOFRESVERATROLINLIVERCANCERCELLSJEXPTOXICOLPATHOL2010FEB2EPUBAHEADOFPRINTPMID201331134WENGCJ,WUCF,HUANGHW,ETALEVALUATIONOFANTIINVASIONEFFECTOFRESVERATROLANDRELATEDMETHOXYANALOGUESONHUMANHEPATOCARCINOMACELLSJJAGRICFOODCHEM,2010,58528869435高志良大剂量泽漆为主治疗早期肝癌J江苏中医,1997,182282836陈军,朱邦松,许虹波鲜泽漆口服治疗晚期肝癌的临床观察J浙江中医药大学学报,2008,32223123137蒋时红,刘旺根,谢慧珺,等3种治法方药又到H22荷瘤小鼠细胞凋亡的实验研究J中国实验方剂杂志,2009,1512788038张辉,方肇勤,管冬元,等中医不同治法对相关CYCLINS及CDK4在大鼠肝癌中表达的影响J上海中医药大学学报,2009,233606339胡兵,安红梅,沈克平促新生血管生成的抗肿瘤中药J中药材,2009,32115315640周建锋,王怡兵不同扶正药物及其配伍对SMMC7721人肝癌细胞的诱导分化作用J中国中医药科技,2001,82757641周建锋,王怡兵不同扶正药物及其配伍对SMMC7721人肝癌细胞P53、NRAS基因的影响J中国中西医结合杂志,2002,22619219542刘平,周建锋,胡义扬,等益气养阴诱导SMMC7721肝癌细胞分化作用与意义J中国中医基础医学杂志,2000,68293443邹菁,陈建杰补肾方对大鼠肝癌PCNA、P53蛋白的影响J浙江中西医结合杂志2005,15420520744黄必胜半夏蛋白对人肝癌细胞BEL7402的诱导凋亡作用J时珍国医国药,2007,1851056105745黄必胜,陈科力半夏类药材不同提取物对人肝癌细胞BEL7402生长抑制作用的研究J中药材,2007,30783483646黄鹃,张伟云半夏醇提取物对人肝癌HEPG2细胞增殖与细胞周期的影响J中国药科大学学报,2009,401899347杨宗辉,尹建元,魏征人,等天南星提取物诱导人肝癌SMMC7721细胞凋亡及其机制的实验研究J中国老年学杂志,2007,27214214448王爱武,袁浩,孙平玉,等猫爪草不同提取物对移植性肝癌H22小鼠的抗肿瘤作用J中国新药杂志,2006,151297197449李伟,齐云,王梓,等桔梗皂苷体外抗肿瘤活性研究J中药药理与临床,2009,252374050王晋,王月玲枸杞原汁、枸杞多糖诱导人正常肝细胞L02及卵巢癌细胞株SKOV3、HO8910凋亡的实验研究J现代肿瘤医学,2007,15111542154551POPOVICHDG,YEOSY,ZHANGWGINSENGPANAXQUINQUEFOLIUSANDLICORICEGLYCYRRHIZAURALENSISROOTEXTRACTCOMBINATIONSINCREASEHEPATOCARCINOMACELLHEPG2VIABILITYJEVIDBASEDCOMPLEMENTALTERNATMED,2009,1852陈坤,高献书,卢付河,等黄芪、参芪促肿瘤生长作用的观察J河北医科大学学报,2004,251333453陈坤,江东,赵彦南,等参芪注射液对肿瘤细胞及肿瘤组织的作用J中国肿瘤,2004,13212712954秦旭华,金沈锐,瞿燕黄芪甲苷、总多糖、注射液对3种人恶性肿瘤细胞增殖的影响J中药药理与临床,2006,2262627

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