会员注册 | 登录 | 微信快捷登录 支付宝快捷登录 QQ登录 微博登录 | 帮助中心 人人文库renrendoc.com美如初恋!
站内搜索 百度文库

热门搜索: 直缝焊接机 矿井提升机 循环球式转向器图纸 机器人手爪发展史 管道机器人dwg 动平衡试验台设计

   首页 人人文库网 > 资源分类 > PDF文档下载

榄香烯注射液抗肿瘤作用基础研究的现状和进展.pdf

  • 资源星级:
  • 资源大小:905.50KB   全文页数:8页
  • 资源格式: PDF        下载权限:注册会员/VIP会员
您还没有登陆,请先登录。登陆后即可下载此文档。
  合作网站登录: 微信快捷登录 支付宝快捷登录   QQ登录   微博登录
友情提示
2:本站资源不支持迅雷下载,请使用浏览器直接下载(不支持QQ浏览器)
3:本站资源下载后的文档和图纸-无水印,预览文档经过压缩,下载后原文更清晰   

榄香烯注射液抗肿瘤作用基础研究的现状和进展.pdf

综述与讲座榄香烯注射液抗肿瘤作用基础研究的现状和进展1210046南京中医药大学中西医结合肿瘤学专业博士生2通讯作者,Emailqinsk@csco.org.cn3310012杭州师范大学生物医药与健康研究中心210002南京南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心汤秀红1,秦叔逵2,谢恬3综述【摘要】榄香烯(Elemene)是从传统中草药姜科植物温郁金(温莪术)中提取获得的萜烯类化合物。榄香烯注射液以β榄香烯为主要成分,并含有少量γ和δ榄香烯及其它萜类化合物,通过实验研究和临床试验已于1994年作为国家二类抗肿瘤新药上市应用。多年来,有关榄香烯注射液进一步的基础研究层出不穷,研究结果充分表明该药对多种肿瘤细胞具有显著的抑杀作用,能够诱导肿瘤细胞凋亡和分化,逆转肿瘤细胞多药耐药和抗肿瘤转移,与放化疗联合具有增敏减毒、提高机体免疫力以及毒副反应轻微等显著特点。【关键词】榄香烯抗肿瘤作用作用机制基础研究中图分类号R730.5文献标识码A文章编号1009-0460(2010)03-0266-08StatusandprogressofbasicresearchesofelemeneinjectionforantitumorTANGXiuhong,QINShukui,XIETian.PLACancerCenter,theAffiliated81HospitalofPLA,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210002,ChinaCorrespondingauthorQINShukui,Emailqinsk@csco.org.cn【Abstract】Elemeneisoneofterpenescompound,whichextractedfromzingiberaceaeWenyujin(curcumaaromaticasalisb1).βelemeneisasthemainingredientofelemeneinjectionthatalsocontainsasmallamountofγandδelemeneandotherterpenoids.Throughpreclinicalexperimentsandclinicaltrialsin1994elemeneinjectionisanapplicationasanationalsecondclassnewdrugofantitumor.Overtheyears,furtherbasicresearchesrelatedtoelemeneinjection,whichfullyshowsthedrugforavarietyoftumorcellswerekilledwithasignificantinhibitoryeffect,aswellasinducingtumorcellapoptosisanddifferentiation,reversalofmultidrugresistanceoftumorcellsandantimetastases.Combinedwithradiotherapyandchemotherapy,ithassensibilization,attenuationimproveimmunity,andmildtoxicities.【KeyWords】ElemeneAntitumoreffectMechanismFundamentalresearch榄香烯(Elemene)是从天然中草药姜科植物温郁金(温莪术,curcumaWenyujin)中提取获得的萜烯类化合物。早在20世纪70年代,我国的基层医学工作者就采用莪术挥发油局部治疗宫颈癌获得了良好效果。榄香烯注射液由我国学者自主研发成功,主要成分为β榄香烯(化学名1甲基1乙烯基2,4二异丙基环己烷),同时含有少量γ和δ榄香烯及其它萜类化合物,通过临床前实验研究和临床试验已于1994年作为国家二类抗肿瘤新药上市。多年来,大量实验研究和临床实践进一步充分证实,榄香烯注射液具有广谱、高效、低毒且能通过血脑屏障等特点[12],因此,目前广泛用于恶性胸腹腔积液、多种实体瘤以及脑转移癌[34]。本文拟就榄香烯抗肿瘤作用的基础研究的现状、进展以及存在问题进行综述,以供参考。1直接抑杀肿瘤细胞1996年,秦叔逵等[5]首先发现榄香烯注射液能明显地抑制多种肺癌细胞株的生长,包括在体外抑制人肺癌细胞株LAX、Anip937、SpcA1、A549、H128、SPC和在体内抑制小鼠Lewis肺癌细胞株。榄香烯对肿瘤细胞的DNA、RNA合成均有抑制作用,尤以RNA减少更为显著,且此抑制效应随药物浓度的增高而增强。之后,许多文献都证明了这一点。鲍依稀等[6]报道榄香烯能明显抑制人肺腺癌细胞株A549株的生662临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3长,通过流式细胞术检测证实其阻滞癌细胞从S期进入G2M期,而透射电镜超微结构观察可见癌细胞坏死明显增多和形态学变化。周欣等[7]报道榄香烯可抑制肺腺癌A549细胞增殖,致其hnRNPA2/B1的mRNA及蛋白表达水平均有下降。方卓等[8]报道榄香烯能明显抑制体外培养的人肺巨细胞癌株PLA801D的生长,阻滞癌细胞从G1期向S期转化进程,且呈剂量依赖性。对于其它肿瘤,榄香烯也具有较好的疗效。杨骅等[9]通过实验研究证实,榄香烯能明显地选择性抑制白血病细胞株HL60和K562的生长,对HL60细胞的半数生长抑制量(IC50)为275μg/ml,对K562细胞的IC50为81μg/ml,而对正常人外周血白细胞的IC50为2543μg/ml流式细胞术检测表明榄香烯能阻滞肿瘤细胞从S期进入G2M期。窦桂荣等[10]在体内实验中观察到,不同剂量的榄香烯对鼠脑神经胶质瘤细胞株G422接种的TA2小鼠的肿瘤抑制率超过55%。周洪语等[11]报道榄香烯能够有效地抑制胶质瘤细胞株C6/SHG44的恶性增殖,并具有明显的时间和剂量依赖性。高海德等[12]报道镜下可见榄香烯使荷肝癌HcaA2/P瘤株小鼠的肿瘤细胞呈现不同程度的变性、坏死。陈亦明等[13]报道榄香烯具有明显地抑制人胃癌细胞株SGC7901生长的作用,倒置显微镜下观察发现榄香烯作用后癌细胞质中颗粒、空泡增多,部分细胞漂浮、死亡,细胞数明显减少。还有一些学者通过实验发现,榄香烯对于结肠癌[1415]、舌癌[16]、膀胱癌[17]、食管癌[18]、宫颈癌[19]和喉癌[20]等肿瘤细胞均有很强的抑制杀伤作用。2诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是基因介导的异于细胞坏死的程序性死亡,是细胞衰老、死亡的一种主动过程,在调控肿瘤细胞增殖、肿瘤的形成和发展中起关键作用[21]。细胞凋亡有其特定的生化和形态变化,如凋亡细胞质膜保持完整性,而核染色质固缩形成凋亡小体内源性核酸内切酶激活,将染色质DNA降解成寡聚核小体,电泳带谱表现为特征性梯状带等。诱导肿瘤细胞凋亡是许多抗肿瘤药物的重要作用机制之一。秦叔逵等[5]最早报道榄香烯可以通过诱导肺癌细胞株凋亡发挥抑瘤和抗转移作用。此后,榄香烯诱导多种癌细胞凋亡的研究结果陆续报道,其诱导癌细胞凋亡的机制不断得到重复和验证。邹丽娟等[22]报道β榄香烯乳对人红白血病细胞株K562细胞具有杀伤作用,主要机制是诱导细胞凋亡,且随着药物浓度的增加和作用时间的延长,细胞凋亡的数目随之增多用HPI染色细胞,荧光镜下观察,肿瘤细胞变小,核皱缩,荧光强度增强,核染色质边集于核膜处,呈囊月状或环状,核仁消失,出现凋亡小体流式细胞仪检测表明,当药物浓度为10μg/ml,K562细胞出现亚G1期DNA含量的凋亡峰(AP),随着药物浓度的升高逐步高耸,说明药物浓度大小与细胞凋亡数目呈正相关。陈龙邦等[23]采用透射电镜和TdT介导的脱氧核苷酸缺口末端标记(TUNEL)技术,检测β榄香烯诱导小鼠黑色素瘤株B16细胞凋亡的作用。电镜检测发现10~40mg/Lβ榄香烯作用6~24h后,B16细胞出现典型的凋亡形态,表现为核膜皱缩,染色质边缘化、核凝集固缩及形成凋亡小体等TUNEL法检测10~40mg/Lβ榄香烯作用6~24h后,可见染色呈阳性的凋亡细胞凋亡指数测定结果显示β榄香烯诱导B16细胞凋亡具有明显的时间效应及剂量反应关系。罗学军等[24]采用榄香烯处理人肝癌细胞株SMMC7721,通过流式细胞术证实榄香烯能阻滞肝癌细胞从G0G1期进入S期,并诱发细胞凋亡透射电镜观察证实榄香烯能够诱发肿瘤细胞凋亡的典型形态变化。李文秀等[20]报道榄香烯能明显抑制人喉癌细胞株Hep2细胞的生长,透射电镜下发现染色质浓缩,沿着核膜排列,形成不同形状和大小的块状流式细胞术证实,肿瘤细胞凋亡具有时间和药物浓度双相依赖性榄香烯阻滞Hep2细胞从S期进入G2M期。黄富春等[14]发现β榄香烯能诱导结肠癌株LoVo细胞凋亡,在癌细胞凋亡过程中,细胞质内游离Ca2+浓度明显升高,以凋亡早期更为明显。周洪语等[11]用流式细胞仪和DNA凝胶电泳技术检测发现,榄香烯对于鼠源性胶质细胞瘤C6和人源性胶质细胞瘤SHG44具有诱导凋亡作用经榄香烯作用后,C6/SHG44细胞核固缩,边染核浆比例减少,并有凋亡小体形成,DNA直方图观察到特征性亚倍体峰,DNA凝胶电泳出现有明显的梯状条带等凋亡特征。王小晓等[25]报道β榄香烯可阻滞人胃癌BAC823细胞于S期并诱导细胞凋亡,但细胞凋亡率并不完全与药物浓度呈正相关认为在一定药物浓度范围内,随药物浓度的增加,β榄香烯可使细胞凋亡率升高,但是超过一定作用浓度,药物的细胞毒作用增强,细胞凋亡率反而呈下降趋势。另外,还有学者报道榄香烯对肺癌细胞[2627]、胃癌细胞[28]、卵巢癌细胞[29]、甲状腺癌细胞[3031]、膀胱癌[32]以及喉癌细胞[20]等均具有诱导凋亡的作用在一定的剂量范围内,榄香烯诱导的癌细胞凋亡具有时间和浓度依赖性。因此,现有的研究结果支持这样的观点榄香烯抗肿瘤作用在低剂量时以诱导细胞凋亡为主,而较大剂量时则主要表现为细胞毒性直接杀伤效应。榄香烯诱导多种肿瘤细胞凋亡是一个十分复杂的过程,其机制尚不明确,可能通过以下途径诱导凋亡2.1通过癌基因和抑癌基因诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是在基因调控下完成的自我消亡过程。研究发现,榄香烯诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制可能与癌基因(如bcl2、cmyc等)表达降低,抑癌基因(如p53)表达增强有关。研究表明榄香烯在诱导白血病细胞株K562[3334]和HL60[35]、宫颈癌细胞株HeLa[36]、神经胶质瘤细胞株C6[3738]、肝癌细胞株HcaF25/CL16A3[39]以及喉癌细胞株Hep2[20]细胞凋亡的同时,凋亡抑制相关基因bcl2表达均明显降低。杨卫忠等[40]证实,榄香烯抑制人脑胶质瘤细胞株U251的cmyc基因表达,促进肿瘤细胞凋亡。另有学者报告榄香烯能使黑色素瘤细胞株B16[41]、人肺癌细胞株A549[42]的癌762临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3基因bcl2表达降低,同时抑癌基因p53表达增强。由此提示榄香烯可能通过某种途径作用于癌基因和抑癌基因,诱导肿瘤细胞凋亡。2.2通过抑制端粒酶活性诱导肿瘤细胞凋亡无限制地分裂是肿瘤细胞的一个重要标志。端粒酶是一种核糖蛋白体酶,能利用自身RNA为模板合成端粒DNA,它的活化是导致永生化细胞产生和肿瘤细胞无限制生长的关键因素[43]。范钰等[28]应用榄香烯处理人胃癌细胞株SGC7901,采用RTPCR检测cmyc基因mRNA的变化,用端粒酶PCRELISA法检测端粒酶活性。结果显示榄香烯可以下调cmyc基因表达及端粒酶活性。进一步研究证实,榄香烯对不同分化程度的胃癌细胞均具有较强的细胞毒作用,同时对于不同分化程度的胃癌细胞,均能抑制端粒酶活性,而且细胞分化程度越高,对端粒酶活性的抑制率也越高细胞凋亡发生于端粒酶活性下降之后[44]。王一等[45]报道榄香烯能抑制人白血病K562细胞的端粒酶活性,并且抑制作用呈浓度、时间依赖性。人端粒酶反转录酶(humantelomerasereversetranscriptase,hTERT)的激活与端粒酶的激活密切相关。马东礼等[46]应用RTPCR技术研究发现,榄香烯诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡过程中hTERT转录表达受到明显抑制,提示榄香烯可以作为一种端粒酶抑制剂诱导凋亡。陈春美等[47]通过实验得出相同的结论榄香烯能够诱导人脑胶质瘤株U251细胞凋亡,并抑制瘤细胞的端粒酶活性,其机制可能是通过抑制bcl2表达,下调hTERT基因,降低端粒酶活性,从而诱导肿瘤细胞凋亡。范钰等[48]分别采用实时定量PCR和免疫荧光标记法检测榄香烯处理人胃癌细胞株SGC7901中hTERTmRNA和蛋白水平的表达,结果胃癌SGC7901细胞的hTERTmRNA和蛋白水平呈浓度和时间依赖性下调,hTERT启动子活性明显受到抑制,并呈浓度依赖性,结论是榄香烯可能通过下调hTERT启动子活性,抑制hTERT表达,从而抑制胃癌端粒酶活性。2.3细胞内Ca离子的变化细胞内Ca2+稳态的相对恒定是细胞正常运转的基础,而细胞内游离Ca2+浓度的持续增高又是诱发细胞凋亡的重要因素。李传刚等[32]发现,榄香烯对人膀胱癌BIU18细胞内钙稳态具有明显影响,使胞内游离Ca2+浓度升高,呈现明显的药物浓度依赖性关系(P<001),同时通过DNA电泳和电镜技术观察到凋亡细胞的特征性改变,表明榄香烯可以通过改变胞内游离Ca2+浓度诱导凋亡的发生。黄富春等[14]在β榄香烯诱导结肠癌LoVo细胞凋亡的实验中证实,在结肠癌细胞凋亡过程中,细胞质内游离Ca2+浓度明显升高,以凋亡早期更为明显。说明Ca2+在β榄香烯诱导结肠癌细胞凋亡信号传递过程中起着一定的作用。方宁等[49]用Fluo3/AM负载小鼠肝癌HcaF细胞后,通过激光共聚焦扫描显微镜实时观察β榄香烯对HcaF细胞内游离水平的影响,发现β榄香烯可使HcaF细胞内游离Ca2+水平先升后降,因此推断β榄香烯诱导的肿瘤细胞凋亡可能是钙依赖性的。由上可知,肿瘤细胞凋亡是一个复杂的过程,也可能是癌基因、抑癌基因、端粒酶、细胞内Ca2+浓度以及目前尚不知晓的其他因素综合作用的结果,需要进一步深入研究。3诱导肿瘤细胞分化诱导分化是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作用下,再向正常分化方向逆转的现象。钱军等[50]在实验中发现,榄香烯具有诱导肺腺癌细胞分化的作用。采用β榄香烯处理肺癌细胞,可以导致肺癌细胞增殖减慢,G0G1期细胞比例增多,S期比例减少,增殖指数下降同时癌细胞缩小变圆,形态趋于一致,细胞核浆比例下降,表现出常染色质减少、异染色质增多等成熟分化的表征。胡守友等[51]报道榄香烯可以诱导黑色素瘤B16细胞在形态上分化趋于成熟,而且出现黑色素生成能力和酪氨酸酶活力显著提高的功能分化成熟的表现。钱军等[52]报道低浓度榄香烯具有诱导黑色素瘤B16细胞向正常方向分化的作用。4抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移作用早在1996年,秦叔逵等[5]就在实验中发现,榄香烯组作用下Walker256肉瘤肺转移瘤结节呈粟粒状,而生理盐水组瘤结节连成片状。此后,有关研究层出不穷。肿瘤细胞浸润和转移与瘤细胞运动和粘附能力密切相关,细胞发生转移首先必须突破其周围的基底膜及细胞外间质。陈龙邦等[53]通过实验证实,20~40μg/ml的β榄香烯可显著抑制B16细胞对纤维结合蛋白和层粘连蛋白两种基质的粘附,抑制B16细胞运动,提示β榄香烯对B16细胞粘附和运动能力的抑制可能是其抗转移的机制之一。冯利等[54]通过实验证实,榄香烯对Lewis肺癌小鼠基底膜及细胞外间质屏障具有保护作用,从而起到抗肿瘤转移的作用。肿瘤细胞只有突破细胞外结缔组织间质和血管基底膜这些天然屏障,才能浸润和远处转移,但肿瘤细胞降解这些屏障的能力依赖于蛋白水解酶的作用,其中基质金属蛋白酶(MMP)是最重要的酶。郑瑾等[55]用RTPCR检测β榄香烯对人肝癌SKhep2细胞中基质金属蛋白酶2(MMP2)mRNA的表达的影响,通过划痕试验及Transwell细胞侵袭实验分析榄香烯对肝癌细胞迁移和侵袭能力的影响。结果发现β榄香烯作用的肝癌细胞中MMP2mRNA表达低于对照组,β榄香烯组穿膜细胞数及迁移数明显低于对照组,说明β榄香烯的确可以降低肝癌细胞的侵袭、迁移能力。5抗肿瘤血管生成作用肿瘤的血管生成是肿瘤发生、发展和转移的形态学基础,起着关键作用。一般认为,如果没有血管生成,肿瘤原发灶的生长超不过1~2mm3,血管不仅为肿瘤提供营养和氧气,也是肿瘤细胞进入系统循环和转移的重要通路。因此,862临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3肿瘤血管生成机制以及肿瘤血管靶向治疗已成为研究热点。颜大海等[56]曾经采用鸡胚法对43种抗癌方剂中出现频率最高的13味单味中药进行了抗血管生成作用的筛选,结果发现莪术抗血管生成作用最为明显。肿瘤血管生成是一个复杂的过程,抑制其中之一的任何环节都能起到抑制血管生成的作用。目前研究认为,榄香烯可能通过以下途径抑制肿瘤血管生成。5.1抑制血管生成促进因子及其受体血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)是血管生成的重要正调节因子,能直接或间接参与血管生成,因此抑制VEGF和bFGF的表达可以抗肿瘤血管生成。冯刚等[57]发现莪术油对小鼠肉瘤细胞株S180有明显的抑制作用,其莪术油组的S180瘤体内微血管密度均明显低于对照组,免疫组化检查显示莪术油的大剂量组可明显抑制S180瘤体内VEGF、bFGF的表达,作者认为莪术油降低VEGF和bFGF的表达可能是其抑制S180肿瘤血管生成的主要机制之一。陶磊等[58]在体内、外实验中发现,榄香烯不但能够显著抑制喉癌细胞株Hep2增殖、诱导细胞凋亡,并且具有抑制bFGF、VEGF表达从而抗肿瘤血管生成的作用。陶磊等[59]采用榄香烯处理人喉鳞癌细胞株Hep2荷瘤裸鼠,观察其对荷瘤裸鼠移植瘤的抑制作用,并对真核细胞翻译起始因子(eukaryoticinitiationfactor,eLF)家族成员(eLF4E、eLF4G)和bFGF、VEGF表达的影响。结果表明,榄香烯可引起荷瘤体积和重量的减少,剂量越高越明显榄香烯乳作用组eLF4E、eLF4G、bFGF和VEGF的表达也较空白对照组明显降低(P<005)。因此提出榄香烯可抑制人喉鳞癌细胞株Hep2移植瘤的生长,其作用机制与通过eLF家族成员引起相关蛋白bFGF和VEGF表达下降,抑制肿瘤血管生成有关。淋巴管道是肿瘤转移另一条重要途径。VEGF及其受体VEGFR3在肿瘤的血管、淋巴管转移中起关键性的作用[6061],近年来日益受到重视。周昆等[62]采用免疫细胞化学方法检测经榄香烯作用后的人肺腺癌SPCA1细胞VEGFC及其受体VEGFR3的水平,结果发现,榄香烯能够明显抑制SPCA1的生长并降低VEGFC、VEGFR3的表达水平,从而起到抑制肿瘤血管、淋巴管转移的作用。曹忠盛等[63]用榄香烯作用于人喉鳞癌细胞株Hep2细胞荷瘤裸鼠模型,发现榄香烯对荷瘤裸鼠模型移植瘤的增殖具有明显抑制作用,抑瘤率高达5224%。在实验组和对照组之间,瘤净重、瘤重和瘤体积相比,差异显著(P<001)实验组VEGFC和VEGFR3mRNA的表达均低于对照组(P<001)。结论是榄香烯可显著抑制人喉鳞癌细胞株Hep2细胞荷瘤裸鼠模型肿瘤的生长,其机制与榄香烯抑制VEGFC和VEGFR3的表达有关。张志锋等[64]通过实验证实榄香烯可明显降低Lewis肺癌小鼠VEGF的生成,抑制瘤体VEGF受体(VEGFR1、VEGFR2)的表达。作者认为,榄香烯通过以上机制从而起到抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长的作用。52抑制肿瘤血管内皮细胞活性肿瘤血管内皮细胞增殖也是肿瘤细胞血管生成关键因素之一。郭建忠等[65]通过实验证实,小剂量(10μg/ml)β榄香烯作用24h即可诱导人脐静脉内皮细胞(ECV304)细胞早期凋亡,而大剂量(100μg/ml)则可表现明显的细胞毒作用。李悦等[66]的实验证明,β榄香烯能直接抑制人脐静脉内皮细胞ECV304细胞的增殖,呈剂量依赖性并将肿瘤细胞周期阻滞于G1期接种于Matrigel胶的ECV304细胞经β榄香烯干预后,形成的管腔数目减少,成血管能力明显降低。以上实验均说明榄香烯通过抑制ECV304细胞增殖,从而发挥抗肿瘤血管生成的作用。6逆转肿瘤细胞耐药肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是导致临床化疗失败的主要原因之一,有效遏制多药耐药(MDR)的产生及逆转MDR,必将使肿瘤化疗取得突破性进展。胡军等[67]报道,非细胞毒性剂量的β榄香烯作用于耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF7/ADM,可诱导其耐药性部分逆转,细胞内ADM浓度明显升高。郝立宏等[68]通过实验进一步发现,非细胞毒性剂量的β榄香烯可显著降低ADM对K562/ADM细胞的IC50(P<001),逆转倍数为218倍,明显增强ADM对K562/ADM细胞的凋亡诱导作用,凋亡率由(188±011)%上升至(393±006)%(P<001)。提示榄香烯可部分逆转K562/ADM细胞的耐药性,其逆转机制具有异质性,主要以抑制bcl2的表达从而诱导细胞凋亡来逆转多药耐药。郝立宏等[69]报道,β榄香烯逆转K562/ADM细胞的MDR,可能与榄香烯下调K562/ADM细胞的Pgp(多药耐药基因mdr1基因编码的P糖蛋白)的表达有关。王利等[70]报道β榄香烯能够逆转人胃癌耐药细胞系SGC7901/VCR对VCR、ADM的耐药性。陈春美等[71]发现,榄香烯具有逆转人脑胶质瘤U251/ADM细胞耐药性的作用,并推测可能与其抑制耐药基因mdr1、MRP和GSTπ的表达有关。高海德等[12]通过体内实验证实,榄香烯可降低小鼠瘤株HcaA2/P中mdr1的表达,从而逆转肿瘤细胞MDR。7对放化疗增敏作用放、化疗剂量限制是影响抗肿瘤疗效的主要因素之一,放化疗增敏剂往往具有增强抗肿瘤疗效、减少放化疗毒副反应的双重作用。郝立宏等[72]发现,榄香烯与阿霉素联合应用,可以显著增强阿霉素对CEM/ADM细胞的生长抑制和诱导凋亡作用,并且在一定范围内呈现时间和浓度的依赖性。Jiang等[73]报道榄香烯对人肺腺癌A549细胞具有明显的放射增敏作用,其机制可能与榄香烯上调肿瘤细胞p53和下调bcl2的表达有关。程伟等[74]体外实验证明,β榄香烯对肾癌细胞株GRC1具有放射增敏作用,其作用机制可能与下调bcl2基因表达,诱导GRC1细胞凋亡和对细胞G2M期阻滞有关。Li等[75]962临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3发现,榄香烯与铂类药物联合应用,具有明显地协同抑制肿瘤细胞生长的作用。人卵巢癌A2780细胞株对顺铂单药的IC50为15~62μmol/L如果顺铂与榄香烯合用,IC50为06~38μmol/L(降低了2~3倍)。吴大鹏等[76]报道无细胞毒浓度的β榄香烯(40μg/ml)对舌鳞癌细胞株Tca8113具有明显的放射增敏作用。进一步的研究[77]证实其放射增敏的作用机制可能与诱导肿瘤细胞凋亡和促使肿瘤细胞G2M期阻滞有关。佘军军等[78]发现低剂量β榄香烯乳剂对兔VX2肾移植癌具有放射增敏作用,并可诱导肿瘤细胞凋亡。进一步的实验[79]证实,β榄香烯乳剂对兔VX2肾移植癌的放射增敏作用主要是通过Caspase3途径促进肿瘤细胞凋亡来实现的。邹丽娟等[80]通过体内实验再次证实,低剂量的榄香烯合并放疗能明显提高放疗疗效,榄香烯具有放射增敏作用。8提高机体免疫功能的作用机体免疫功能在抗御肿瘤的发生发展中起着重要作用。榄香烯可通过多种途径改善和提高机体的免疫功能,对免疫系统具有保护和促进作用。8.1提高机体细胞免疫功能多项研究发现,榄香烯可显著提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率及吞噬指数,增强脾细胞对刀豆素A的增殖反应和NK细胞的活性[81]可以明显提高荷瘤小鼠脾细胞NK活性和白介素2产生能力[82]可以提高T淋巴细胞rDNA转录活性,进而增强T细胞活性,提高机体免疫功能[83]。官成浓等[84]用榄香烯乳配合化疗药物治疗进展期胃癌,可使患者外周血中的白细胞及淋巴细胞总数和红细胞免疫功能无明显下降,保护了机体的免疫功能,为机体抵抗肿瘤,抑制肿瘤的发生、发展起积极的作用。张思奋等[85]应用术前动脉灌注榄香烯乳治疗直肠癌,结果发现榄香烯介入治疗后患者的外周T细胞亚群CD3、CD4细胞及CD4/CD8比值较介入前有升高,提示术前动脉灌注榄香烯有提高患者免疫功能的影响。姚淑娟等[86]报道,榄香烯对荷瘤C57BL/6小鼠化疗所引起的免疫功能低下具有明显的恢复作用,可显著提高化疗荷瘤鼠T细胞转化能力,明显促进化疗荷瘤鼠自然杀伤细胞(NK)活性和白细胞介素2(IL2)产生能力。陈光等[87]用榄香烯衍生物榄香烯哌嗪作用于小鼠S180肉瘤移植性肿瘤动物模型,结果发现,榄香烯哌嗪剂量为50mg/kg、25mg/kg,可显著提高荷瘤小鼠脾淋巴细胞的增殖能力,对荷瘤小鼠NK细胞活性也有明显的提高作用。8.2增强疫苗免疫原性的表达20世纪70年代初人们就发现,用抗肿瘤药物处理的肿瘤细胞去免疫动物,能使其获得特异性的抗肿瘤免疫。热休克蛋白(HSP)可携带多种抗原多肽,可起到抗原递呈分子的作用。HSP的表达可以增加肿瘤细胞的免疫原性。吴伟忠等[88]通过研究发现,使用榄香烯处理小鼠肝癌H22细胞后,肝癌H22细胞膜HSP70蛋白的表达率、表达强度均较对照组有显著增加(P<0001),用β榄香烯处理的H22细胞免疫C57BL/6小鼠能诱导出很强的特异性抗肿瘤免疫。因此认为β榄香烯处理的H22细胞具有较强的免疫原性,能激发机体产生特异性抗肿瘤免疫,从而取得优于一般瘤苗的疗效。金梅等[89]通过体内实验进一步证实,热休克和榄香烯复合瘤苗比单一因素处理的瘤苗免疫效果好,说明榄香烯和热休克处理有机地结合起来,可进一步增强瘤苗细胞的免疫原性,提高机体的抗瘤免疫效应。赵卫红等[90]用榄香烯复合瘤苗处理小鼠肝癌HcaF,结果榄香烯复合瘤苗对HcaF有免疫治疗效应,同时发现小鼠脾细胞IL12分泌增加,IL10分泌减少,推测其可能是榄香烯复合瘤苗抗肿瘤的主要机制之一。9其它作用9.1影响细胞的信号转导通路MAPK信号通路在恶性肿瘤的发生中起着重要作用,与细胞的增殖、转移密切相关。其中细胞外信号调节激酶(ERK)通路可以促进细胞增殖,对抗细胞死亡信号。Akt作为细胞生存通路磷脂酰肌醇3激酶/Akt(PI3K/Akt)的关键分子,在介导细胞生长和增殖、迁移和侵袭方面有重要作用。姚轶群等[91]用Western印迹法检测证实,榄香烯对大鼠C6胶质瘤细胞具有明显地抑制增殖作用,可明显下调磷酸化ERK表达,同样呈剂量、时间依赖性,而对Akt表达无明显影响,推断榄香烯下调磷酸化ERK蛋白表达与其抑制C6胶质瘤细胞的增殖有关。9.2下调增殖细胞核抗原(PCNA)的表达PCNA是在DNA复制合成过程中必须的物质,并且在DNA修复过程中发挥重要作用,是检测细胞增殖活性的有效成分之一。张进华等[92]用免疫组化和RTPCR检测榄香烯对人胶质瘤U251细胞株PCNA基因和PCNA基因的mRNA表达的影响,结果表明,榄香烯能明显抑制PCNA基因及其mRNA表达,并呈明显的时间和剂量依赖性。推测榄香烯对U251细胞的抑制作用可能是通过抑制PCNA基因的表达而实现的。10结语和展望综上所述,榄香烯注射液是我国拥有自主知识产权的植化新药,主要属于非细胞毒类抗肿瘤药物。迄今为止,有关研究已经表明榄香烯注射液对于多种肿瘤细胞均具有显著的抑杀作用,能够诱导肿瘤细胞凋亡和分化、逆转肿瘤细胞多药耐药性、抗肿瘤转移和血管生成、与放化疗联合增敏减毒以及可以提高机体免疫力,同时毒副反应轻微,因此应用前景广阔。然而,总体上讲既往对于榄香烯注射液抗肿瘤作用的靶点和机制的实验研究还比较肤浅,面面俱到却似是而非,有的缺乏说服力,有的说法前后不一,有的需要核实,因此需要大力加强,特别提倡采用现代生物学高新技术去进一步深入研究。参考文献[1]YangH,WangXP,YuLL,etal.Theantitumoractivityofel072临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3emeneisassociatedwithapoptosis[J].ChinJCancerRes,1997,9(2)83-88.[2]WangJW,ZhangHP,SunY.PhaseIIIclinicaltrialofelemeneemulsioninthemanagementofmalignantpleuralandperitonealeffusion[J].ChinJOncol,1996,18464.[3]RuiD,XiaoyanC,TaixiangW,etal.Elemeneforthetreatmentoflungcancer[J].CochraneDatabaseSystRev,2007,17(4)CD006054.[4]TanG,WangZY,WangXG,etal.Immunotherapeuticeffectsofbetaelemenecombinedwithinterleukin23genemodifieddendriticcellonmurinepancreaticcarcinoma[J].AiZheng,2006,25(11)1082-1086.[5]秦叔逵,钱军,杨爱珍,等.榄香烯乳抗肺癌细胞的实验研究[J].肿瘤防治研究,1996,23(4)251-255.[6]鲍依稀,罗春丽,汤为学,等.榄香烯对肺腺癌细胞A549作用机理的初步研究[J].中国肿瘤临床,2002,29(5)338-341.[7]周欣,李龙云,郭子建.榄香烯乳对肺腺癌A549细胞hnRNPA2/B1的mRNA及蛋白表达的影响[J].临床肿瘤学杂志,2004,9(3)229-231.[8]方卓,陈洪胜,陈宏勃,等.榄香烯对PLA801D细胞株诱导分化研究[J].中国老年杂志,2008,28(8)768-769.[9]杨骅,王仙平,郁琳琳,等.榄香烯抗癌作用与诱发肿瘤细胞凋亡[J].中华肿瘤杂志,1996,18(3)169-173.[10]窦桂荣,崔振环,运淑兰,等.榄香烯对脑神经胶质细胞瘤抑制的实验研究[J].天津医科大学学报,1998,4(1)9-11.[11]周洪语,沈健康,侯菊生,等.榄香烯诱导神经胶质瘤细胞凋亡的实验研究[J],癌症,2003,22(9)959-964.[12]高海德,张佩禹,赵荣宇,等.榄香烯对小鼠瘤株HcaA2/P化疗的影响[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(7)492-494.[13]陈亦明,余震,张培趁,等.榄香烯对胃癌SGC7901细胞株PPARγ基因的影响[J].浙江医学,2008,30(7)689-693.[14]黄富春,范钰,林庚金,等.β榄香烯诱导结肠癌LOVO细胞凋亡的作用[J].复旦学报(医学版),2003,30(1)49-51.[15]苏影,王成昆,彭波.β榄香烯对Hepg2和HT29细胞体外抗癌作用的实验研究[J].当代医学,2008,14(22)1-3.[16]张莉,张茹慧.β榄香烯对Tca8113细胞株诱导分化的研究[J].口腔医学杂志,2002,18(5)307-309.[17]刘宇军,王国民,贾永锋,等.MTT法在榄香烯乳对人膀胱癌T24细胞体外实验中的应用[J].上海医科大学学报,1997,24(2)128-129.[18]付艳忠,陈奎生.榄香烯对人食管癌EC9706细胞中elF4E表达的影响[J].医药论坛杂志,2008,29(1)52-53.[19]陈小军,顾立刚,李佩文,等.榄香烯乳对人宫颈癌Hela细胞转录因子ELKL及其靶基因的影响[J].中国中医药信息杂志,2008,15(1)26-27.[20]李文秀,周梁,金晓杰.榄香烯诱导人喉癌Hep2细胞凋亡的研究[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2003,3(5)284-286.[21]CerardE,TrevorL.Amatteroflifeandcelldeath[J].Science,1998,811317-1321.[22]邹丽娟,李杰,于丽娟,等.β榄香烯抗癌作用与诱发肿瘤细胞凋亡的研究[J].大连医科大学学报,1998,20(2)9-11.[23]陈龙邦,王靖华,臧静,等.β榄香烯诱导小鼠黑色素瘤B16细胞凋亡的研究[J].金陵医院学报,1999,12(1)48-49.[24]徐学军,周子成,罗元辉,等.β榄香烯诱导人肝癌细胞株SMMC7721凋亡的研究[J].第三军医大学学报,1999,21(4)268-269.[25]王小晓,瞿延晖,姚金成,等.β榄香烯诱导人胃癌BAC823细胞凋亡的实验研究[J].中南药学,2005,3(6)329-331.[26]WangG,LiX,HuangF,etal.Antitumoreffectofbetaelemeneinnonsmallcelllungcancercellsismediatedviainductionofcellcyclearrestandapoptoticcelldeath[J].CellMolLifeSci,2005,62881-893.[27]许浪,刘丹,晏丹,等.榄香烯诱导肺癌A549细胞凋亡作用的剂量和时间依赖性研究[J].中国现代药物应用,2009,3(6)136-137.[28]范钰,林庚金,钱立平,等.榄香烯乳对胃癌SGC7901细胞株端粒酶活性及细胞凋亡的影响[J].复旦学报(医学科学版),2001,28(1)5-8.[29]刘明远,张春斌,侯霞,等.榄香烯诱导卵巢癌细胞株COC1细胞凋亡的研究[J].中国临床医药研究杂志,2003,98,9933-9935.[30]史晓光,高云,腾卫平.β榄香烯抑制甲状腺癌细胞增殖及其作用机制体外实验研究[J].中国实用内科杂志,2009,29(6)557-558.[31]刘跃明,孙立群,王义.榄香烯诱导Hep2细胞凋亡及其对细胞周期各时相的影响[J].中国老年学杂志,2008,28(9)868-869.[32]李传刚,刘用楫,冯秉安,等.β榄香烯对人BIU87细胞诱导凋亡的实验研究[J].中国中西医结合外科杂志,1999,5(6)388-390.[33]邹丽娟,刘伟先,于丽敏,等.β榄香烯诱导K562白血病细胞凋亡[J].中华肿瘤杂志,2001,23(3)196-198.[34]袁静,顾振纶.榄香烯诱导K562细胞凋亡的流失细胞术分析[J].实用肿瘤杂志,1998,13(6)343-345.[35]赵小瑜,杨吉成,盛伟华.榄香烯体外诱导急性白血病细胞凋亡的研究[J].苏州大学学报(医学版),2005,25(6)969-970.[36]于荣,柳庆玲,赵冬梅.榄香烯对人宫颈癌HeLa细胞株的体外抑瘤效应[J].滨州医学院学报,2006,29(2)106-107.[37]XuYH,DongB,LuoQZ,etal.InfluenceofelemeneontheexpressionofBcl2familygenesinratC6gliomacells[J].ZhongHuaYiXueZaZhi,2005,851700-1703.[38]徐应辉,董斌,罗其中,等.榄香烯对人鼠胶质瘤C6细胞Bcl2家族基因及蛋白表达的影响[J].中华医学杂志,2005,85(24)1700-1703.[39]左云飞,张耀铮,魏巍,等.β榄香烯对肝癌腹水瘤细胞系HcaF25/CL16A3的抗肿瘤作用及对细胞周期的影响[J].中国药理与临床,1999,15(5)24-25.[40]杨卫忠,陈春美,石松生,等.榄香烯抑制人脑胶质瘤U251细胞株cmyc癌基因表达及其影响细胞凋亡机制的研究[J].中国肿瘤临床,2005,32(13)763-765.[41]花文峰,谭毅,桂飞,等.榄香烯诱导小鼠黑色素瘤B16172临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3细胞凋亡的实验研究[J].中药材,2006,29(12)1322-1325.[42]曹阳,陈文娜,赵丹玉,等.榄香烯诱导人肺癌细胞株A549凋亡研究[J].辽宁中医药大学学报,2008,10(4)146-147.[43]TakakuraM,KyoS,KanayaT,etal.Expressionofhumantelomerasesubunitsandcorrelationwithtelomeraseactivityincervicalcancer[J].CancerRes,1998,58(7)1558-1561.[44]范钰,林庚金,钱立平,等.β榄香烯对不同分化程度胃癌细胞株端粒酶活性及细胞凋亡的影响[J].胃肠病学,2001,6(1)11-13.[45]王一,方美云,姜风,等.三氧化二砷、人参皂甙和β榄香烯对K562细胞株端粒端粒酶系统作用机制的研究[J].中国实验血液学杂志,2004,12(3)315-320.[46]马东礼,童善庆.榄香烯Hela细胞端粒酶催化亚单位基因表达的作用[J].中国癌症杂志,2001,11(1)9-13.[47]陈春美,杨卫忠,王春华,等.榄香烯诱导人脑胶质瘤U251细胞凋亡及对端粒酶活性和hTERT表达影响的研究[J].中国肿瘤临床,2006,33(5)280-283.[48]范钰,张尤历,李华.榄香烯对胃癌细胞人端粒酶反转录酶及启动子的影响[J].江苏大学学报(医学版),2006,16(5)413-415.[49]方宁,陈代雄,王海燕.β榄香烯对肿瘤细胞内钙离子的影响[J].遵义医学院学报,2002,25(1)4-5.[50]钱军,秦叔逵,杨爱珍,等.榄香烯乳逆转人肺癌细胞的实验研究[J].肿瘤防治研究,1996,23(5)299-301.[51]胡守友,陈龙邦,王靖华,等.β榄香烯对小鼠黑色素瘤细胞的分化诱导作用[J].南京大学学报(自然科学),1998,34(5)550-553.[52]钱军,秦叔逵,乐美兆,等.榄香烯对B16细胞株的诱导分化作用[J].南京大学学报(自然科学),1999,35(2)232-235.[53]陈龙邦,臧静,王靖华.β榄香烯对小鼠B16黑色素瘤细胞粘附、运动和间隙连接通讯功能的影响[J].肿瘤防治研究,1999,26(3)195-196.[54]冯利,林洪生.榄香烯对Lewis肺癌小鼠基底膜及细胞外间质影响的实验研究[J].中国肿瘤临床,2005(15)891-894.[55]郑瑾,刘强,任凯夕,等.β榄香烯对肝癌细胞SKhep1的迁移和侵袭力的影响[J].现代肿瘤医学,2009,17(11)2054-2058.[56]颜大海,朱树林,李鑫,等.鸡胚法筛选具有血管生成抑制作用中药[J].黑龙江医药,1998,11(2)94.[57]冯刚,黄涛,卢宏达,等.莪术油注射液对小鼠移植瘤S180肉瘤血管形成的抑制作用[J].肿瘤研究与临床,2005,17(4)233-235.[58]TaoL,ZhouL,ZhengLY,etal.Elemenedisplayanticancerabilityonlaryngealcancercellsinvitroandinvivo[J].CancerChemotherPharmacol,2006,58(1)24-34.[59]陶磊,周梁,郑璐滢,等.榄香烯对真核细胞翻译起始因子家族表达和血管生成的抑制作用[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂,2005,40(11)840-845.[60]MakinenT,VeikkolaT,MustjlkiS,etal.Isolatedlymphaticendothelialcellstransducegrowth,survivalandmigratorysignalviathetheVEGFC/DreceptorVEGFR3[J].EMBOJ,2001,20(17)4762-4773.[61]HeY,KozakiK,KarpanenT,etal.Suppressionoftumorlymphangiogenesisandlymphnodemetastasisbyblockingvascularendothelialgrothfactorrecepor3signaling[J].JNatlCancerInst,2005,94(11)819-825.[62]周昆,崔黎,闫炎,等.榄香烯对人肺腺癌SPCA1细胞VEGFC及VEGFR3表达的影响[J].中国老年学杂志,2008(28)551-553.[63]曹忠盛,季樾.榄香烯治疗人喉癌裸鼠模型的实验研究[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,21(9)417-420.[64]张志锋,陈金水,林小燕,等.榄香烯联合紫杉醇抗Lewis肺癌血管生成的研究[J].现代中西医结合杂志,,2008,17(30)4685-4687.[65]郭建忠,张世渊,吉宏明,等.β榄香烯诱导ECV304细胞早期凋亡的实验研究[J].内蒙古民族大学学报,2009,15(5)24-26.[66]李悦,杨向红,刘政操.β榄香烯对血管内皮细胞增殖及成血管能力的影响[J].山西医药杂志,2009,38(10)870-871.[67]胡军,赵瑾瑶,杨佩满.β榄香烯逆转多药耐药细胞株MCF7/ADM对阿霉素耐药性研究[J].中华肿瘤杂志,2002,26(4)214-215.[68]郝立宏,赵瑾瑶,丁艳芳,等.β榄香烯逆转K562/ADM细胞MDR机制的探讨[J].中国肿瘤临床,2005,32(10)548-550.[69]郝立宏,赵瑾瑶,高船舟,等.β榄香烯对K562/阿霉素细胞多药耐药性的逆转及其对P糖蛋白表达的影响[J].解剖学报,2006,37(1)48-51[70]王利,魏品康,秦志丰,等.榄香烯对耐药胃癌细胞的逆转实验研究[J].成都中医药大学学报,2005,28(2)51-53.[71]陈春美,杨卫忠,王春华,等.榄香烯对人脑胶质瘤U251/ADM耐药细胞株多药耐药性的逆转作用[J].中华实验外科杂志,2006,23(4)601-603.[72]郝立宏,卢步峰,于丽敏,等.β榄香烯吗素与阿霉素联合应用对CEM/ADM细胞生长的影响[J].大连医科大学学报,2002,22(3)165-167.[73]JiangH,MaSL,FengJG.InvitrostudyofradiosensitizationbyβElemeneinA549celllinefromadenocarcinomaoflung[J].ChineseGermanJournalofClinicalOncology,2009,8(1)12-15.[74]程伟,乔哲,石涛,等.β榄香烯对肾癌细胞的体外放射增敏作用[J].西安交通大学学报(医学版),2004,25(2)182-185.[75]LiX,WangG,ZhaoJH,etal.AntiproliferativeeffectofβelemeneinchemoresistantovariancarcinomacellsismediatedthrougharrestofthecellcycleattheG2Mphase[J].CMLSCellMolLifeSci,2005,(62)894-904[76]吴大鹏,李新民,赵军方,等.β榄香烯对舌鳞癌细胞株Tca8113体外放射增敏观察[J].肿瘤基础与临床,2006,19(2)116-117.272临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3[77]吴大鹏,姜睿斌,赵德强,等.β榄香烯对体外培养Tca8113细胞放射增敏、细胞周期、凋亡及Bcl2、Bax蛋白表达的影响[J].郑州大学学报(医学版),2009,44(2)414-417.[78]佘军军,王子明,车向明,等.β榄香烯对兔VX2肾移植癌的放疗增敏作用[J].中西医结合学报,2006,4(4)392-396.[79]佘军军,王子明,车向明,等.β榄香烯对兔VX2肾癌放疗增敏作用中Caspase3及Bcl2的表达[J].第四军医大学学报,2006,27(24)2285-2287.[80]邹丽娟,孙秀华,徐晓颖,等.榄香烯对小鼠移植瘤U14放疗增敏的实验研究[J].中华放射医学与防护杂志,2004,24(3)254-255.[81]陈龙邦,臧静,王靖华.β榄香烯对荷瘤小鼠免疫功能的影响[J].肿瘤防治研究,1998,25(1)54.[82]姚淑娟,刘伯阳,胡芳.榄香烯对荷瘤鼠NK和IL2活性的影响[J].中国药业,2000,9(4)19-20.[83]张学军,杜权,丁秀萍,等.榄香烯乳对rDNA转录活性的影响及意义[J].中国肿瘤临床,1999,26(2)443-444.[84]官成浓,何国章,银正民.榄香烯乳配合化疗对进展期胃癌患者免疫功能的影响[J].中国肿瘤临床,2001,28(2)123-124.[85]张思奋,赵江宁,罗湛滨.术前灌注榄香烯乳对直肠癌细胞免疫功能的影响[J].大肠肛门病外科杂志,2004,10(3)183-184.[86]姚淑娟,刘伯阳,吕丽艳.榄香烯提高肿瘤化疗药物疗效及抗免疫抑制作用的研究[J].中医药学刊,2006,24(3)456-457.[87]陈光,丁晓飞,肖晋芳,等.榄香烯哌嗪对荷瘤小鼠免疫功能的影响[J].沈阳药科大学学报,2007,24(4)238-241.[88]吴伟忠,刘康达,汤晓雷,等.β榄香烯诱导的抗肿瘤免疫保护作用机理初探[J].中华肿瘤杂志,1999,21(6)405-407.[89]金梅,施广霞,朴花,等.榄香烯复合瘤苗主动免疫抗瘤效应增强途径的比较研究[J].大连医科大学学报,1999,21(3)168-169.[90]赵卫红,施广霞,袁小林,等.榄香烯复合瘤苗对HcaF肝癌小鼠的免疫治疗效应及对IL10与IL12分泌的影响[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2001,8(2)126-129.[91]姚轶群,徐英辉,周洪语,等.ERK在榄香烯抑制大鼠C6胶质瘤细胞增殖中的作用[J].肿瘤,2007,27(10)777-779.[92]张进华,游枫慧,杨卫忠,等.榄香烯抑制人脑胶质瘤U251细胞增殖和PCNA基因表达的研究[J].中国药理学通报,2008,24(10)1348-1351.收稿日期2009-09-26修回日期2009-11-22372临床肿瘤学杂志2010年3月第15卷第3期ChineseClinicalOncology,Mar.2010,Vol.15,No.3

注意事项

本文(榄香烯注射液抗肿瘤作用基础研究的现状和进展.pdf)为本站会员(abingge)主动上传,人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知人人文库网([email protected]),我们立即给予删除!

温馨提示:如果因为网速或其他原因下载失败请重新下载,重复下载不扣分。

copyright@ 2015-2017 人人文库网网站版权所有
苏ICP备12009002号-5