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卫生杀虫剂的发展现状及安全性评价.doc

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卫生杀虫剂的发展现状及安全性评价.doc

卫生杀虫剂的发展现状及安全性评价王心如张正东王守林肖杭周建伟徐锡坤南京医科大学江苏省应用毒理重点实验室江苏省三药安全性评价中心(南京,210029)1我国卫生杀虫剂发展现状1.1卫生杀虫剂原药世界卫生组织热带病控制中心和农药评价计划署WHO/TDC.PEP于1997年2月颁布的媒介昆虫和公共卫生害虫化学防治方法中,列出了60种可用作卫生杀虫剂的农药有效成分,其中菊酯类和有机磷类化合物仍是卫生杀虫剂的主要成分。我国已批准登记过的和被推荐过的卫生杀虫剂有效成分有68种,其中拟除虫菊酯类24种,其次是有机磷类17种,氨基甲酸酯类为11种,与WHO推荐的有效成分基本相同。由于种种原因,目前国内开发出的可用于生产卫生杀虫剂的原药品种还远不及国外,相比而言,国外在杀虫剂原料药生产方面有明显的优势,不论在品种上,还是在数是上均远超过国内,尤其在高效、低毒、低残留的产品。因此国内常用的原药中不少仍依赖进口。1997年5月8日我国颁布的农药管理条例中明确了卫生杀虫剂归属于农药范畴,并实行农药登记制度。截止到1999年5月,已有387家企业其中国外75家的695个产品其中国外147个在中国登记,其中正式登记包括变更登记的有108个国内产品31个,国外产品77个,其它为临时登记表1、表2、图1。表1我国农药卫生杀虫剂登记的生产厂1998省份生产厂家卫生杀虫剂生产厂家省份生产厂家卫生杀虫剂生产厂家江苏20231江西412山东16022福建3613浙江14290黑龙江35河北13121吉林22河南1286重庆18广东10246贵州102四川653甘肃10湖南574云南9上海5329海南8辽宁531内蒙古8安徽514宁夏4山西506香港4天津4912新疆3北京4918青海2广西494台湾21湖北485陕西445合计16451.2国内卫生杀虫剂的特点、剂型分布国内卫生杀虫剂常由一个或几个有效成分配制而成,有效成分含量低剂型种类较多,毒性低室内使用的卫生杀虫剂占据主要市场,其中剂型以气雾剂、蚊香、电热蚊香片、电热蚊香液和饵剂为主表2、图2、3。表2中国向WHO病媒生物学及病媒控制专家委员会提供的材料剂型单位农药使用量(百万)1996199719981999气雾剂瓶135~140180~175180~175150~155盘式蚊香盒(60袋/盒,10盘/袋)12.5~12.812.8~13.313.3~14.214.2~15电热蚊香片袋(30片/袋)51.6~555~56.758.3~6050~51.6液体蚊香瓶3~3.52.5~2.87~7.56~6.3在正式登记的产品中有254个为气雾剂,99个为蚊香,在外环境中使用的不到50个,除以上五大制剂剂型外,还有喷射剂、膏剂、浆剂、涂剂、笔剂、防蛀剂、驱蚊剂、滴加剂、蚊香药剂、烟剂、饵剂和微胶囊剂等。1.3目前市售卫生杀虫剂存在的主要问题由于卫生杀虫剂的使用范围广,使用量大,尚存在许多不容忽视的问题,就目前市场上销售的卫生杀虫剂而言,主要表现在以下5个方面1.3.1产品标识不符合要求,主要表现为缺乏产品有效成分及含量、警示标志等。1.3.2有效成分含量不足,存在有效成分被替代现象,结果导致杀虫效果不稳定,毒性和刺激性增加。1.3.3配方和剂型仍以拟除虫菊酯和有机磷、氨基甲酸酯类农药配制的空间喷射剂包括气雾剂和液体喷射剂和熏蒸剂包括蚊香、电热蚊香、液体蚊香、烟熏剂为主,其它新型品种和剂型研制及开发较少。1.3.4卫生杀虫药械技术较为落后,不能很好地发挥杀虫效果。1.3.5气雾剂的气压常常不足,气味不佳,铁罐存在漏气、漏液现象煤油脱臭技术不符合标准,调香技术差,常常有香浓刺鼻感。2昆虫的抗药性2.1发展现状1957年WHO将昆虫抗药性定义为具有耐受杀死大部分正常种群个体的药量的能力,并在其群体内发展起来的现象。昆虫抗药性从本质上来说是生物调动本身固有的生理生化功能和代谢机制来消除外来物质对生物体可能发生的伤害作用。自1908年Melander首次发现美国的梨圆蚧对石硫合剂产生抗性以来,昆虫抗药性已有90多年的历史。不过在有机合成杀虫剂问世以前,抗性问题并未引起人们的注意。50年代以后,由于有机杀虫剂迅速大范围的使用,昆虫抗药性问题在世界各地相继出现,并呈直线上升趋势。我国从1980年开始应用溴氰菊酯防治家蝇,到1985年部分地区抗药性已高达20000倍以上,几乎每年递增一个数量级。昆虫抗药性带来新药开发难度加大,耗费的时间和财力物力增加,明显赶不上抗药性的发展。当前国外开发一个新药需要合成2万~3万个化合物,耗时10年,耗资8千万到1亿美元,如果不采取延缓措施,很多超高效杀虫剂势必退出市场,而不可能及时得到替换品种。据不完全统计,截止1990年,已有504种害虫对1种或几种杀虫剂产生了抗性表3。表3不同年份节肢动物的抗性情况杀虫剂种类不同年份抗性虫种类增长百分率()197019761978198019891971198019811989各类杀虫剂22436441442850491.117.8滴滴涕98203212229263133.714.8环戊二烯类14022525926929192.18.2有机磷54147189200260270.430.0氨基甲酸酯3364751851660.066.7拟除虫菊酯3672248633.3118.2熏蒸剂39171712466.7其它1220424140241.1从表中可以看出,前1个lO年19711980,害虫对农药抗性的增长迅速且集中,后一个lO年19811989继续对农药产生抗性的虫种明显减少,且偏向于拟除虫菊酯类农药。在前1个10年中,对氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类农药产生抗性的虫种较多,对有机磷、有机氯类农药产生抗性较多而增加的种类数量不大,而对有机氯中的环戊二烯类产生抗性的种类更少,在后1个lO年也表现出同样的趋势。由此可见,由于氨基甲酸酯类和拟除虫菊酯类农药容易产生抗药性,在使用这类农药时应特别谨慎。有机磷和有机氯类农药不易产生抗性,可适当轮换地交替使用一些品种,以避免产生抗性。2.2发生机制昆虫的抗性机制分为生理抗性、行为抗性和代谢抗性三种,它们均是昆虫生态系统中双向选择作用的结果图4。2.3防治策略昆虫对杀虫剂产生抗性的情况可分为交互抗性Crossresistance、多种抗性Multipleresistance和负交互抗性Negativecrossresistance。尽管这三种情况对一种昆虫而言不会同时发生,但交互抗性与多种抗性可以并存,这就增加了抗性药剂的范围,使杀虫剂的选择难度加大,防治更加困难。抗性的发展不像种群增长那样立即表现出来,只有在防治失败时才察觉。杀虫剂的使用虽然暂时降低了害虫的种群数量,但与此同时却增加了抗性基因的频率,使害虫的敏感性在杀虫剂使用过程中逐渐降低。敏感性的再恢复是一个十分缓慢的过程,如何防止或延缓抗性的产生和发展,延长杀虫剂的有效寿命,已成为当前害虫防治所面临的主要难题。从化学防治角度可把抗性治理的措施分为三类,即适度、饱和和复合治理表4。表4抗性治理的化学防治策略适度治理饱和治理复合作用治理低剂量,留一部分敏感基因型个体减少杀虫剂使用次数应用残效期的药剂避免使用缓释剂定向选择成虫局部而不是全面施药某一代或留下一部分种群不处理保持庇护所提高防治限阈使用高剂量,使抗性基因表达功能隐性用增效剂抑制解毒机制药剂混用,药剂轮用药剂嵌镶式交替使用使用改变靶标的新药剂杀虫剂的剂型工艺这三类措施并不是完全孤立的,在同一助治计划中,这些措施可互相渗透,完全取决于历处的实际情况。3卫生杀虫剂的混配在复合防治策略中,药剂的混配是十分重要的措施。我国的杀虫剂制剂品种中,大多属混配制剂。杀虫剂混用及混配技术发展状况已成为一个国家杀虫剂加工及用药水平高低标志之一。卫生杀虫剂的混配主要是为了防治害虫的抗性,该治理策略只有在害虫抗性尚未形成或发生不显著时应用才有效,一旦害虫的抗性基因频率达到80%或更高时,即抗性已经形成时,即使停止或减少用药,抗性水平仍然维持较高水平,达不到有效治理的效果。因此,在研制混配制剂时,应遵循以下原则①杀虫剂的选择应注意单剂之间的杀虫机制不同,作用的靶标不同,作用的靶酶系统不同。混配后各单剂同时发挥作用,以形成多点攻击,进而提高杀虫效果②选择比较敏感的或抗性水平较低的杀虫剂作为混配的单剂③混剂的各单剂之间以及混剂的每个单剂与对卫生害虫已产生高抗的杀虫剂之间,应无相互抗性④单剂与单剂之间应注意适当的配比,以保证不同单剂的选择平衡,控制害虫对混剂中任何一种单剂抗性的发展。目前最常用的单剂是拟除虫菊酯类农药。拟除虫菊酯类与有机磷类杀虫剂毒性机制不同,靶标部位不同,解毒的酶系也有区别,而且两者无交互抗性,两类杀虫剂混配,对蚊、蝇、蟑螂等卫生害虫增效比较显著。另外,一些昆虫生长调节剂与其它杀虫剂之间的混配,增效作用也十分明显。由于卫生杀虫剂的混剂是由两种或两种以上杀虫剂单剂混配而成,必须对其安全性给予充分重视。混配制剂中各单剂之间可能存在增强、相加或拮抗的联合毒性。因此凡是混配后毒性增加或将低毒杀虫剂与高毒或极毒杀虫剂混配而成为高毒或极毒杀虫剂者,均不是好的复配组合。研制和开发混配制剂时,必须根据农药登记管理要求进行毒性试验,以达到安全有效的目的。目前卫生杀虫剂混配中存在的主要问题①混配配比的科学依据不足,单剂选择没有经过严格的筛选,结果除了混配制剂的针对性不强外,而且还会导致严重的中毒事件②有效含量不足,达不到预期的防治效果③配比选择不准确,单剂之间对卫生害虫的增效作用不明显④隐藏原药种类或含量,影响混剂的正确使用针对目前混配制剂中存在的问题,今后在研制、开发时应注意以下几个问题①混配时应遵循混配杀虫剂的混配原理,严格筛选混配单剂,以害虫的敏感性及抗性监测情况为依据,及时修改复配方案,以求最佳效果②加强复配制剂的联合作用机制研究③加强混配杀虫剂抗性的追踪监测④建立混配制剂药效和毒性的标准检测及评价方法⑤加强混配杀虫剂中毒机制、急救和特效解毒药的研究。4卫生杀虫剂的安全性评价我国卫生杀虫剂处于发展阶段,长期以来一直混用于农药之中,既得不到深入的研究,又没进行规范化的管理。由于人民生活水平的日益提高,对卫生杀虫剂的需求量也越来越多,因而各地纷纷生产,许多地方处于商品生产的状况,同时国外厂商也纷纷地向国内销售。由于我国尚无卫生杀虫剂管理机制,对进口杀虫剂不能进行严格的质量控制,同时我国卫生杀虫剂也存在着严重问题,造成近年来中毒事故不断增加,不良反应病例频繁,严重影响了人民的身体健康,因此,改变这种状况,必须加强对卫生杀虫剂的监督和管理。卫生杀虫剂的原药或原料大多来源于农药,但其与农药又有着明显的区别。①卫生杀虫剂是直接用于人的生活场所和生产环境,如卧室、办公室、厂房、农屋、厨房等而农药主要用于旷野、森林、草原等。②卫生害虫的种类比农林牧业要少,且其生活习性和环境条件也不同或相差甚远。③卫生杀虫剂对人有直接影响,它的理化性质、药效、毒性对人的影响很大,容易产生中毒或不良反应而农药主要用于防治农林牧业病、虫、害,对人的影响也往往是间接的,对其要求相对来说比卫生杀虫剂要低得多。就目前我国的现状而言,卫生杀虫剂的安全性评价应该参照农药的毒理学评价要求,与农药的评价程序一致。4.1农药安全性毒理学评价程序与方法我国于1991年6月正式颁布了农药安全性毒理学评价程序,并于1995年8月正式颁布了农药登记毒理学试验方法1996年1月1日以国家标准实施。4.1.1在评价农药安全性时,毒理学方面应考虑以下几个方面因素①化学名称、化学结构。②产品组成有效成分含量及其它成分含量。③理化特性外观、比重、蒸气压、溶解度、乳化性、相混性、熔点、沸点等。④一般毒性试验和特殊毒性试验项目,依次分为四个阶段,可以根据申请登记的农药类别及有关规定进行相应的试验。⑤每人每日容许摄人量的制定根据动物试验中最大无作用剂量再缩小100倍安全系数。⑥人群接触毒性和意外事故的毒性资料。⑦代谢产物和主要杂质的毒性。⑧按照申请农药登记的不同情况及生产和销售的需要,提交不同项目的毒性试验资料分别要求如下a.凡属申请正式登记的农药品种,一般需具备四个阶段的全套资料,尤其是新投产、产量大、使用面积广的,或估计有可疑潜在性危害的农药。进口农药必须提交四个阶段的完整毒理学试验资料,进行必要的毒理学验证试验。b.凡属申请临时登记或勇于药效试验的农药,可先提交相当于第一、第二阶段的毒理学试验资料。补充登记改变剂型或改变含量的农药,需提交第一阶段毒理学试验资料。根据评审结果再确定是否需要补充其它试验项目。c.凡要求将已登记过的原药混配或各种剂型的制剂时,一般应先提供急性经口联合毒性的试验资料,以表明有无协同作用,如有明显的增强作用,则需进行其它试验。d.根据农药的用途、品种的理化特性,对某些特殊用途的农药如卫生杀虫剂、生物农药、杀鼠剂、森林农药等可作适当的增减。如蚊香类或气雾剂类农药需做28d亚急性吸人毒性试验。4.1.2农药四阶段毒理学评价项目及方法第一阶段①急性毒性试验目的a.求出试验农药对试验动物的半数致死剂量或浓度LD50或LC50。b.初步估计毒作用的靶器官和可能的毒作用机制。c.为亚慢性、慢性和其它毒性试验的剂量水平设计提供参考。d.为急性毒性分级和制定安全防护措施提供依据。项目和受试动物a.大鼠和小鼠的急性经口LD50。b.大鼠的急性经皮LD50。c.大鼠急性吸入LD50。结果评定表5表5我国农药的急性毒性分级级别经口LD50(mg/kg)经皮LD50(mg/kg)4h吸入LC50(mg/m3)2h剧毒<5<20<20高毒5~5020~20020~200中等毒51~500201~2000201~2000低毒>500>>2000②急性皮肤、眼睛粘膜刺激试验目的a.测定农药对哺乳动物皮肤和眼睛是否有刺激、腐蚀作用及其强度。b.估计人体接触该农药时可能出现的类似危害,为农药生产和使用中的安全防护提供依据。项目及试验动物a.大白兔的皮肤刺激反应。b.大白兔眼睛结膜、角膜和虹膜的刺激反应。③皮肤变态反应致敏试验目的测试动物反复接触农药后集体产生免疫传递的皮肤反应的可能性,从而确定农药的变态反应性。项目及受试动物豚鼠致敏试验结果评定将出现皮肤红斑或水肿的动物数除以动物总数,求出动物致敏率,再按标准进行致敏率的强度评定。第二阶段①蓄积毒性试验目的a.了解农药蓄积毒性的强弱。b.为慢性毒性试验及其它有关毒性试验的剂量选择提供参考。受试物及方法大白鼠或小白鼠,采用剂量固定的20d蓄积法或剂量递增的蓄积系数法。②致突变试验目的检测农药的诱变性,预测其遗传危害和潜在致癌作用的可能性。项目和方法a.原核细胞基因突变试验,Ames试验b.哺乳动物细胞体细胞和生殖细胞染色体畸变分析c.其它致突变试验如精子畸形试验、体外培养细胞染色体畸变试验、UDS试验等。Ames试验、骨髓细胞微核试验和睾丸细胞染色体畸变分析为必做试验。第三阶段①亚慢性毒性试验目的a.观察农药以不同剂量水平较长时间喂养对动物的毒作用性质和靶器官。b.初步确定最大无作用剂量和最小有作用剂量以及剂量反应关系。c.了解农药对动物生殖和子代的影响。d.为慢性毒性和致癌试验的剂量选择、试验设计提供依据。e.为农药安全使用和安全防护提供依据。受试动物及方法多用大鼠。90d喂养试验、21d经皮试验、21d或28d吸人试验、迟发性神经毒性试验等。②代谢试验目的a.了解农药在体内的吸收、分布和排泄速度。b.为进一步研究农药的毒作用机制和毒性安全评价提高依据。第四阶段慢性毒性包括致癌试验目的a.观察试验动物的慢性毒性效应包括肿瘤及其严重程度、靶器官和损害的可逆性b.确定慢性阈剂量浓度、最大无作用剂量浓度,为制定人类接触该农药的每日容许摄人量ADI或车间空气中最高容许浓度MAC提高依据。动物及方法首选大白鼠,经口染毒2年。结果评定采用WHO提出的判断致癌试验阳性结果的标准进行判断。慢性试验中求得的最大无作用剂量与人可能摄人量进行比较后根据下列三项标准评定a.小于或等于人的可能摄人量的50倍者,表示毒性较强,一般应予放弃。b.大于50倍而小于100倍者,由专家共同评议。c.大于100倍者可考虑允许使用。4.2使用卫生杀虫剂的安全性要求4.2.1禁用高毒类农药,即LD50500mg/kg的农药。4.2.2农药的质量必须达到卫生标准级,如有效活性成分纯度大于90%,无臭、对人、畜、哺乳类动物属低毒类品种,长期低剂量浓度接触无遗传毒性和致癌作用,且符合环境保护要求。4.2.3用于室外喷洒、室内滞留喷洒以及室内空间喷洒的杀虫药剂毒性应符合下列要求①大鼠经口LD50应大于5000mg/kg,经皮LD50大于2000mg/kg,吸收1hLC50大于1000mg,/m3。②对皮肤、眼睛无明显刺激作用,无致敏作用。③无遗传毒性或致突变作用,无迟发性神经毒性。④复配杀虫药剂中原药的联合毒性无增毒作用。4.3卫生杀虫剂的毒理学评价原则4.3.1由于卫生杀虫剂多采用已登记注册的几种原药,故一般情况下仅需进行第一阶段试验试验项目应包括急性经口、经皮、吸入毒性试验以及皮肤刺激试验、眼睛粘膜刺激试验即可,如果急性毒性符合上述安全性要求且联合毒性无增高现象,即可投入生产使用。4.3.2若联合毒性试验有增毒现象,则必须进行第二阶段试验,若试验结果证明无遗传毒性、无致敏作用,无明显蓄积作用或仅有弱蓄积性则不必进行第三阶段试验。4.3.3若第二阶段试验项目中有12项提示有遗传毒性或有强蓄积毒性,则应进行第三阶段试验,主要包括亚慢性吸入、经口、经皮毒性试验、致畸试验、二代繁殖试验和迟发神经毒性试验。根据第三阶段试验结果决定该农药使用与否。一般情况下不必进行第四阶段试验。4.3.4对于卫生杀虫剂中含创新的新化学物质或新农药,则需首先进行第一、二阶段试验。如果该新化学物质或新农药的化学结构提示有慢性毒性和/或致癌效应,且产量大、使用面广、人畜接触机会多者,则应进行第三、四阶段的试验。5当前卫生杀虫剂的监督管理及其防治对策5.1我国目前发布的与卫生杀虫剂有关的法规、规章表6。表6与卫生杀虫剂有关的法规和规章法规名称颁发部门实施日期中华人民共和国农药管理条例国务院1997.5.8四川省农药管理条例四川省人大1999.8.14化工部贯彻农药管理条例实施办法化工部1998.1.16农药管理条例实施办法农业部1999.7.23农药安全使用规定农业部、卫生部1982.6.5农药广告审查办法国家工商局、农业部1995.4.7省级农药管理办法山西、河南、上海、广东、湖北、陕西等199519995.2我国发布的与卫生杀虫剂有关的农药技术规范表7。5.3当前存在的主要问题5.3.1现有的卫生杀虫剂药效试验方法和评价的国家标准不配套、不完善。目前仅有评价标准草案,无统一评价标准可循,势必造成卫生杀虫剂管理的混乱。5.3.2即使是正式颁布的药效试验方法和评价标准草案均存在一定的局限性。其中仅包含11种杀虫剂剂型,远远不能满足不断发展的卫生杀虫剂市场的要求,一些新剂型、新品种尚无测试方法和评价标准。表7与卫生杀虫剂有关的农药技术规范名称发布部门实施日期产品质量国家标准(约74个)国家技术监督局行业标准(约87个)化工部企业标准(约5000个)生产企业商品农药验收规则(国标)国家技术监督局1996商品农药采集方法(国标)化工部1988试验方法农药田间药效试验方法(国标)国家技术监督局1999农药登记毒理学试验方法(国标)国家技术监督局1996卫生杀虫剂药效试验方法(国标)国家技术监督局1993农药残留试验准则农业部1978评价准则卫生杀虫剂药效评价方法(国标)国家技术监督局1998农药环境安全评价试验准则国家环保局1989农药安全性毒理学评价程序卫生部、农业部1991安全使用农药安全使用准则(国标)国家环保局1985农药合理使用准则(国标)国家技术监督局19881998名称农药通用名称(国标)国家技术监督局1999农药通用名称命名原则(行标)化工部1986其它农药包装通则(国标)国家技术监督局1984农药登记资料要求农业部1992

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