中药饮片GMP (药品生产质量保证体系) 规制案例研究.doc

中药饮片GMP药品生产质量保证体系规制案例研究1张耀辉2暨南大学，519070摘要随着2008年1月1日中药饮片生产GMP认证大限临近，中药饮片企业和地方政府纷纷出台推动新规制的措施。通过此案例考察提前公告的规制对市场行为的引导作用，企业市场行为和政府行为的预规制，确定合理的规制出台时间的提前量。关键词规制提前时间进入门槛一、中药饮品GMP出台的背景1998年国家食品药品监督管理局出台了要求包括中药饮片生产在内所有医药企业强制实施GMP药品生产质量管理规范认证的办法。2004年11月对中药饮片生产企业规定了强制实施该办法的期限自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产，凡未在规定期限内达到GMP要求并取得药品GMP证书的相关生产企业必须停止生产。在中国，实施GMP已经20多年，但是由于条件不成熟，所以没有进行强制性认证。从1998年起，国家食品药品监督管理局根据1996年的通知和国务院要求，对蒸馏器和制剂进行分批分期、分类别、分剂型进行认证，一直到2004年7月1日前，要求所有药品和制剂必须达标。但截至2004年6月30日，全国5071家企业中，有3101家企业有通过GMP认证，1970家企业和884家药品生产车间没有通过认证被迫停产，通过比例约61.15。在1970家药企中，有247家企业由于自身竞争力不强，已经明确表示不再搞GMP认证，退出医药行业，约占全部停产企业的13。由规制所带来的企业市场短期退出率为38.85，长期退出率为4.8，其余的1723家企业被责令停产改造，但要求必然在前一年年底向各省药监部门进行备案。中药饮片生产企业强制实施GMP药品生产质量管理规范认证的办法是与体外生物诊断试剂和医用气体GMP的认证期限一同出台的，自2006年1月1日起，所有按药品管理的体外生物诊断试剂生产企业必须在符合GMP的条件下生产自2007年1月1日起，所有医用气体生产企业必须在符合GMP的条件下生产。这一规制的出台恰值药品和制剂规制强制实施引起巨大争论之机。来自国内方方面面的1本文受到国家社会科学基金04BJY031、广东省软科学研究项目（2004B70102053）资助及暨南大学引进人才基金资助。2作者简介张耀辉（1961），男，辽宁省人，暨南大学珠海学院创业经济研究实验中心教授，经济学博士。舆论对强制实施GMP十分不利，中国社会经济调查中心一位处长认为，为通过GMP认证，全国医药企业总投资1600个亿之后，却产生了60多的设备闲置及过剩的生产能力，这将是近几年医药企业难以消化的阵痛，12004年医药上市企业整体利润首次出现滑坡，净利润下降4.15，上半年医药产业重点企业销售下降1.2，利润总额同比降低21.7，其中华北制药、石家庄医药、山东新华制药和鲁抗医药利润分别下降5091，利润率分别低到0.641.37，双鹤制药和张家港制药甚至出现亏损。还有一位省政协委员认为强制实施GMP是违宪。中国医药企业竞争力研究课题组报告显示，通过GMP论证之后的企业中有70的企业存在品种老化、设备闲置、新品跟进不力等问题，而其中30企业已处于停产或半停产状态。认证后的企业在新品研发、市场开拓的资金缺口巨大，大部分新药研发机构新品积压，产业转化率极低。实力较差的小型研发机构含恨清仓、挥泪甩卖情非得已。与此同时，非医药资本涌进医药产业，由于对投入连续性估计不足，已陷入进退维谷的尴尬局面。它们已有近70的处于亏损，由于亏损的打击，部分资本可能退出医药产业。医药产业在最需要产业资金支持的发展阶段难以吸引非医药资本及风险资本的介入。然而，强制实施GMP理由是什么呢1．抑制国内过度竞争。我国长期以来市场进入门槛低，药品价格受到体制和国外同类产品价格带动出来的比价效应，居高不下，而生产成本低，单位产品利润丰厚，吸引了大量企业进入，最终导致了我国药品市场总体供大于求，使企业长期形式不足。供大于求迫使企业无力投入到创新研发之中，降低了产业的整体竞争力和发展后劲2．提高产品品质，保护消费者利益。药品具有比较严重的信息不对称性，过低的投入使药品生产成本低但质量却无法为消费者所掌握，需要在这样的特殊市场上采取以生产过程控制提高产品质量的规制3．国际市场压力。国际市场新药层出不穷，而具有我国独立知识产权的药品却少之又少，在中药领域，我国传统药方已经为日本等国家整体注册。在品质方面，由于我国在产品质量标准方面不与国际接轨，因此，也无法直接进入国际市场，即使在国内市场也无法与外国药品进行抗争4．在法律上，国家食品药品监督管理局执行的中华人民共和国药品管理法，具有法律依据。该法的第九条规定药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证。在第四款加入药品生产质量管理规范的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理1中国经济网，GMP认证政策让中国医药企业产生千亿坏帐，2004.11.19部门规定，国家药监局依据实际存在的一些困难，提出了2004年6月30日为GMP的最后期限。在强制实施GMP认证以后，预计达到GMP的药品生产企业占到全部药品生产企业的60多，但却占据了国内药品市场近90的份额，生产的药品涵盖了所有临床常用品种，可以满足市场需求而面临停产的企业大部分实际已经停产，正在生产的产量也很低，所生产的药品基本没有什么急症用药和独家品种。通过实施GMP认证，药品生产企业的生产规模扩大了，减少了一些恶性竞争。同时，国家药监局已要求各省级食品药品监管部门从2004年了月1日开始到年底实行周报告制度，在密切关注各地药品市场的供求变化、及时了解掌握可能出现的药品短缺情况的基础上，每周一将上周企业GMP认证、企业停产及检查情况、市场供应以及社会稳定等情况报告国家食品药品监督管理局，并重点对独家生产药品的供应予以保证。如果发现有药品出现短缺，药监部门将通过委托生产、合格企业扩大生产等方式，保证药品正常供应。对市场进行动态监控以保证认证的目标实现。这种背景表明，我国政府决心对所有药品生产强制实施G1V2P是大势所趋，企业与舆论并没有改变政府的决心，同时，政府也出台了一些保障措施，控制与目标相违背的市场运行结果，并以此为契机，建立具有中国特色的药品GMP实施体系。二、中药饮品GMP强制实施GMP是药品生产质量管理规范的英文简称，是国际上对药品生产通行标准。GMP对药品生产的全过程有严格的规范要求，包括药品标签、使用说明书、残损药物的处理等200多项认证指标，其中有一项不合格，药品生产企业就不能通过认证。根据中国药典中的定义，中药饮片是指经过炮制加工过的中药材，可直接用于煎制汤药，持医生处方到药房抓取的是饮片，而不是药材。中药饮片是我国中药产业的三大支柱之一，又是中成药的重要原料。中药饮片是药品，是治病救人的特殊商品，它的质量优劣，直接影响到患者的人身安全和健康。但是，中药饮片市场十分混乱，伪劣药品因其成本低廉，大量充斥市场，严重损害了合法中药饮片生产企业的利益和中药的声誉，也为患者的生命安全留下极大的隐患。2003年下半年，中国药品生物制品检定所组织省级药品检验所对河北安国、湖南廉桥、四川荷花池、安徽豪州共4家中药材专业市场进行了监督抽查，在抽取的1080件样品中，不合格产品就有247件。由于中药太脏已经影响到了中药的声誉，一些中医也抱怨，中药饮片的质量每况愈下，经常出现药对方正而病不除的情况，个人声誉都因此受到影响。究其原因，一是近年来全国各地中药材批发市场纷纷建立，而国家监管力度欠缺，各药材批发市场大量违规经营饮片而非药材，直接供应中药饮片给医院、药房。国家有关药品管理的法律、法规中对中药饮片的规定过于原则，使实际执法的依据不足。二是目前我国的中药饮片生产企业参差不齐，大部分企业生产规模很小，生产条件落后，管理水平不高，不检测原药材及中药饮片质量，以药材市场为中心形成大量的地下低质生产企业和一些地区隐藏着的专门制售假劣中药饮片的加工点。三是中医药生产管理传统十分粗放。2004年全国共有700多家中药饮片企业，但通过国家GMP认证的仅有24家。而这种低认证率与我国中药饮片企业生产管理水平较低、饮片质量参差不齐有着直接的关系。炮制标准不一、缺乏严格的量化标准、设备设施落后、专业人才缺乏一直是我国中药管理最薄弱的环节。由于历史原因，我国中药饮片的炮制工艺大多是家传，南北东西各异，炮制法至少有几十种，并且很多药材都有其独特上艺。目前中国药典中有明确炮制标准的药材仅占全部药材的2.7，而各省市一般又有各自的饮片炮制规范，经常造成同一饮片以不同名称、制法及工艺出现。我国700多家中药饮片企业大都设备设施简陋，饮片的生产受到很大污染，药品质量稳定性得不到保障。企业的员工普遍缺乏相关专业知识，只是按传统方式凭经验来操作，即使如此，企业的熟练炮制技工也只占现有工人的1/3。四、对技术保护打小算盘，一方面借助于行政保护，搞窝里斗，另一方面，认为中药有技术秘密，不想外泄，对世界中药产业的技术研发能力和解密能力估计过低。在学术领域认为发表论文比申请专利更重要，论文与专利的比例是441，经常出现国内学者搞学术，国外学术搞专利，在观念上认为专利保护不适合中药。还有人认为国外市场中国无法参与，也没有市场，认为国内市场比国际市场重要。从专利数量上看，向国外申请保护的数量仅占国内申请保护的0.35。这种状况不仅损害了国内消费者，也损害了国家利益。在中国传统文化资源中，中医药占据重要地位，如果我们不好好利用，就会被别人拿去，造成重大资源损失。日韩占世界中药8090的市场份额，其中原料80来自中国，例如日本已经在上海建了一家饮片厂，新加坡的一些饮片厂也经常从我国买走饮片半成品，由他们的工厂经过现代化的加工后再卖回中国。我国生产的半成品出口到海外，经过按国际标准进行再加工出口到欧美市场，获取高额利润。GMP认证是制药行业大势所趋，借鉴原料药和药品制剂企业实施GMP认证和中药饮片企业实施GMP认证试点的经验，对中药饮片企业实施GMP认证时机已经成熟，争取用3年左右的时间全部完成中药饮片企业GMP认证，届时没通过认证的企业将被淘汰。中药饮品GIMP规制的主要内容是中药饮片GMP认证检查项目，共有111项，关键项目18项，一般项目93项。无严重缺陷且一般缺陷小于19项，通过GIMP认证无严重缺陷且一般缺陷在1937项之间，或者严重缺陷小于3项，一般缺陷小于19项，限期6个月整改后追踪检查，检查合格后通过认证其余情况不能通过GMP认证。18项关键指标包括1是否建立与质量保证体系相适应的组织机构和明确各级机构和人员的职责2生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任3毒性药材含按麻醉药品管理的药材等有特殊要求的饮片生产是否符合国家有关规定。毒性药材生产应有专用设备及生产线4物料是否符合药品标准、包装材料标准和其它有关标准，不得对中药饮片质量产生不良影响5进口药材是否有国家药品监督管理部门批准的证明文件6不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理7毒性药材含按麻醉药品管理的药材等有特殊要求的药材是否按规定验收、储存、保管，是否设置专库或专柜8毒性药材含按麻醉药品管理的药材等有特殊要求的药材外包装上是否有明显的规定标志9生产过程中关键工序是否进行设备验证和工艺验证。是否有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，是否任意更改，如需更改时是否按规定程序执行10中药饮片是否按照国家药品标准炮制11国家药品标准没有规定的，是否按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制2中药饮片批号是否以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批13生产用水的质量标准是否低于饮用水标准14质量文件中是否有中药材、辅料、包装材料、中间产品、中药饮片的质量标准及其检验操作规程15质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责16中药饮片放行前是否由质量管理部门对有关记录进行审核，并由审核人员签字。审核内容是否包括配重、称重过程中的复核情况各生产工序检查记录清场记录中间产品质量检验结果偏差处理成品检验结果等17质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责18质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告的职责。这一标准是国家标准，各省为了推进GMP，根据生产技术水平制定了自己的标准。为了达到上述标准，需要对企业进行技术改造性的投入，不同标准下的投入有较大差异。以张家界锦华中药饮片有限公司技术改造策划书为例。该企业原总资产3500万元，技术改造项目总投资6000万元。项目投产后预计新增销售收入8000万元，新增利润1200万元，新增利税1600万元。公司现有职工22人，技术人员13人，注册资金351万元，面积15000平方米，药材加工设备18台，主要产品是中药饮片。目前中药饮片生产企业分散，企业规模小，原始的手工作坊式生产方法，技术缺少规范，造成中药饮片产品质量不稳定，严重影响中药的临床疗效和中成药的质量。张家界市有丰富的中药材资源，采用现代高新技术对其加工和生产，提高中药资源的开发和利用率，适用医疗需要，提高治疗效果，改变生产中存在的手工作坊、设备落后、技术质量低的。该项目采取银行贷款的融资方式，专项用于中药饮片GMP技术项目改建。从市场分析看，中药饮片是中医最常用的处方用药，年需求量在10万吨以上，张家界市中草药资源充足，作为全国优秀旅游城市，湘、渝、川、黔四省边区的主要物流中心，生产的中药饮片可面对国内各消费群体。项目主要产品为中药饮片和中药深加工产品，年生产中药饮片500吨，销售收入3500万元，中药深加工产品300吨，销售收入4500万元。原材料、包装材料、工资发放、机械折旧、修理费、管理费、利息支出等成本共计6570万元。利润为1200万元，新增税收400万元，投资回收期3年。项目的建成使国家、单位、种植户三方受益，能解决农村的多余劳动力就业，对医药工业的发展中药饮片的规范．市场的需求有积极的现实意义。该项目申请提出的GMP改造资金为6000万元，形成500万吨中药饮品的深加工能力，增加销售收入8000万元，税前利润1600万元、利润1200万元，资金利税率和资金利润率26．7和20，而原项目资产3500万元，净资产3000万元，销售收入120万元，利润30万元，单位净资产利润率为1。从该项目看，该企业认为GMP认证后的效益将大幅提高，资金利润率提高20倍，企业销售收入增长67倍，地方也可以得到400万元的税金。从表面上看，企业应该有热情支持GMP认证，地方政府也会从经济利益考虑支持这些项目申请，不应存在强制实施GMP的问题。那么强制实施信号会是否没有意义呢三、中药饮品GMP规制信号出台后的市场行为GMP是一种市场行为，但目前各国都参与到企业生产标准制定之中，这一措施具有规制的主要特征。主要表现在第一、由政府制定市场进入与退出标准，规定了达到某标准的企业生产要求，不能达到要求的企业必须停止生产，停产、转产或改造第二、标准具有强制性，不能通过市场交易取代，企业只能是规制的接受者，不管企业以及站在企业立场的舆论如何议论，企业仍然要受到规制束缚第三、规制本身并没有破坏市场规则，只是规定了工作标准，达到标准可以进入市场，对企业是否做、做多少、如何做的具体决策政府并不干预第四、政府并不承担因规制而出现的企业任何负担，企业决策所增加的成本完全由企业内化。总之，以产品生产过程来要求企业行为可以把它看成是质量规制，是市场进入规制。我国中药饮品规制也有自己的特征，形成了特有的效应。首先，提前公告规制，激发了地方政府和企业行为的预调节。2004年11月公告了GMP的强制实施具体日期。到2005年8月，很多地方政府纷纷出台自己的标准，安徽、四川、广东、河北、湖南等地都公告了自己的验收标准。不同地区制定的标准的高低与发达程度关系较小，而与原来的户能关系较大。例如经济十分发达的广东，达到验收标准的投入只需要300万元，而四川成都则需要1000多万元，安徽有800万元，但即使如此，广东省在六家中药饮品企业只有一家申请并达标，而徽毫州已经达标的20多家，并且目前在建申请达标的企业有20多家，在安徽亳州20多家已经投资并达到省级GMP标准的企业只有一家。其次，牌照性规制的提前公告并没有达到预期提高产品质量的目的。2004年11月公告后市场上的产品生产工艺过程并没有得到大幅提高。尽管国内市场对中药饮品产品质量多有报怨，但如果以新标准生产成本会大幅上升，其原因主要是在动力成本方面例如在安徽每位工人工资只有300元，按现行电价0.5元渡计算，折合600度电，仅以除尘、通风、照明用电的2000瓦考虑，仅能维持0.33小时，而企业生产每月时间为25天，每天12个小时，实际用电成本增加30万元，这是很多企业难以承受的按GMP要求，切洗蒸剪断以及化验等工序均由机械操作，不仅增加了动力投入，代替了原来比较便宜的人工，还要求劳动力要素要相应提高，而目前工人素质又难以跟上要求。很多客户，如美国特别指定要求人工断切的产品，人工可以按纹路，外形比较好看。从市场上看，按GMP生产的产品并不能形成高额的附加值，在国内市场的价格几乎没有变化，即使出口到海外，也因没有建立足够的标准信誉而难以提高价格，况且大量的海外合作企业已经建有原来的二次生产的车间，抑制了国内产品升级。很多企业投入并取得了省级验收资格以后，并不真正使用这些设备生产，而是将这些设备出租或闲置，实际生产却仍然使用原来的生产系统。在安徽亳州除一家外企正式采取GMP生产外，其余企业都将厂房和设备封存，或者对外租用。第三，多层次标准和多地区性标准，正在引起地区间的企业流动和进入门槛的降低。广东远离中药饮品生产和销售中心，因但却有着较低的市场进入门槛，一些外地企业开始考虑来广东注册和建立生产车间。中央政府出台的规制往被地方政府以分级推动为名作为招商引资的举措，这导致了市场进入的门槛多重化，而规制的实施往往又通过地方政府执行，这相当于出现着一个规制瓦解的均衡。四、GMP预规制效应与预规制时间模型从上述观察中可以看到，提前出台的规制形成了下列现象第一、在预规制期间，很多企业并不以商业利润为目的进行投资，因而也没有提高市场上的产品质量，而是刺激了大量资产闲置。第二、为推动GMP规制，不同级别纷纷政府出台自己的标准，使标准多层次化，中央政府的规制被地方政府用来成为获取利益的工具。我们需要这些现象进行解释。1．牌照效应如果把获得GMP看成是一种市场准入资格，与获得牌照没有差异。如果发放牌照是按价格递增发放的，那么越到后面，获取牌照的成本越高，直至没有利润为止。假设获取牌照的成本呈线性增长，写成CFcNN代表获取牌照的企业数量，F和c均为常数，市场反需求函数为PabQ，每个企业生产规模相同，均为q，则N个企业时总产量为QNq，在有N个企业获取品牌以后，市场价格为PabNq，设企业为生产必须支付的固定的边际成本d，则企业利润写成πPdqCabNqdq－FcNadqFbqcN显然，N越大，企业获得牌照成本越高企业利润越小。令π0，解出NOadqF/bqc，当NN0时企业便停止进入，而在N0时，采取预规制才有意义。五、中药饮品规制评价1．从药品规制效果看，中药饮品规制出台是必要的，预期达到提高我国中药生产的国际竞争力2．本文尚未对k、w、u等参数进行测算，因此，还不能断定此规制出台与预规制时间是否合理，从各地区闲置设备看，可能存在着预规制时间超前问题，即对参数k过于夸大3．各地区出台规制具有向下竞争性，有可能导致重新规制或者规制执行的规制。上述这些问题还有待于深入研究与评估。