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XELOX 方案治疗中晚期原发性肝癌的临床观察.pdf

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XELOX 方案治疗中晚期原发性肝癌的临床观察.pdf

XELOX方案治疗中晚期原发性肝癌的临床观察1通讯作者,E⁃mailqinsk@csco.org.cn210002南京解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科杨柳青,秦叔逵1,华海清,龚新雷,刘秀峰,夏兆珺,陈映霞,王琳【摘要】目的观察XELOX方案治疗国人中晚期原发性肝癌(PLC)的疗效和安全性。方法2005年4月至2012年12月我院收治的31例中晚期PLC患者接受XELOX方案进行系统化疗,具体为奥沙利铂(OXA)150mg静滴,d1、d15亚叶酸钙片(CF)50mg,口服,d1~d14卡培他滨(CAP)1000mg/次,口服,2次/日,d1~d14。每4周为1周期。每2个周期按照RE⁃CIST1􀆰0版标准评价客观疗效,毒副反应按照NCI⁃CTCAE3􀆰0标准判定。观察疾病进展时间(TTP)、6个月生存率和1年总生存率并动态监测血清甲胎蛋白(AFP)水平的变化。结果全组患者中28例可评价疗效,获完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)1例,稳定(SD)10例,进展(PD)16例客观有效率(RR)为7􀆰1%,疾病控制率(DCR)为42􀆰9%。中位TTP为82天,6个月生存率为68􀆰2%,1年总生存率为57􀆰7%。血清AFP反应率为18􀆰5%。常见的毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应,主要为1~2级,无化疗相关性死亡。结论XELOX方案治疗中晚期PLC具有良好的疗效和生存获益,不良反应较轻,患者易耐受,值得进一步深入研究。【关键词】原发性肝癌奥沙利铂XELOX方案系统化疗中图分类号R735􀆰7文献标识码A文章编号1009-0460(2013)08-0704-05ClinicalobservationonXELOXregimenassystemicchemotherapyforadvancedprimarylivercarcinomaYANGLiuqing,QINShukui,HUAHaiqing,GONGXinlei,LIUXiufeng,XIAZhaojun,CHENYingxia,WANGLin.DepartmentofMedicalOncology,CancerCenterofPLA,81HospitalofPLA,Nanjing210002,ChinaCorrespondingauthorQINShukui,E⁃mailqinsk@csco.org.cn【Abstract】ObjectiveToobservetheefficacyandsafetyofoxaliplatinpluscapecitabine(XELOXregimen)foradvancedpa⁃tientswithprimarylivercarcinoma(PLC).MethodsFromApril2005toDecember2012,31advancedpatientswithPLCwereen⁃rolled.TheyweretreatedwithXELOXregimenassystemicchemotherapy(OXA150mg,iv,d1,d15CF50mg,PO,d1⁃d14CAP1000mgeachtime,Bid,PO,d1⁃d14).Fourweekswasacycle.Tumorevaluationwasperformedevery2cyclesaccordingtoRECIST1􀆰0criteria.ToxicitieswereevaluatedaccordingtoNCI⁃CTCAE3􀆰0.Thetimetoprogression(TTP)andsurvivalrateof6monthsand1yearwereobserved.Serumalphafetoprotein(AFP)levelwasalsomonitoredaccordingtotheschedule.ResultsThirty⁃onepatientswereobservedand28patientswereevaluableforefficacy.Onepatientobtainedcompleteresponse(CR),1patienthadpartialresponse(PR),10patientsgotstabledisease(SD),and16patientsgotdiseaseprogression(PD).Theobjectiveresponserate(RR)was7􀆰1%anddiseasecontrolrate(DCR)was42􀆰9%.ThemedianTTPwas82days.Thesurvivalrateof6monthsand1yearwas68􀆰2%and57􀆰7%,respectively.TheserumAFPrespondratewas18􀆰5%.Themainadverseeffectsweremyelosuppressionandgas⁃trointestinalreaction,mostofthesesideeffectsweregrade1⁃2.Therewerenotreatment⁃relateddeath.ConclusionSystemicchemo⁃therapywithXELOXregimenforadvancedPLCshowsbetterefficacyandsomesurvivalbenefitswithmildadverseeffects.Thus,it􀆳sworthyoffurtherstudy.【KeyWords】Primarylivercancer(PLC)OxaliplatinXELOXregimenSystemicchemotherapy在我国,原发性肝癌(primarylivercancer,PLC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一。由于其起病隐匿、侵袭性高、生长迅速和早诊困难,在确诊时,大多数肝癌患者已达局部晚期或出现远处转移,治疗棘手。近来,晚期肝癌的系统化疗取得了明显的进步,含奥沙利铂(OXA)等新一代药物的化疗方案治407临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期ChineseClinicalOncology,Aug.2013,Vol.18,No.8疗晚期肝癌的疗效确切,且毒副反应小[1⁃3]。卡培他滨(CAP)是一种口服的新型氟尿嘧啶类药物,能达到甚至超过5⁃氟尿嘧啶(5⁃FU)持续静脉给药的效果,同时毒副反应较轻,口服方便[4⁃5]。我科自2005年4月至2012年12月应用以OXA和CAP为基础的XELOX方案治疗31例中晚期PLC,取得了一定的疗效。现将结果报告如下。1资料与方法1􀆰1一般资料收集解放军八一医院全军肿瘤中心收治的中晚期PLC患者31例,其中男性27例,女性4例年龄31~76岁(中位年龄56岁)。21例均经术后病理组织学或肝穿刺活检确诊,其中包括肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)17例,胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)3例和混合性肝癌1例其余10例符合中国肝癌临床诊断标准[6],临床诊断为HCC。8例既往接受过系统治疗,其中4例接受过索拉非尼治疗后失败,2例接受过分子靶向新药Linifanib治疗,1例接受过GE⁃MOX方案化疗后进展,1例为不能耐受FOLFOX方案化疗毒性14例接受过局部治疗(手术、介入化疗和射频消融)。6例合并脾功能亢进,17例合并乙型肝炎肝硬化,7例合并慢性疾病如高血压、心脏病或糖尿病18例有门静脉侵犯或肝外转移,13例病灶仅局限于肝脏在化疗过程中,有15例同时接受了现代中药制剂治疗(包括参芪扶正注射液、消癌平注射液及华蟾素注射液等),2例同时使用重组人血管内皮抑素(恩度),10例同时接受拉米夫定、阿德福韦酯等抗病毒治疗,并且定期复查乙肝病毒DNA。所有病例均有客观可测量的肿瘤病灶,ECOG评分为0~2分,血常规、肝肾功能及心电图基本正常,治疗过程中均给予联苯双酯和天晴甘平等保肝治疗。纳入患者均签署知情同意书。见表1。1􀆰2治疗方法采用改良的XELOX方案进行系统化疗,具体为OXA(赛诺菲公司产品,商品名乐沙定)150mg静滴,d1、d15亚叶酸钙片50mg口服,d1~d14CAP(罗氏公司产品,商品名希罗达)1000mg/次口服,2次/日,d1~d14。4周为1周期。系统化疗持续至出现病情进展或不可耐受的毒副反应。化疗前常规给予5⁃HT3受体拮抗剂(如格拉司琼等)预防性止吐。1􀆰3评价标准及定义化疗前后均进行血常规、肝肾功能和心电图等检查。每2个周期进行CT或MRI表131例PLC患者的一般资料临床病理参数n百分比(%)性别男2787􀆰1女412􀆰9中位年龄(岁)56(31~76)病因乙肝2477􀆰4不详722􀆰6合并肝硬化1754􀆰8Child⁃Pugh分级A2580􀆰6B619􀆰4BCLC分期B1341􀆰9C1858􀆰1TNM分期Ⅲ1548􀆰4Ⅳ1651􀆰6甲胎蛋白(AFP)正常1238􀆰7异常1961􀆰3既往治疗系统治疗825􀆰8局部治疗1445􀆰2无929􀆰0门静脉癌栓或肝外转移有1858􀆰1无1341􀆰9ECOG评分013􀆰212890􀆰3226􀆰4慢性疾病有722􀆰6无2477􀆰4检查以评价疗效。按照RECIST1􀆰0版评价疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。疾病进展时间(TTP)定义为从化疗开始至影像学检查发现肿瘤进展的时间。生存期(OS)是指从化疗开始至死亡或末次随访的时间。随访采取来院复查或电话询问方式,随访至患者死亡或2013年2月25日。血清AFP反应定义为AFP值较基线值下降≥507临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期ChineseClinicalOncology,Aug.2013,Vol.18,No.850%,且维持≥4周。按照NCI⁃CTCAE(3􀆰0版)评价毒副作用,分为0~4级。1􀆰4统计学分析应用SPSS13􀆰0版统计学软件进行处理。采用Kaplan⁃Meier法进行生存分析并绘制生存曲线图,AFP数据采用配对符号秩和检验。以P<0􀆰05为差异有统计学意义。2结果2􀆰1客观疗效全组31例患者共完成化疗76个周期,平均每例2􀆰5个周期(1~6个周期)。2例患者仅完成1个周期化疗后不愿继续治疗或失访,1例完成1周期化疗后因脾功能亢进致持续性3级血小板减少而无法继续化疗,其余28例患者均可评价疗效。其中获CR1例(3􀆰6%),PR1例(3􀆰6%),SD10例(35􀆰7%),PD16例(57􀆰1%)RR为7􀆰1%,DCR为42􀆰9%。3例ICC和1例混合性肝癌患者疗效评价均为PD。1例HCCⅣ期伴双肺转移的患者在化疗4个周期后获CR,化疗6个周期后长期口服参一胶囊,定期复查,病情持续维持CR,生活质量良好。该患者存活至今,无病生存时间达8年2个月,达到临床治愈。2􀆰2生存情况截止2013年2月25日,随访28例患者的中位TTP为82天(95%CI53􀆰3~110􀆰7天)。6个月生存率为68􀆰2%,1年总生存率为57􀆰7%。见图1。图128例患者的TTP曲线2􀆰3血清AFP水平全组患者治疗前中位AFP为113􀆰98μg/L(17􀆰19~4818􀆰20μg/L),治疗后中位AFP为94􀆰42μg/L(14􀆰13~1884􀆰76μg/L),治疗前后的差异无统计学意义(P>0􀆰05)。血清AFP反应率为18􀆰5%。2􀆰4毒副反应本组31例均可评价毒副反应,主要为骨髓抑制和胃肠道反应。骨髓抑制以白细胞减少最多见(35􀆰5%),主要为1~2级,3级白细胞减少仅占6􀆰5%其次为血小板减少(19􀆰4%),但3级以上仅1例(3􀆰2%)。胃肠道反应主要为恶心、呕吐和腹泻,其中恶心、呕吐的发生率为32􀆰3%,均为1~2级,腹泻的发生率为6􀆰4%。给予集落刺激因子、血小板生成素及止吐、止泻药物等治疗后上述毒副反应均能较快得到缓解。肝功损害的发生率为16􀆰1%,表现为轻度的转氨酶、胆红素的升高。周围神经毒性的发生率为22􀆰6%,手足综合征的发生率为12􀆰9%,给予维生素B6等对症处理后症状缓解。全组患者均未出现4级毒副反应,未观察到乙肝病毒的再激活,亦无化疗相关性死亡。见表2。表2XELOX方案治疗中晚期PLC的毒副反应毒副反应毒性分级1级2级3级4级发生率(%)白细胞减少542035􀆰5血小板减少141019􀆰4肝功能损害230016􀆰1恶心呕吐820032􀆰3腹泻01106􀆰4周围神经毒性700022􀆰6手足综合征310012􀆰93讨论多年来,对晚期肝癌的系统化疗重视不够,几近停滞不前。多种传统化疗药物与最佳支持治疗相比未证明有生存获益。一般认为HCC对传统的化疗药物不敏感,除了肝癌细胞本身存在着天然的(原发性)多药耐药性的原因之外,由于肝癌多与基础肝病(HBV/HCV肝炎、肝硬化)并存,肝功能受到损害,肝细胞对药物的代谢解毒作用较差,明显限制了化疗给药的剂量强度和密度,影响疗效[3,7]。近年来,新一代的细胞毒性药物(如OXA、CAP、吉西他滨及替吉奥等)相继问世,治疗胃、肠、胰腺癌的疗效突出,也推动了对于肝癌系统性化疗的研究。新近发表的国际多中心的EACH研究[8],即FOLFOX4与单药阿霉素(DOX)用于不适于手术或局部治疗的晚期HCC患者姑息性化疗的Ⅲ期对比研究,结果令人鼓舞。其中FOLFOX4方案组的中位OS为6􀆰47个月,中位PFS为2􀆰97个月,RR为8􀆰7%,DCR为54􀆰26%。首次证明了系统化疗特别607临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期ChineseClinicalOncology,Aug.2013,Vol.18,No.8是含OXA的方案可以为晚期肝癌患者带来病情局部控制和生存获益,安全有效,具有重要价值。据EACH研究的阳性结果,FOLFOX4方案已被中华医学会、中国抗癌协会肝癌专业委员会和中国临床肿瘤学会(CSCO)三家学会共同制定的中国原发性肝癌规范化诊疗专家共识(2009)和国家卫生部颁发的原发性肝癌诊疗规范(2011年版)所认可收录,推荐用于治疗国人晚期HCC[3,6]。同时OXA于2013年3月12日获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的HCC的治疗适应证,成为全球首个获批的用于肝癌系统化疗的药物,为晚期HCC的系统治疗带来了突破与新希望。OXA是第3代铂类化合物,与顺铂和卡铂相比,其抗癌作用增强,而肝肾毒性减小,且不存在交叉性耐药。轻中度肝功能不全并不影响OXA的清除和药时曲线下面积,同时也不会增加其肝脏毒性。CAP作为新一代的氟尿嘧啶类口服药物,能在肿瘤组织内选择性激活,具有明显的细胞靶向性和模拟5⁃FU持续静脉滴注的药动学特性。由于其疗效确切,不良反应少,已成为胃肠道恶性肿瘤化疗的基本用药[4,9⁃10]。XELOX方案与FOLFOX方案相比较,两者在治疗消化道肿瘤方面的疗效相近,但是前者减轻了静脉炎,减少了静脉穿刺和置管的风险和并发症,并且口服方便,利于门诊用药,具有更佳的经济卫生比[4,11]。在患者生活质量评估方面,XELOX方案以其更短的住院时间和可口服的便利性等特点,更易被患者所接受,大大提高了患者的依从性[11]。同时XELOX方案的骨髓抑制较轻,肝肾毒性小,对于年老体弱,合并肝硬化、脾功能亢进及高血压等多种基础疾病的患者,更易耐受。为了进一步评价XELOX方案在PLC患者中,尤其是在多种治疗失败、BCLC分期晚和骨髓储备功能较差的患者中的疗效和安全性,本文回顾性分析了31例中晚期PLC患者应用XELOX方案治疗的情况。在28例可评估疗效的患者中,1例获CR,PR1例,RR为7􀆰1%,DCR为42􀆰9%中位TTP为82天,6个月生存率为68􀆰2%,1年总生存率为57􀆰7%。与国内外文献报道的结果相似。殷兆锋等[12]对20例晚期PLC患者给予XELOX方案治疗,RR为1%,DCR为50%,中位TTP为2􀆰7个月,中位OS为10个月。Boige等[10]报道的XELOX方案治疗PLC的多中心Ⅱ期临床研究,在41例可评价疗效的患者中,PR3例,RR为7􀆰3%,DCR为77%,中位TTP为4􀆰1个月,中位OS为9􀆰3个月。上述研究中入组患者均为初治,且存在肝炎背景的仅占16%。而本研究中有25􀆰8%先前接受过系统治疗,58􀆰1%为BCLCC期,且54􀆰8%合并有乙肝肝硬化,仍获得了较好的疗效,因而提示XELOX方案对于国人复治的晚期PLC患者有较好疗效。由于我国与欧美国家肝癌患者在发病病因、严重程度、临床表现及治疗策略等方面显著不同[3,7,13],因此国内外多位肝癌专家指出,中国的HCC是一种高度异质性和具有中国特色的肿瘤,强调HCC的内科治疗策略应该是将抗肿瘤与抗病毒相结合,控制癌灶与保肝利胆相结合,祛邪(抑制杀灭肿瘤细胞)与扶正(改善体质增强免疫)相结合,西药与中药相结合[3]。在本研究中,有48􀆰4%的患者同时使用现代中药制剂,包括参芪扶正注射液、消癌平注射液及华蟾素注射液等32􀆰2%的患者同时使用抗乙肝病毒治疗,治疗药物包括拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯并且在治疗过程中定期复查肝功能和进行乙肝病毒DNA的检测,未观察到乙肝病毒的再激活。所有患者在化疗过程中均同时给予天晴甘美、联苯双酯等保肝治疗。抗病毒治疗、中医药治疗以及支持对症等多种治疗手段并用,可能是本组患者治疗获益较大的原因之一。OXA的主要毒副反应为蓄积性感觉异常等神经毒性,CAP的主要毒副反应表现为手足综合征和胃肠道反应。OXA与CAP联合应用并不增加毒性[14]。本研究中22􀆰6%的患者出现了轻度的周围神经毒性,12􀆰9%的患者出现1~2级的手足综合征,但停止化疗后一般可逐渐缓解恶心、呕吐的发生率为32􀆰3%,经对症处理后均可缓解。全组患者中有1例76岁晚期PLC患者接受了2个周期化疗,同时联合中药消癌平注射液治疗,耐受性较好,未发生任何毒副反应。提示对于老年高龄PLC患者,可结合一般体质状况选择性采用XELOX方案进行姑息化疗,以缓解病情,改善生活质量,延长生存期。综上所述,XELOX方案治疗中晚期PLC患者有较好疗效,且毒副反应较小,对于一般情况稍差、合并基础疾病较多、年龄较大的患者,耐受性好,值得临床进一步观察、推广。新近,国内外学者正在积极探索XELOX方案联合分子靶向药物治疗晚期HCC的研究,如采用XELOX方案联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗或索拉非尼,Ⅱ期研究已初步取得了较707临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期ChineseClinicalOncology,Aug.2013,Vol.18,No.8好的疗效,正在进一步深入研究[15⁃17]。未来,希望更多有广阔前景的肝癌治疗手段,如分子靶向药物治疗、分子靶向药物与化疗或放疗联合治疗等,通过积极开展临床研究和重视转化研究,尽快应用于肝癌的临床诊疗中。同时通过分子细胞生物学的先进方法,进行基因组测序(第2代和第3代深度测序),确认驱动基因、新的靶标和预测因子,进行肝癌的分子分型进而指导个体化治疗,为晚期HCC确立新的治疗策略[3,18]。参考文献[1]杨朝旭,秦叔逵.奥沙利铂治疗原发性肝癌的临床研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(9)845-855.[2]秦叔逵,杨朝旭.晚期肝细胞癌系统化疗在中国的突破进展[J].中国处方药杂志,2010,100(7)39-40.[3]秦叔逵.肝细胞癌治疗新策略系统化疗的进步[J].临床肿瘤学论坛,2012,3(24)9-16.[4]龚新雷,秦叔逵.卡培他滨治疗进展期胃癌的临床及实验研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(9)708-717.[5]赵晓光,宋明霞,张艳珠,等.希罗达单药治疗老年晚期胃癌的临床观察[J].中国医学创新,2012,9(20)41-42.[6]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(10)929-946.[7]ChenPJ,FuruseJ,HanKH,etal.IssuesandcontroversiesofhepatocellularcarcinomatargetedtherapyclinicaltrialsinAsiaexpertsopinion[J].LiverInt,2010,30(10)427-438.[8]QinSK,BaiY,SunY,etal.PhaseⅢstudyofoxaliplatinplus5⁃fluorouracil/leucovorin(FOLFOX4)versusdoxorubicinaspal⁃liativesystemicchemotherapyinadvancedHCCinAsianpts[J].JClinOncol,2010,28(15Suppl)4008.[9]龚新雷,秦叔逵,王琳,等.晚期肝细胞癌经XELOX方案系统化疗获临床治愈1例[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(5)480.[10]BoigeV,RaoulJL,PignonJP,etal.MulticentrephaseⅡtrialofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)inpatientswithad⁃vancedhepatocellularcarcinomaFFCD03⁃03trial[J].BrJCancer,2007,97(7)862-867.[11]王巍,林秀强,胡斌,等.Xelox与mFOLFOX⁃6方案治疗晚期结直肠癌的药物经济学比较[J].上海医药,2011,32(12)594-597.[12]殷兆锋,萧剑军,彭杰文,等.奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床医学工程,2012,19(5)740-742.[13]HsuC,ShenYC,ChengCC,etal.GeographicdifferenceinsurvivaloutcomeforadvancedhepatocellularcarcinomaImplica⁃tionsonfutureclinicaltrialdesign[J].ContempClinTrials,2010,31(1)55-61.[14]KaracetinD,YalcinB,OktenB,etal.Capecitabineandoxali⁃platin(XELOX)asfirst⁃linetreatmentforpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JBUON,2009,14(4)605-608.[15]SanoffHK,BernardS,GoldbergRM,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabine,oxaliplatin,andcetuximabforadvancedhepatocel⁃lularcarcinoma[J].GastrointestCancerRes,2011,4(3)78-83.[16]SunW,SohalD,HallerDG,etal.Phase2trialofbevacizum⁃ab,capecitabine,andoxaliplatinintreatmentofadvancedhepa⁃tocellularcarcinoma[J].Cancer,2011,117(14)3187-3192.[17]YauT,ChanP,CheungF,etal.47LBAPhaseⅡtrialofsor⁃afenibwithcapecitabineandoxaliplatin(SECOX)inpatientswithlocallyadvancedormetastatichepatocellularcarcinoma[J].EJCSuppl,2009,7(3)20-21.[18]ZhuAX.Molecularlytargetedtherapyforadvancedhepatocellular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