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地西他滨治疗成人急性髓细胞白血病的临床观察.pdf

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地西他滨治疗成人急性髓细胞白血病的临床观察.pdf

急性髓细胞白血病(ACUTEMYELOIDLEUKEMIA,地西他滨治疗成人急性髓细胞白血病的临床观察方宝枝,何广胜,吴德沛,孙爱宁,金正明,仇惠英,傅铮铮,唐晓文,苗瞄,韩悦,赵晔,王荧,王秀丽,吴小津苏州大学附属第一人民医院,江苏省血液病研究所,卫生部血栓与止血重点实验室,苏州215006摘要目的探讨地西他滨治疗成人急性髓细胞白血病(ACUTEMYELOIDLEUKEMIA,AML)的临床疗效和安全性。方法收集2009年8月2010年10月在本科接受地西他滨治疗的15例AML患者(年龄>18岁)的临床资料,评价其疗效和不良反应。结果15例患者中,完全缓解3例,部分缓解5例,总有效率为533。在12例可行细胞遗传学评价的患者中,1例(83)获得完全细胞遗传学缓解。中位总生存期为123D(27~509D),中位无复发生存期为70D(19~306D),中位反应持续时间为33D(11~176D)。Ⅳ级血液学不良反应发生率为933,Ⅲ~Ⅳ级感染发生率为333,无Ⅲ~Ⅳ级出血、恶心呕吐和肝功能损伤。早期死亡1例。结论地西他滨可有效治疗成人急性髓细胞白血病,血液学不良反应较重,必须给予积极的支持治疗。关键词白血病,髓样;地西他滨;不良反应中图分类号R7337文献标志码A文章编号10007431201111102204CLINICALOBSERVATIONOFDECITABINETREATMENTFORPATIENTSWITHACUTEMYELOIDLEUKEMIAFANGBAOZHI,HEGUANGSHENG,WUDEPEI,SUNAINING,JINZHENGMING,QIUHUIYING,FUZHENGZHENG,TANGXIAOWEN,MIAOMIAO,HANYUE,ZHAOYE,WANGYING,WANGXIULI,WUXIAOJINFIRSTPEOPLE’SHOSPITALOFSOOCHOWUNIVERSITY,JIANGSUINSTITUTEOFHEMATOLOGY,KEYLABORATORYOFTHROMBOSISANDHEMOSTASISMINISTRYOFHEALTH,SUZHOU215006,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOEVALUATETHECLINICALTHERAPEUTICEFFECTANDSAFETYOFDECITABINEINTHETREATMENTFORADULTACUTEMYELOIDLEUKEMIAAMLMETHODSCLINICALINFORMATIONFROM15PATIENTS>18YEARSWITHADULTAMLWERECOLLECTEDBETWEENAUGUST2009ANDOCTOBER2010THETHERAPEUTICEFFECTANDSIDEREACTIONSOFDECITABINEWEREEVALUATEDRESULTSOFTHE15PATIENTS,3PATIENTSACHIEVEDCOMPLETEREMISSIONCR,FIVEPATIENTSACHIEVEDPARTIALREMISSIONPRTHEOVERALLRESPONSERATEWAS533OFTHE12PATIENTSWHOSECYTOGENETICEVALUATIONWASACCESSIBLE,ONEPATIENT83ACHIEVEDCOMPLETECYTOGENETICREMISSIONTHEMEDIANOVERALLSURVIVALOSWAS123D27509D,THEMEDIANRELAPSEFREESURVIVALRFSWAS70D19306D,ANDTHEMEDIANDURATIONOFRESPONSEWAS33D11176DTHEINCIDENCERATEOFGRADEⅣHEMATOLOGICTOXICITYWAS933,ANDTHEINCIDENCERATEOFGRADEⅢⅣINFECTIONWAS333NOSEVEREBLEEDING,NAUSEAANDVOMITINGANDLIVERINJURYGRADEⅢⅣWEREOBSERVEDEARLYDEATHOCCURREDINONEPATIENTCONCLUSIONDECITABINECANEFFECTIVELYTREATADULTAMLWITHMORESEVEREHEMATOLOGICTOXICITY,ANDITISNECESSARYTOGIVEACTIVESUPPORTIVETREATMENTKEYWORDSLEUKEMIA,MYELOID;DECITABINE;ADVERSEREACTIONTUMOR,2011,311110221025基金项目1国家科技支撑计划资助项目(编号2008BAI61B02)2国家科技重大专项课题资助项目(编号2008ZX09312026)3江苏省高校自然科学研究面上项目(编号09KJB320015)4江苏高校优势学科建设工程资助项目CORRESPONDENCETOHEGUANGSHENG(何广胜)EMAILHEGUANGSHENGMEDMAILCOMCNRECEIVED20110621ACCEPTED20110720AML)是造血系统的恶性克隆性疾病,是成人急性白血病中最常见的类型。随着表观遗传学研究的深入,人们发现在AML发病机制中,除有细胞遗传学改变以外,还有表观遗传学异常参与其中。表观遗传学变异是指在基因DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了生物细胞表型的变化,涉及011DOI103781/JISSN10007431201111COPYRIGHT2011BYTUMORWWWTUMORSCIORG肿瘤2011年11月第31卷第11期TUMORVOL31,NOVEMBER,20111022临床研究CLINICALRESEARCHDNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等机制。地西他滨是DNA甲基转移酶抑制剂,低剂量能够诱导DNA去甲基化和造血细胞分化,高剂量则有细胞毒作用。自从地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的疗效得到明确之后,已有不少研究者将目光转向AML。本课题组对AML患者接受地西他滨治疗的疗效和安全性进行了研究,现报道如下。1资料与方法11临床资料收集2009年8月2010年10月入住本院血液科的15例AML患者,经骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学(MORPHOLOGY,IMMUNOLOGY,CYTOGENETICSANDMOLECULARBIOLOGY,MICM)分型明确诊断,年龄>18岁;包括新诊断AML、难治性AML和复发性AML。15例患者中,男性6例,女性9例;中位年龄62岁(26~64岁)。患者一般情况见表1。12治疗方法地西他滨静脉滴注20MG/M2,1次/D,输注时间>1H,连续5D。13疗效和不良反应评价标准根据AML疗效评价标准1评价疗效,按WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分级标准判定不良反应。14生存评价计算总生存期(OVERALLSURVIVAL,OS)和无复发生存期(RELAPSEFREESURVIVAL,RFS)。2结果21疗效15例患者中,完全缓解(COMPLETEREMMISION,CR)3例,部分缓解(PARTIALREMMISION,PR)5例,总有效率(OVERALLRESPONSERATE,ORR)为533(8/15),未缓解(NONREMISSION,NR)7例(467)。在12例可行细胞遗传学评价的患者中,1例(83)获得完全细胞遗传学缓解(COMPLETECYTOGENETICRESPONSE,CRC)(该例患者治疗后染色体由复杂异常恢复至正常)。中位OS为123D(27~509D),中位RFS为70D(19~306D),中位反应持续时间为33D(11~176D),具体疗效见表1。22不良反应本组患者的Ⅳ级血液学不良反应发生率为933(14/15),Ⅲ~Ⅳ级感染发生率为333(5/15),无Ⅲ~Ⅳ级出血、恶心呕吐和肝功能损伤(表1)。早期死亡1例(67),死因为疾病进展。表115例接受地西他滨治疗的AML患者的临床特征、疗效和不良反应TABLE1CLINICALFEATURES,RESPONSESANDADVERSEREACTIONSOF15PATIENTSWITHACUTEMYELOIDLEUKEMIAAMLRECEIVINGDECITABINECASENOGENDERAGE/YEARDIAGNOSISKARYOTYPERESPONSEOST/DRFST/DDURATIONOFRESPONSET/DADVERSEREACTION1MALE60M2ACOMPLEXCRC195195176GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY2MALE39M2AT8;21Q22;Q22NR123--GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY3MALE60M6COMPLEXPR413212GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY4FEMALE26M6+8NR355--GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY,GRADEⅢⅣINFECTION5MALE64M6COMPLEXPR441911GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY,GRADEⅢⅣINFECTION6FEMALE52M57Q-PR50930617GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY7MALE27M58NR62--GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY8FEMALE62M2A48,XY,+8,+21PR844321GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY,GRADEⅢⅣINFECTION9FEMALE44M446,XX,T11;19Q23;P13,T18;19P11;Q11NR27--GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY,EARLYDEATH10FEMALE63M5BCOMPLEXNR134--GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY,GRADEⅢⅣINFECTION11MALE46M6NORMALNR332--12FEMALE26M546,XX,DEL11P12NR50--GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY,GRADEⅢⅣINFECTION13FEMALE53M2NORMALPR3376345GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY14FEMALE32M6NORMALCR969674GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITY15FEMALE63M2COMPLEXCR1257654GRADEⅣHEMATOLOGICALTOXICITYOSOVERALLSURVIVAL;RFSRELAPSEFREESURVIVAL;CRCCOMPLETECYTOGENETICRESPONSE;NRNONREMISSION;PRPARTIALREMISSION;CRCOMPLETEREMISSION方宝枝,等地西他滨治疗成人急性髓细胞白血病的临床观察10233讨论DNA甲基化是真核细胞正常的修饰方式,是一种重要的表观遗传修饰,这种修饰在肿瘤形成和发展中扮演重要角色。DNA异常甲基化可分为高甲基化和低甲基化,前者指正常组织细胞中DNA不发生甲基化的位点被甲基化,后者是指在正常组织细胞中应发生甲基化的位点去甲基化,两者均与肿瘤的发生和发展有关。低甲基化可增加基因组的不稳定性。对人类肿瘤的研究发现,肿瘤细胞整个基因组中普遍存在低甲基化2。广泛的低甲基化可引起染色质结构的改变,使染色质凝聚程度降低,增加基因组的不稳定性,从而导致肿瘤的发生。基因启动子区CPG岛在正常状态下一般为非甲基化状态,当其发生甲基化时,常导致基因转录沉寂,使一些重要基因如抑癌基因和DNA修复基因等的表达受到抑制,从而导致正常细胞的生长和分化调控失常以及DNA损伤无法得到及时的修复3,进而导致肿瘤性疾病的发生。在许多肿瘤中,往往是全广泛低甲基化基础上局部区域的高甲基化。AML是造血系统恶性克隆性疾病,虽然对其确切的发病机制目前尚不明确,但细胞遗传异常导致信号转导通路改变而丧失细胞正常新陈代谢的调控机制是AML发生和发展的重要机制。对AML的认识从形态学水平上升至细胞遗传学水平,是AML研究史上重要的里程碑。AML发生细胞遗传改变很常见,而复杂异常的出现也越来越频繁,目前尚不明确这些复杂异常的机制。有学者认为,这是由基因组的不稳定性引起的,那么是什么增加了基因组的不稳定性呢既然广泛的低甲基化可增加基因组的不稳定性,那么这是否是引起染色体异常的机制之一在AML的发生和发展中,是否首次出现了表观遗传学的改变,引起基因组的不稳定,从而在外界环境的综合作用下导致细胞遗传异常对于这个问题至今还未给出肯定的结论,但已有许多学者发现AML患者的确存在抑癌基因CPG岛的高甲基化改变。MURAI等4发现,在急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病和多发性骨髓瘤患者中均存在促凋亡基因BNIP3基因位点的高甲基化,使BNIP3基因沉默。HASEGAWA等5也发现急性白血病、浆细胞疾病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生异常综合征存在P15基因高甲基化,追踪骨髓增生异常综合征进展发现,P15基因正常的早期患者随疾病进展发生了甲基化5。JIANG等6发现DNA异常甲基化是抑癌基因TSG沉默和骨髓增生异常综合征向AML进展的最主要机制,从而为地西他滨治疗由骨髓增生异常综合征进展而来的AML提供了依据。因此,纠正异常的高甲基化水平可能是AML有效的治疗靶点。根据这些基础研究,地西他滨进入成人AML临床试验。地西他滨的去甲基化作用主要是通过抑制DNA甲基转移酶而使基因组中局部高甲基化CPG岛发生去甲基化,从而使抑癌基因重新活化,而这种去甲基化作用对于已处于低甲基化状态的其他基因的影响不大,不会加重基因组的不稳定性。SI等7在体外研究中发现,地西他滨介导的DNA去甲基化激活基因的过程还需要有染色体的重塑。Ⅰ期和Ⅱ期试验已证实地西他滨的不同剂量和给药方案在治疗成人AML中的疗效。ISSA等8在一项Ⅰ期研究中对37例AML患者采用不同剂量和给药方案的地西他滨,其中15MG/M2连续给药10D的疗效最好(17例中有11例获得CR)。BLUM等9采用地西他滨(20MG/M2连续给药10D,每28D重复1次)治疗25例AML患者,11例获得CR(44);在20例可行细胞遗传学评估的患者中,4例获得CRC,Ⅲ级或以上感染的发生率为48。GARCIAMANERO等10采用地西他滨(20MG/M2连续给药10D,每28D重复1次)治疗54例AML患者,其中10例(185)获得CR,ORR为222(12/54);中位反应时间为60D(29~138D),有效者的中位OS为153个月(46~202个月),中位缓解持续时间为72个月(130~126个月)。THOMAS等11对485例初诊老年AML患者给予地西他滨治疗、支持治疗或小剂量阿糖胞苷治疗,这项Ⅲ期临床随机对照研究发现,地西他滨治疗初诊老年AML患者的ORR和总OS均较高(CR为18,中位OS为77个月),而安全性与对照组相比无明显差异。目前,地西他滨治疗AML仍处于探索阶段。在已报道的临床研究中,地西他滨治疗AML的ORR均不高于50。今后尚需对地西他滨治疗的最佳方案(给药剂量、给药方式、给药时间和治疗周期)以及是否需要联合其他化疗药物或单克隆抗体来提高AML缓解率和CRC而开展进一步的研究。本组15例AML患者中,12例存在染色体异常,其中5例为复杂异常,这5例中4例接受地西他滨治疗有效。由此可见,地西他滨治疗染色体复杂异常患者的有效率较高,但是否可将其方宝枝,等地西他滨治疗成人急性髓细胞白血病的临床观察1024作为这类患者的首选治疗方案,尚需开展更多的临床研究予以证实。此外,本研究中12例为难治性/复发性AML,其中6例地西他滨治疗有效。因此,对于难治性/复发性AML患者,可考虑使用地西他滨提高治疗有效率,但是否需要合并其他化疗药物,仍需进一步探索。本组中,9例患者在地西他滨治疗前已合并感染,其中严重感染5例,但有3例在地西他滨治疗结束以及病情得到控制后,感染也得到了治愈。因此,尽管地西他滨可引起重度骨髓抑制,还有引起感染扩散的风险,但感染不是地西他滨的绝对禁忌证,应从患者收益和风险之间寻找最佳平衡点,并且找到可以预测地西他滨疗效的分子学标志物。尽管BLUM等9已发现MIR29B基因可作为预示疗效的阳性分子标志物,对于合并7号染色体畸变的患者,MIR29B基因对去甲基化药物治疗的效果较好12。然而,是否还存在其他可以预测地西他滨疗效的分子标志物,尚待进一步探索。参考文献1CHESONBD,BENNETTJM,KOPECKYKJ,ETALREVISEDRECOMMENDATIONSOFTHEINTERNATIONALWORKINGGROUPFORDIAGNOSIS,STANDARDIZATIONOFRESPONSECRITERIA,TREATMENTOUTCOMES,ANDREPORTINGSTANDARDSFORTHERAPEUTICTRIALSINACUTEMYELOIDLEUKEMIAJJCLINONCOL,2003,2124464246492STRESEMANNC,BRUECKNERB,MUSCHT,ETALFUNCTIONALDIVERSITYOFDNAMETHYLTRANSFERASEINHIBITORSINHUMANCANCERCELLLINSJCANCERRES,2006,665279428003WIDSCHWENDTERA,MLLERHM,FIEGLH,ETALDNAMETHYLATIONINSERUMANDTUMORSOFCERVICALCANCERPATIENTSJCLINCANCERRES,2004,1025655714MURAIM,TOYOTAM,SATOHA,ETALABERRANTDNAMETHYLATIONASSOCIATEDWITHSILENCINGBNIP3GENEEXPRESSIONINHAEMATOPOIETICTUMOURSJBRJCANCER,2005,926116511725HASEGAWAD,MANABEA,KUBOTAT,ETALMETHYLATIONSTATUSOFTHEP15ANDP16GENESINPAEDIATRICMYELODYSPLASTICSYNDROMEANDJUVENILEMYELOMONOCYTICLEUKAEMIAJBRJHAEMATOL,2005,12868058126JIANGY,DUNBARA,GONDEKLP,ETALABERRANTDNAMETHYLATIONISADOMINANTMECHANISMINMDSPROGRESSIONTOAMLJBLOOD,2009,1136131513257SIJ,BOUMBERYA,SHUJ,ETALCHROMATINREMODELINGISREQUIREDFORGENEREACTIVATIONAFTERDECITABINEMEDIATEDDNAHYPOMETHYLATIONJCANCERRES,2010,7017696869778ISSAJP,GARCIAMANEROG,GILESFJ,ETALPHASE1STUDYOFLOWDOSEPROLONGEDEXPOSURESCHEDULESOFTHEHYPOMETHYLATINGAGENT5AZA2’DEOXYCYTIDINEDECITABINEINHEMATOPOIETICMALIGNANCIESJBLOOD,2004,1035163516409BLUMW,KLISOVICRB,HACKANSONB,ETALPHASEⅠSTUDYOFDECITABINEALONEORINCOMBINATIONWITHVALPROICACIDINACUTEMYELOIDLEUKEMIAJJCLINONCOL,2007,25253884389110GARCIAMANEROG,KANTARJIANHM,SANCHEZGONZALEZB,ETALPHASE1/2STUDYOFTHECOMBINATIONOF5AZA2’DEOXYCYTIDINEWITHVALPROICACIDINPATIENTSWITHLEUKEMIAJBLOOD,2006,108103271327911THOMASXG,DMOSZYNSKAA,WIERZBOWSKAA,ETALRESULTSFROMARANDOMIZEDPHASEⅢTRIALOFDECITABINEVERSUSSUPPORTIVECAREORLOWDOSECYTARABINEFORTHETREATMENTOFOLDERPATIENTSWITHNEWLYDIAGNOSEDAMLJJCLINONCOL,2011,29SUPPLABSTR650412BLUMW,GARZONR,KLISOVICRB,ETALCLINICALRESPONSEANDMIR29BPREDICTIVESIGNIFICANCEINOLDERAMLPATIENTSTREATEDWITHA10DAYSCHEDULEOFDECITABINEJPROCNATLACADSCIUSA,2010,1071674737478本文编辑黄文华方宝枝,等地西他滨治疗成人急性髓细胞白血病的临床观察1025

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