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动物专用抗原虫药咪唑苯脲研究进展.doc

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动物专用抗原虫药咪唑苯脲研究进展.doc

动物专用抗原虫药咪唑苯脲研究进展赵蕾蕾1,杨娟1,刘义明1,李鹏飞2,王中杰3,苏丹3,李秀波1(1中国农业科学院饲料研究所,北京100081;2.中国兽医药品监察所,北京100081;3.中国农业大学,北京100193摘要咪唑苯脲是一种具有良好治疗和预防作用的动物专用抗原虫药。文章综述了其理化性质、抗原虫机理、药代动力学、毒性、残留和临床应用等方面的研究进展,旨在为其在兽医临床的合理使用提供理论依据。关键词咪唑苯脲;抗原虫;药代动力学;毒性;残留;临床应用中图分类号S859.79文献标识码B文章编号16717236201202015105RESEARCHPROGRESSINANIMALSPECIFICANTIPROTOZOALDRUGIMIDOCARBZHAOLEILEIL,YANGJUANL,LIUYIMIN91,LIPENGFEI2,WANGZHONGJIE3,SUDAN3,LIXIUB01KEYLABORATORYOFVETERINARYPHARMACEUTICALDEVELOPMENT,MINISTRYOFAGRICULTURE,ENGINEERINGTECHNOLOGYRESEARCHCENTEROFTRADITIONALCHINESEVETERINARYMEDICINEOFGANSUPROVINCE,LANZHOUINSTITUTEOFHUSBANDRYANDPHARMACEUTICALSCIENCESOFCAAS,LANZHOU730050,CHINAABSTRACTTOSCREENCHINESEMATERIAMEDICAFORPREVENTIONANDCUREEMBRYOIMPLANTATIONDYSFUNCTION,MOUSEMODELWITHEMBRYOIMPLANTATIONDYSFUNCTIONWASESTABLISHEDBYINJECTEDSUBCUTANEOUSLYWITHMIFEPRISTONE.COMPLEXPRESCRIPTIONCOMPOSEDOFSUCHCHINESEMATERIAMEDICAASSALVIAMILTIORRHIZA,RADIXASTRAGALI,SZECHWANLOVAGERHIZOME,RADIXSCUTELLARIAE,RHIZOMAATRACTYLODISMACROCEPHALAE,SEMENCUSCUTAE,HERBATAXILLI,RADIXDIPSACI,RADIXCODONOPSIS。RADIXANGELICAESINENSISANDSOMEOFTHEMWEREEVALUATEDINTHEMODEL,PREGNANCYRATEPR,NUMBEROFEMBRYOIMPLANTATION,PROGESTINP‘,ESTRADIOLE2ANDRATIOOFPROGESTINTOESTRADIOLP4/E2WERETHEMAININDEX.THERESULTSOFTHESCREENTESTSHOWEDTHATPRWASSIGNIFICANTLYHIGHERINPRESCRIPTION3GROUPTHANTHATINPRESCRIPTION1GROUP,SEMENCUCUTAEGROUPANDRADIXDIPSACIGROUPPO.05。ANDWASHIGHERTHANTHOSEINTHEPRESCRIPTION2GROUPANDCONTROLGROUP,WHICHINDICATEDTHATPRESCRIPTION3WASBENEFITTOEMBRYOIMPLANTATIONINMICE.PHARMACODYNAMICTESTSHOWEDTHATPRWASEXTREMESIGNIFICANTLYHIGHERINTOCOLYSISGROUPTHANTHOSEINTHECONTROLGROUPANDHIGHDOSEGROUPPSIGNIFICANTLYHIGHERTHANTHATINTHELOWDOSEGROUPPP‘LEVELANDP4/E2WEREEXTREMESIGNIFICANTLYHIGHERINTHETOCOLYSISGROUPTHANTHOSEINTHEHIGHDOSEGROUP,LOWDOSEGROUP,CONTROLGROUPANDHEALTHGROUPPP4/EZWASSIGNIFICANTLYHIGHERINTHETOCOLYSISGROUPTHANTHATINMIDDLEDOSEGROUPPEZLEVELINSERUMWASSIGNIFICANTLYLOWERINTHETOCOLYSISGROUP。LOWDOSEGROUPANDHEALTHGROUPTHANTHATINTHEHIGHDOSEGROUPANDTHECONTROLGROUPPINSERUMWASSIGNIFICANTLYHIGHERINTHEMIDDLEDOSEGROUPTHANTHATINTHECONTROLGROUPPCONCLUSION,PRESCRIPTION3COULDIMPROVEPROGESTINLEVELINSERUMANDTHERATIOOFPROGESTINTOESTRADIOLINMICE,WHICHWEREHELPFULFOREMBRYOIMPLANTATION.KEYWORDSEMBRYOIMPLANTATIONDYSFUNCTION;CHINESEMATERIAMEDICA;PROGESTIN;ESTRADIOL咪唑苯脲IMIDOCARB,IM又称双脒苯脲或咪多卡,是一种动物专用抗原虫药物王兆学等,2008,由瑞士MONBIJOUSTRASSE公司研发,1969年其二盐酸盐首次在瑞士面市。1969年SCHMIDT等在应用鼠骆巴贝斯虫筛选均二苯脲类化合物时,发现该药具有极好的抗梨形虫作用。随后相继证明其对马、牛、羊及犬等的巴贝斯虫病也有良好的治疗和预防作用李德昌,1986。该药已广泛应用于世界各地,是当今国际公认的最佳抗原虫药李光壁等,2008,文章就该药的研究进展作一概述。1理化性质咪唑苯又称双咪苯脲咪唑啉卡普MARCHETTI等,2008,为均二苯脲CARBANILIDE类中联咪DIAMIDINE的衍生物RIE等,2011,分子式为C19H20N6O,分子质量为348.40G/MOL,化学名为N,N,二3一4,5二氢1H咪唑2基苯基脲李光壁等,2008,商品名为IMIZOL李德昌,1986,结构式见图1。用于临床的咪唑苯脲衍生物有两种二盐酸咪唑苯脲IMIDOCARBDIHYDROCHLORIDE,MD和二丙酸咪唑苯脲IMIDOCARBDIPROPIONATE,IMDP。临床多用其二丙酸盐。IMDP是一种白色结晶性粉末,熔点205℃,无色、无臭、不溶于水,分子式为C19H20N6O2C3H602,分子质量为496.57G/MOL。图1眯唑苯脲的化学结构式2抗原虫机理IMDP可直接作用于虫体,引起核槽扩张,核崩解,胞浆形成空泡和核糖体减少,但其确切的抗原虫机制尚不确定SU等,2007。EMEA1998报道了两种可能的作用方式其一是调控虫体内多胺的合成,以干扰虫体DNA、RNA及蛋白质等物质的生物代谢,BACCHI等1981也认为该药抗大鼠布氏锥虫感染是通过干扰多胺产生;另一种是阻止宿主合成的肌糖进入带虫的红细胞,MCHARDY等1986认为该药抗绵羊巴贝斯虫是通过阻止肌醇进入红细胞。HASHEMIFESHARKI等1975认为IMDP附着在血红细胞的细胞膜上,堵塞了纤维糖合成的受体,纤维糖是寄生虫代谢的重要因素,因此红细胞内的寄生虫死亡。KATAYAMA2003研究发现,细胞内较高浓度的IM能明显增强由脂多糖LPS介导的白细胞介素一10的表达,抑制LPS介导的肿瘤坏死因子一A的产生,能缓解虫体引起的炎性反应。3药代动力学IM同其他双脒类化合物相似,口服不易吸收,通常采用肌注或皮下注射给药。IMDP药物代谢的特点是吸收快,分布广泛,血药半衰期长,药物长期储存在肝脏、肾脏、肌肉组织中,消除缓慢。根据SU等2007对猪体内IMDP药代动力学和生物利用度的研究,给猪静注2MG/KG体重时,其血药浓度接近于ALIU等1977报道的绵羊血药浓度,在O.540.25H时血药浓度达到峰值2.020.73T.£G/ML,半衰期为0.180.09H,这与BELLOLI等2006报道的绵羊和山羊的半衰期一致,分布半衰期接近于ABDULLAH等1983报道的犬的8.82.31MIN和羊的6.81.09MIN。IMDP在动物体内代谢缓慢,一般不被肝脏所代谢,以原形存在及排泄,EMEA1998报道了该药在小鼠体内的代谢情况,发现肝肾中90%的药物以原形存在,尿中95%的药物以原形排泄。另外,胆汁也是该药在绵羊体内的一种排泄方式ALIU等,1977。4毒性与不良反应IM治疗牛巴贝斯虫病时,因静注毒性最大,一般采用肌注或皮下注射WOOD等,1971。陈声国等2008研究发现,大剂量使用IMDP时,评价肝脏功能的重要指标GPT和GOT明显高于其他各组,说明大剂量的IMDP对猪的肝脏功能损伤较大,而对肾功能没有影响。ASHLEY等2010用IMDP治疗犬巴贝斯虫,发现副作用与抗胆碱酯酶相关,副作用包括流涎、流泪、呕吐、痢疾、肌肉震颤、不安定、心动过速、呼吸困难,但副作用很少出现。有研究报道表明,犬过量使用该药导致肝坏死,随后死亡KOCK,1991。吴永魁等1993研究发现,IM对母鼠受孕率无明显影响,但高剂量IM对孕鼠体重增长有不良影响。5.6MG/KG体重IM组的每窝大鼠平均吸收胎和死胎率明显升高,活胎率、平均窝重明显降低,表明高剂量的IM对大鼠有胚胎毒性。5残留WANG等2009用HPLCUV检测猪组织中IM的残留消除,发现肝脏和肾脏药物浓度最高,表明这些器官是IM残留的靶器官,与山羊、绵羊LAI等,2002、犬ABDULLAH等,1983、马BELLOLI等,2002的报道一致。肌肉也是残留的靶器官,但IM的残留浓度比肝脏和肾脏低。IM药物最长消除时间在肝脏为54D,肾脏为34DWANG等,2009。该药在动物体内持久残留是因为其抗生物转化,能与DNA含量较高的组织结合紧密主要在肝脏和肾脏MOORE等,1996。CALLOW等1984通过一系列试验结果表明,该药残留物对人体无害。烈IU等1977用含IM114~327ΜG/ML的羊奶饲喂3只羔羊,在血液中未检测到IM。1999年欧洲药物评价署公布了IM的最大残留限量,该药在可食用的牛、羊组织中的残留限量分别为肌肉300弘G/KG、脂肪50GG/KG、肝脏2000TTG/KG、肾脏1500TTG/KG。6临床应用IM通常以其二丙酸盐的形式给药,在抗牛KUTTLER等,1986、羔羊SEVINE等,2007、羊MCHARDY等,1986、马FRERIEHS等,1973、犬PENZHORN等,1995巴贝斯虫病方面有良好的治疗和预防作用。IM也常用于抗牛边虫病WILSON等,1979,抗犬埃立克体病PRICE等,1980,抗小鼠利什曼病RODRIGUES等,2006,抗牛泰勒虫病PURNELL等,1981,抗猪SU等,2007、羊附红细胞体病HUNG,1986等。6.1巴贝斯虫病611牛CALLOW等1970发现以2MG/KG体重一次注射MD能保护牛1个月内不受双芽巴贝斯虫的侵害。6.1.2马舒展等1999对马巴贝斯虫病畜肌注MD1~2MG/KG体重,每日1次,连用2~3次,治愈率为100%,选无临床症状的马类家畜,以IM1~2MG/KG体重肌注,预防组首例病畜出现在第59天,在4个月内发病率为0.95%,与不预防对照组差异显著。美国FDA批准该药按2MG/KG体重肌注,间隔24H连续给药两次用于治疗马驽巴贝斯虫病;4MG/KG体重间隔72H给药4次用于治疗马巴贝斯虫病。6.1.3羊BELLELI等2006发现IMDP2.5~3MG/KG体蕈可以有效预防羊巴贝斯虫。IMDP治疗羊巴贝斯虫的剂量是12MG/KG体重MCHARDY,1986。YERUHAM等1998发现1.2MG/KG体重IMDP肌注能控制脾切除绵羊巴贝斯虫的试验性感染,如复发再次用类似剂量即可控制。杨白军等2003发现,用三氮脒和MD配合治疗,杀虫迅速、副作用小,3个治疗组的总体有效率均在96%以上。6.1.4犬单剂量7.5MG/KG体重肌注或与三氮脒联合用药已被证明对犬巴贝斯虫临床症状有显著疗效。以5~6.6MG/KG体重在第1天和第14天给犬肌注能消除临床症状并降低了蜱媒介感染UILENBERG等,1981。6.1.5驴KUMAR等2003发现,用IM与青蒿素和布帕伐醌混合能在治疗后2~5D从血循环中清除寄生虫,但治疗后55~58D巴贝斯虫寄生复发。6.1.6狐貉王志远等2003用3MG/KG体重MD给药2次后仍有复发病例,而连用3次者2个月内未见复发,表明连续用药3次为宜。MD用量超过4MG/KG体重时可能会引起动物腹痛、呕吐等不良反应,可用阿托品治疗。6.1.7梅花鹿刘得贵等2003用MD1~2MG/KG体重颈部肌注治疗梅花鹿焦虫病,效果较好。一般1次即可,重者可隔日再注射1次。6.2附红细胞体病6.2.1猪陈声国等2008以PCR检测阳性的断奶仔猪为对象,注射免疫抑制剂后诱导发病再治疗,对比用药前后附红细胞体PCR检测转阴情况和姬姆萨染色镜检附红细胞体的感染率变化,用IMDP2.0MG/KG体重治疗时,对附红细胞体有一定的抑制和杀灭作用,优于三氮脒。严焕仲2008对附红细胞体常用治疗药物进行临床疗效对比试验,结果表明IM对猪附红细胞体的作用明显好于三氮脒和盐酸多西环素注射液,剂量为1MG/KG体重,1次/D,连用2D。用药期间19头猪都没有病情反复,而三氮脒组和盐酸多西环素注射液组分别有2头和5头猪出现病情反复。齐志翔2006根据临床试验结果发现,IM2MG/KG体重深部肌注,1次/D,连续注射2~3次,治疗效果良好。6.2.2狐狸张剑等2006发现临床防治狐狸的附红细胞体病可首选磺胺间甲氧嘧啶钠和磷酸伯氨喹,其次可选用三氮脒、咪唑苯脲、大蒜素、氟苯尼考等药物。6.2.3奶牛洪冰等2006用MD治疗病牛83例,痊愈70例,治愈率为84.34%,好转12例,总有效率为98.80%,表明该药适宜在农村兽医临床上推广应用。王永等2008用MD注射粉剂按2MG/KG体重,临用时用灭菌生理盐水配成10%的溶液作臀部深层肌注,1次/D,隔24H再注射1次,对奶牛附红细胞体病有良好的治疗效果。6.2.4犬董霞等2007发现用三氮脒与IM联合用药治疗犬附红细胞体病效果最好,三氮脒、咪唑苯脲次之,土霉素效果一般。6.2.5水貂高光平等2008体外药物筛选时,发现三氮脒、敌百虫、IM效果较好。给药后6H水貂附红细胞体萎缩,9H水貂附红细胞体折光性减弱、甚至变黑。三氮脒和IM组红细胞的染虫率大幅下降。6.2.6野猪张剑等2008用IM治疗23只患病野猪,2MG/KG体重肌注,1次/D,连用2D;间隔1D,再用磷酸伯氨喹14MG/KG体重肌注,1次/D,连用2D。经过2个疗程的治疗,全部痊愈。6.2.7羊HUNG1986对染病的脾脏切除的切维厄特绵羊和艾羊,皮下注射4MG/KG体重IMDP,间隔24H用药两次。第一次注射后绵羊附红细胞体寄生虫迅速下降,48H后组织中不可见。14和28D后艾羊和切维厄特绵羊分别再次感染。6.3边虫病ADAMS1976用IMDP治疗牛巴贝斯虫和边虫病并发,肌注25MG/KG体重IMDP,间隔48H用药5或LO次,清除了巴贝斯虫感染,但是没有清除边虫感染。王修文等1989用10、20、25MG/KG体重一次肌注IM抗牛边虫病和巴贝斯虫病混合感染,平均治愈率为773%,对早、中期病治愈率高达100。6.4锥虫病张永梅等1990用IM治疗小鼠和水牛人工感染伊氏锥虫病,发现以075RAG/KG体重2D组连续观察15D以上,大多数小鼠存活,而未经治疗的对照组小鼠全部死亡。对3头人工感染伊氏锥虫的水牛,以4MG/KG体重一次皮下注射,治疗后24H,血液压滴标本检查虫体阴性,但1周后集虫检查和小鼠接种试验均为阳性,后改用3MG/KG体重2D疗法,全部治愈。高金宝等1991将IM试用于猪的伊氏锥虫感染,无论5MG/KG体重2D疗法还是75MG/KG体重2D疗法,均获得良好效果。6.5肝簇虫病OGUNKOYA等1981发现24H内单次使用IMDP清除犬肝簇虫配子母细胞达到98%。从血液和临床症状来看,IMDP和四环素联用成功清除和抑制了犬肝簇虫。也有研究报道表明,在持续治疗超过8个月时,根据寄生虫学和分子基础的评价方法来看,IM不能有效清除犬肝簇虫SASANELLI,2010。肝簇虫病猫用25MG/KG体重IMDP肌注治疗GREENE等,1999时,可收到良好的治疗效果。6.6其他疾病AKTAS等1995用IM治疗大鼠卡氏肺囊虫肺炎,IM显示出了比戊双脒更强或等价的效果。黄秋芳等2009发现严重的犬埃立克体病采用盐酸多西环素和IMDP联合用药,效果更好。IMDP不被批准为人用,但曾被特殊批准成功治愈两例爱尔兰人巴贝斯虫病EGAN等,1990。7小结咪唑苯脲一药多用,能治疗梨形虫病、边虫病、附红细胞体病、锥虫病、肝簇虫病等多种原虫疾病,并且具有疗效高、毒性低、剂量小的特点,其药物代谢特点又使其具有良好的预防作用,在畜牧生产和兽医临床方面具有十分重要的作用,应大力推广使用。参考文献略

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