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复方苦参注射液减轻妇科肿瘤盆腔放射性损伤的临床观察.pdf

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复方苦参注射液减轻妇科肿瘤盆腔放射性损伤的临床观察.pdf

复方苦参注射液减轻妇科肿瘤盆腔放射性损伤的临床观察基金项目陕西省科技厅社发攻关资助项目[2006K09G11(7)]710061西安陕西省肿瘤医院妇瘤科王国庆,赵西侠,周敏,王勤,金素娟,营明娟【摘要】目的观察复方苦参注射液减轻盆腔组织放射性损伤的生物活性,并为其抗放射性损伤提供临床依据。方法78例确诊的妇科肿瘤患者分为治疗组(N=43)和对照组(N=35),均行单纯盆腔野根治性放疗,治疗组加复方苦参注射液静滴。采用酶联免疫吸附法(ELISA)动态检测所有患者在放疗过程中及放疗后随诊期间血清转化生长因子Β1(TGFΒ1)、Ⅲ型胶原(COLⅢ)的含量变化。结果(1)患者治疗前血清TGFΒ1、COLⅢ含量分别为(908731)NG/ML、(1482529)NG/ML,均高于正常对照组;(2)治疗组发生2级放射性损伤的比例为116%(5/43),明显少于对照组的343%(12/35),两组差异有统计学意义(P<005);(3)在放疗过程中,血清TGFΒ1的水平差异不大,治疗组略低于对照组;在放疗结束后1、3、6个月,两组之间差异有统计学意义(P<005);(4)从放疗中期到放疗后6个月,治疗组血清COLⅢ水平均显著低于对照组。结论复方苦参注射液能降低血清TGFΒ1和COLⅢ的含量,减轻盆腔组织放射性损伤的发生。【关键词】复方苦参注射液;TGFΒ1;COLⅢ;放射性损伤中图分类号R73733文献标识码A文章编号1009-0460(2011)04-0326-04CLINICALOBSERVATIONOFCOMPOSITERADIXSOPHORAFLAVESCENTISINJECTIONINALLEVIATINGPELVICIRRADIATIONDAMAGEOFGYNECOLOGICNEOPLASMSWANGGUOQING,ZHAOXIXIA,ZHOUMIN,WANGQIN,JINSUJUAN,YINGMINGJUAN.DEPARTMENTOFGYNECOLOGICONCOLOGY,SHAANXIPROVINCETUMORHOSPITAL,XIAN710061,CHINA【ABSTRACT】OBJECTIVETOOBSERVETHEINTERVENTIONOFCOMPOSITERADIXSOPHORAFLAVESCENTISINJECTIONBLOCKINGRADIATIONINJURYINPELVICRADIOTHERAPYPATIENTSANDPROVIDINGCLINICALBASISFORANTIRADIATIONINJURY.METHODSSEVENTYEIGHTCASESOFGYNECOLOGICNEOPLASMSPATIENTSWERERANDOMLYDIVIDEDINTOTREATMENTGROUP(N=43)ANDCONTROLGROUP(N=35)WHOWERECARRIEDOUTPURELYPELVICRADIOTHERAPY.THETREATMENTGROUPWASTREATEDWITHINTRAVENOUSINFUSIONOFCOMPOSITERADIXSOPHORAFLAVESCENTISINJECTION.DURINGRADIOTHERAPYANDAFTERRADIOTHERAPY,ENZYMELINKEDIMMUNOSORBENTASSAY(ELISA)WASUSEDTOTESTSERUMTRANSFORMINGGROWTHFACTORΒ1(TGFΒ1)ANDCOLLAGENⅢ(COLⅢ)CONTENTOFALLTHOSEPATIENTS.RESULTS(1)BEFORERADIATION,THESERUMTGFΒ1INTREATMENTGROUPWAS(908731)NG/MLANDTHESERUMCOLⅢWAS(1482529)NG/ML.BOTHOFTHESERUMTGFΒ1ANDCOLⅢWEREHIGHERINTREATMENTGROUPTHANTHOSEINCONTROLGROUP.(2)INTREATMENTGROUPGRADEⅡRADIATIONINJURYRATEWAS116%(5/43)LESSTHAN343%(12/35)INCONTROLGROUPWITHSTATISTICSIGNIFICANCE.(3)DURINGRADIATIONPROCESS,THESERUMTGFΒ1LEVELBETWEENTHETWOGROUPDIDNOTSHOWMUCHDIFFERENCES.BUTITWASSIGNIFICANTLOWERINTREATMENTGROUPTHANINCONTROLGROUPAFTERRADIOTHERAPY(P<005);(4)THESERUMCOLⅢWASSIGNIFICANTLYLOWERINTREATMENTGROUPTHANINCONTROLGROUPFROMMIDTERMOFRADIOTHERAPYTOHALFOFAYEARAFTERRADIOTHERAPY.CONCLUSIONCOMPOSITERADIXSOPHORAFLAVESCENTISINJECTIONCANREDUCETHELEVELSOFSERUMTGFΒ1ANDCOLⅢLEVELS,ANDPREVENTRADIATIONINJURYINPELVICRADIOTHERAPYPATIENTS.【KEYWORDS】COMPOSITERADIXSOPHORAFLAVESCENTISINJECTION;TGFΒ1;COLⅢ;RADIATIONDAMAGE复方苦参注射液由苦参(SOPHORAFLAVESCENSAIT)和白土茯苓经加工制成的纯中药制剂,收载于卫生部药品标准[1]。主要有效成分为氧化苦参碱(OXYMALRINE,OM)、氧化槐果碱(OXYSOPHOCARPINE,OS)、苦参碱(MATRINE)和皂苷等。近年来,对苦参提取物苦参碱、氧化苦参碱等的深入研究发现,其在肿瘤治623临床肿瘤学杂志2011年4月第16卷第4期CHINESECLINICALONCOLOGY,APR.2011,VOL.16,NO.4疗方面除了抗肿瘤及免疫调节外,还可能起到减轻放、化疗所致的纤维化作用。本研究动态监测妇科肿瘤放疗患者血清中转化生长因子Β1(TGFΒ1)、Ⅲ型胶原(COLⅢ)的含量变化,观察复方苦参注射液的干预是否具有减轻正常组织放射性损伤的生物活性,并为其抗放射性纤维化提供临床依据。1资料与方法11研究对象选择2006年8月至2007年12月在陕西省肿瘤医院妇瘤科住院的妇科肿瘤放疗患者126例进入前瞻性研究。纳入标准(1)年龄在20~70岁;(2)KPS评分≥80分;(3)有明确病理诊断的Ⅱ~Ⅲ期妇科恶性肿瘤放疗患者;(4)入组前心、肝、肾功能及血常规正常,既往无乙肝、丙肝、肾炎等慢性病史;(5)签署书面知同意书;(6)随访1年且无肿瘤进展者。排除标准(1)依从性差;(2)有明显心、肝、肾功能障碍及血液系统疾患者;(3)临床分期为Ⅳ期者;(4)放疗后1年内发生肿瘤进展者。至研究的截止日期(2008年12月)符合条件的患者共有78例,年龄(513126)岁,其中宫颈癌65例(Ⅱ期39例,Ⅲ期26例)、子宫内膜癌Ⅲ期13例。78例患者随机分为治疗组35例,对照组43例,两组在年龄、原发疾病、既往史、KPS评分、照射面积、照射剂量等方面无显著性差异,具有可比性(P>005)。正常对照20例取自本院健康女性人群,年龄25~56岁,中位年龄48岁。12治疗方法治疗组用岩舒注射液(复方苦参注射液,山西金晶药业有限公司产品)20ML加入250ML生理盐水中,每日1次,持续1~15个月为1疗程。对照组仅在出现急性放射性肠炎或膀胱炎时给予一般对症处理,口服思密达、氟哌酸或三金片。两组均采用直线加速器(8MVX)进行单纯盆腔野根治性放疗,先进行盆腔前后两野对穿照射,每野照射野面积约16CM18CM,DT26~30GY/13~15F,每周3~4次;后改为盆腔前后四野对穿照射,每野照射野面积约6CM18CM,DT20GY/10F,每周2~3次。腔内后装近距离放疗采用192IRHDR,盆腔A点DT32~36GY/6次,6~7周完成,与体外放疗交替进行。13测定方法入组患者分别于放疗前、放疗中、放疗结束及放疗后随访期间晨起抽取空腹肘静脉血3ML,静置3~4H后离心,2000R/MIN离心10MIN,分离血清,-20℃下储存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清TGFΒ1、COLⅢ水平(BENDERMEDSYSTEMS实业有限公司产品),严格按说明书操作,并由BIORAD.550酶标仪测定结果,根据二次回归曲线计算试验数值。14评价标准妇科肿瘤盆腔放射性损伤依据RTOG/EORTC标准主要有放射性膀胱炎和放射性直肠炎(1)急性放射性肠炎1级轻微腹泻或轻微痉挛,或每天大便在5次以内,或轻微直肠黏液或出血;2级中度腹泻和绞痛,每天大便多于5次,直肠黏液过多或间断性出血;3级需外科处理的阻塞或出血;4级坏死,穿孔,瘘道。(2)放射性膀胱炎1级仅有轻度症状及体征,如尿急、尿频、尿痛等;2级除上述症状外,尚有反复发作性血尿;3级膀胱阴道瘘形成。必要时行肠镜或膀胱镜检查,结合临床症状由主任医生盲法判断放射性损伤程度。15统计学分析数据统计采用珋XS表示,进行T检验、方差齐性检验和卡方检验。以P<005为差异有统计学意义。2结果21放疗前妇科肿瘤患者与正常对照组血清TGFΒ1、COLⅢ含量比较妇瘤组患者治疗前血清TGFΒ1水平为(908731)NG/ML,高于正常对照组(258105)NG/ML,两者之间有显著性差异(P<0001);同样,妇瘤组患者治疗前血清COLⅢ含量为(1482529)NG/ML,高于正常对照组(1018526)NG/ML,两者之间有显著性差异(P<0001)。22两组盆腔野放疗患者发生放射性损伤的情况比较对照组43例发生1、2级放射性损伤的患者分别为31例和12例;治疗组35例发生1、2级放射性损伤的患者分别为30例和5例,两组之间有显著性差异(Χ2=46442,P=00312)。23两组患者放疗过程中血清TGFΒ1的水平变化情况在放疗过程中,治疗组血清TGFΒ1水平略低于对照组,差异无统计学意义(P>005);但在放疗结束后1个月、3个月、6个月,两组之间血清TGFΒ1水平差异有统计学意义(P<005)。见表1。24两组患者放疗过程中血清COLⅢ的水平变化情况对照组43例患者血清COLⅢ水平在放疗开始后即出现明显的升高趋势,至放疗结束达第一高峰,此后逐渐下降,在放疗后1月再次出现逐渐升高趋势;治疗组35例患者COLⅢ水平在放疗开始后先出现明723临床肿瘤学杂志2011年4月第16卷第4期CHINESECLINICALONCOLOGY,APR.2011,VOL.16,NO.4表1两组患者血清TGFΒ1水平的变化情况(珋XS,NG/ML)时间血清TGFΒ1水平对照组(N=43)治疗组(N=35)放疗开始873876951557放疗1周14519351253760放疗3周11559341086833放疗结束1132941813611放疗结束1个月1126941764687放疗结束3个月1745938702634放疗结束6个月1037492687485注与对照组比较,P<005显的升高趋势,至放疗第1周时达高峰,此后在整个观察期间呈持续下降趋势,至放疗后6月达最低值。从放疗中期开始一直到放疗后6月,治疗组血清COLⅢ水平均显著低于对照组。见表2。表2两组患者血清COLⅢ水平的变化情况(珋XS,NG/ML)时间血清COLⅢ水平对照组(N=43)治疗组(N=35)放疗开始15085611436442放疗1周19228491751639放疗3周21388951535637放疗结束22378921428506放疗结束1个月16598671351493放疗结束3个月17677591187529放疗结束6个月20495371123462注与对照组比较,P<0053讨论放射性损伤是一种复杂的组织反应,其主要特征是大量细胞外基质(ECM)的沉积和成纤维细胞的过度增殖。大量研究证明,TGFΒ1是各种内源性和外源性刺激引起正常组织损伤发生的主要细胞因子[2]。COLⅢ属间质胶原蛋白,它是纤维化形成中的重要ECM成分。人们正尝试各种途径降低TGFΒ1的表达水平以达到治疗放射性损伤的目的。复方苦参碱注射液是以苦参碱为主要成分的中药复方针剂,具有抗癌、止痛等作用。动物实验和临床研究表明苦参碱具有抑制肿瘤细胞,调节机体免疫力等作用。其抗肿瘤机制除直接抑瘤外,还可诱导肿瘤细胞分化及调亡[3]。有资料表明,苦参碱和氧化苦参碱可明显降低CCL4肝损伤小鼠的转氨酶水平,而且氧化苦参碱能减轻CCL4诱导大鼠肝纤维化作用[4],提示苦参碱具有良好的护肝作用。有关苦参素抗肝纤维化的动物实验和临床研究表明[56],苦参素具有抑制成纤维细胞增殖及COLⅢMRNA表达的作用,且在一定浓度范围内,Ⅰ型和Ⅲ型胶原MRNA的表达量与TGFΒ1浓度正相关。在抗肾纤维化动物实验中发现,经氧化苦参碱干预后,UUO大鼠肾间质炎细胞浸润、增殖程度、胶原纤维以及COLⅢ、ΑSMA表达明显减少,肾间质纤维化程度明显减轻[7]。大量研究显示,血清TGFΒ1水平在多种肿瘤中显著增高,且与肿瘤的演进密切相关[8]。本研究在妇科肿瘤患者治疗前即可检测到较高的TGFΒ1、COLⅢ水平,这表明治疗之初妇科肿瘤患者血清TGFΒ1的过度表达来源于原发性癌组织,而血清COLⅢ水平升高可能来源于TGFΒ1的过度表达。在放疗过程中血清TGFΒ1水平改变有两种机制一方面TGFΒ1水平可因照射后肿瘤基质细胞死亡而下降,另一方面正常组织中发生放射性损伤的细胞亦可产生该因子且进入循环系统中而使之升高。这两种作用此消彼长,影响最终其血清水平。由于妇科肿瘤对放疗敏感,故血清TGFΒ1水平的升高主要因受到放射性损伤的细胞分泌引起。本研究的结果表明,经复方苦参注射液治疗后的放疗患者2级放射性损伤发生率大大降低,两组之间有显著性差异(P=00312)。单就血清TGFΒ1的动态变化而言,治疗组与对照组在放疗过程中差异不大,治疗组略低于对照组;但在放疗结束后,两组之间的差异有统计学意义。表明复方苦参注射液能降低血清TGFΒ1的含量,但反应较迟缓,对于晚期的放射性损伤可能更具有临床意义。对照组血清COLⅢ水平在放疗开始后即出现明显的升高趋势,至放疗结束时达到高峰。放疗结束后,出现两种趋势放射性反应逐渐减轻者其血清含量逐渐下降;放射性反应持续存在或间歇性加重的患者表现为一时下降随后持续升高。这一结果提示,在放射治疗的早期,机体血清COLⅢ水平对放疗很敏感但并不反映患者是否存在放射性反应;在放射治疗结束后的一段时期,血清COLⅢ水平再次升高提示存在迟发性放射反应。与对照组相比,治疗组由于发生2级放射性损伤的患者极少,其血清COLⅢ水平从放疗第3周开始就显著低于对照组。因823临床肿瘤学杂志2011年4月第16卷第4期CHINESECLINICALONCOLOGY,APR.2011,VOL.16,NO.4此,血清COLⅢ水平仅能作为一个迟发反应因子参与放射性损伤的发生。复方苦参注射液能明显降低血清COLⅢ含量,预防急性放射性损伤的发生。我们推测复方苦参注射液可能通过降低血清TGFΒ1表达,减少对ECM产生的细胞刺激,并降低血清COLⅢ水平,从而降低了急性放射性损伤的发生率,最终起到减轻晚期放射性损伤的作用。参考文献[1]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十四册[S].1997120.[2]LANHY.TUBULAREPITHELIALMYOFIBROBLASTTRANSDIFFERENTIATIONMECHANISMSINPROXIMALTUBULECELLS[J].CURROPINNEPHROLHYPERTENS,2003,12(1)25-29.[3]陈闯.苦参类生物碱抗肿瘤的研究概况[J].中医药研究,2001,17(1)54.[4]张明华,李灵芝,陈虹,等.苦参碱和氧化苦参碱对CCL4肝损伤小鼠转氨酶的影响[J].武警医学院学报,2002,11(2)74.[5]施光峰,李谦,翁心华,等.苦参素对大鼠纤维化肝脏金属蛋白酶和Α平滑肌肌动蛋白表达的影响[J].中华肝脏病杂志,2004,12(1)56.[6]孙永年,徐斌,黄祝青,等.苦参素治疗对慢乙肝患者TGFΒ1、TNF2Α、HA、PCⅢ水平的影响[J].中国现代医学杂志,2004,14(3)41-45.[7]姚钢炼,宁宁,高登峰,等.氧化苦参碱在大鼠肾间质纤维化进程中的保护作用[J].西安交通大学学报(医学版),2006,27(3)254-257.[8]孙苏平,金冶宁,魏怡,等.食管癌患者血清TGFΒ1变化与放疗疗效关系研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2005,14(2)98-99.收稿日期2010-05-17;修回日期2010-07-01923临床肿瘤学杂志2011年4月第16卷第4期CHINESECLINICALONCOLOGY,APR.2011,VOL.16,NO.4

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