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肝衰竭诊疗进展.doc

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肝衰竭诊疗进展.doc

肝衰竭诊疗进展浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟肝衰竭是在多致病因素作用下,肝脏在短期内发生大块或亚大块坏死所致的肝脏功能衰竭综合症,主要表现为凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等复杂的临床症候群。肝衰竭的发生机制尚不十分清楚,其死亡率高,治疗仍是世界性难题。2006年中华医学会感染病分会及肝病学分会联合推出了肝衰竭诊疗指南,但临床应用上仍有误诊误治的情况发生。近年来,肝衰竭在研究方法学及治疗方面取得了一些进展,代谢组学作为系统生物学的一个很重要的研究方法,为后组学时代服务于肝衰竭的研究提供了一个全新的技术平台。人工肝技术也日趋成熟,也广受医学界的热宠,作为治疗肝衰竭的重要手段。一、肝衰竭诊断进展1肝衰竭定义变迁1970年,Trey等提出暴发性肝衰竭Fulminanthepaticfailure,FHF的概念,认为其是一种具有潜在可逆性的综合征,其定义包括既往没有肝病史,出现首发症状8周内发生肝性脑病,由严重肝损害所致。该标准的不足之处包括从何时(首发症状或黄疸)开始计算至肝性脑病发生的时间不明确,凝血酶原时间(PT、颅内压测定等与肝衰竭预后密切相关的指标未被纳入肝衰竭的诊断标准,印度和亚洲一些国家描述的亚急性肝衰竭并不符合与西方国家所提出的FHF的经典定义或亚型等。在此后,多位学者陆续对该定义作了一些修订。1996年,在印度召开的国际肝病研究协会专题委员会提出了新的肝衰竭标准,将急性肝病引起的肝衰竭分为急性肝衰竭(AHF)和亚急性肝衰竭SAHF,AHF是起病4周内出现的肝衰竭,以肝性脑病为主要特征,SAHF是起病第5周~24周出现的肝衰竭,以腹水或肝性脑病为主要特征。该诊断的前提是既往无肝病基础。应注意的例外是,先前有肝病史,又重叠发生病毒、药物或毒物性肝炎、Wilson病等,仍可诊断为AHF。2005年美国肝病研究协会在急性肝衰竭处理意见中将急性肝衰竭定义为病程小于半年,既往无肝病基础,出现凝血功能障碍和/或肝性脑病表现1。在我国,病毒性肝炎引起的肝衰竭长期以来称为重型肝炎,2000年全国病毒性肝炎会议上将其分为急性重型、亚急性重型和慢性重型肝炎三种。但我国重型肝炎诊断标准尚不够完善,亦未能走向世界,进行国际交流。为适应临床工作需要,规范我国肝衰竭的诊断和治疗,中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织国内有关专家,于2006年制订了我国第一部肝衰竭诊疗指南2。指南中指出肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭可被分为四类急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF)、亚急性肝衰竭(subacuteliverfailure,SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acuteonchronicliverfailure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronicliverfailure,CLF)。急性肝衰竭的特征是起病急,发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群亚急性肝衰竭起病较急,发病15日~26周内出现肝衰竭症候群慢加急性(亚急性)肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿慢性肝衰竭是在肝硬化基础上,肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。该指南最为全面和广泛地反映了肝衰竭的临床诊疗现状,并突出了以下特色在我国首次从肝衰竭而不是重型肝炎角度制定指南,从而拓宽了视野,突出了实用性始终遵循了循证医学的原则,即只要可能,推荐意见均有文献依据,并将证据分为3个级别,4个等级反映了国内外肝衰竭研究的最新进展,针对本领域争议较多的特点,尽量求大同,存小异,力求反映当前学术界的最新共识。2肝衰竭的临床诊断肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。(1)急性肝衰竭急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者①极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状②短期内黄疸进行性加深③出血倾向明显,PTA≤40%,且排除其他原因④肝脏进行性缩小。(2)亚急性肝衰竭起病较急,15日至26周出现以下表现者①极度乏力,有明显的消化道症状②黄疸迅速加深,血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L③凝血酶原时间明显延长,凝血酶原活动度≤40并排除其他原因者。(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭在慢性肝病基础上,短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。(4)慢性肝衰竭在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿。诊断要点为①有腹水或其他门脉高压表现②可有肝性脑病③血清总胆红素升高,白蛋白明显降低④有凝血功能障碍,PTA≤40。肝衰竭从诊断上并不是很难,但也有不典型临床表现导致误诊的情况,以其他疾病误诊为肝衰竭者为多,绝大多数是因为全身的系统性病变导致肝脏病变表现导致误诊为肝衰竭。近几年文献报道就有AIDS合并马尔尼菲青霉病、金葡菌败血症、伤寒、艾滋病脑病、钩体病、甲亢危象、HELLP综合征、疟疾、血色病等病首先误诊为重型肝炎(肝衰竭),但经过病程进展疾病得到再认识而确诊。尤其在肝性脑病的诊断上要注意与酒精戒断综合征、低血糖昏迷、低钠性脑病、脑出血、慢性酒精中毒Wernicke脑病、尿毒症酸中毒等鉴别,临床工作中易误诊。同时,在处理其他疾病的时候也要想到肝衰竭的可能,四川曾有报道一例以精神错乱为首发症状的急性肝衰竭,入院时以精神错乱诊为精神病,当时无黄疸、后出现进行性黄疸加深、凝血时间延长而得以诊断急性肝衰竭、肝性脑病,但因病情进展迅速抢救无效而死亡。3肝衰竭预后的判断影响肝衰竭预后的因素有多种,文献报道PTA、胆碱酯酶、总胆固醇、甲胎蛋白、白蛋白、动脉血乳酸、血清Gc蛋白、铁蛋白等指标均对预后有预测价值,检测这些生化指标代表了肝衰竭的不同侧面。甲胎蛋白是肝细胞再生的标记物,铁蛋白是细胞坏死的标记物,Gc蛋白清除则与多器官衰竭的部分修复有关。除以上指标外,也有众多的预后预测模型,有代表意义的是ChildTurcottePughCTP评分、Kings预测系统(KCH)及目前最广泛使用的MELD评分系统。研究显示MELD评分预测实用性和可靠性优于其余系统,故已广泛应用在评价内科治疗和人工肝治疗的效果、肝移植供肝的分配及用于肝移植术前评估手术后的死亡率。但MELD评分未包括任何临床症状的判断,对合并严重门脉高压、顽固性腹水以及肝性脑病的患者MELD评分没有显示其特殊性。有研究指出血清钠可以用来准确评估肝硬化伴肝衰竭患者的预后,且客观,容易获得和反复测量。Selcuk等证实,肝硬化患者的血清钠水平低,其MELD评分分值相对较高,与胆固醇、白蛋白及血小板等指标比较,血清钠水平是影响患者预后的最准确的因子。越来越多的学者已经意识到血清钠对于肝衰竭预后评估的重要性,并开始研究将MELD联合血清钠定义新的评分公式。2006年Biggins提出MELDNa公式MELDNaMELD1.59135Na,其中血清钠水平以135mEq/L为最大值,以120mEq/L为最小值。Huo等提出MESO公式MELDindexMELDscore/SNaratioX10。LUCA等将年龄和血清钠同时结合到公式中iMELDMELD0.3X年龄0.7X血清钠100。相应研究均验证了添加血清钠因素的公式较原有的MELD公式更好的预测能力。此外,Yamagishi等研究了肝脏体积对急性肝衰竭的预后预测意义,发现恢复组13例肝体积/正常肝体积(CTLV/SLV)中位数为1.019,而死亡或移植组CTLV/SLV中位数为0.757。CTLV/SLV在0.80有区分意义,并提出了仅包含肝体积和总胆红素的预测公式Z2.38130.15234xTBmg/dl4.5734xCTLV/SLVAUC0.87783,P0.0002。我们研究了50例肝衰竭的预后影响应素,用logistic回归分析,Cr、PT、ALT/ALT等与预后的关系,结果显示,PT(p0.024)和MELD评分(p0.000)在模型中具有显著效应,与国内外报道相符。4肝病肠道微生态系统研究本实验室研究了肝衰竭患者肠道微生态变化的机制。根据前期实验进程,选取了6组各30位的不同类型肝病病人,包括慢性乙型肝炎病人、慢加急性肝衰竭病人、肝硬化病人、人工肝治疗后病人、急性乙型肝炎病人和肝癌病人同时要求在3个月内没有服用益生菌制品及抗生素史。肠道微生态细菌培养结果提示,不同类型的肝病患者的肠道微生态表现出各不一样的变化慢加急性肝衰竭组与健康对照组和慢性肝炎组相比较,双歧杆菌、类杆菌数量显著减少,肠杆菌科细菌、酵母菌数量显著增多肝硬化组双歧杆菌和乳酸杆菌也有较为明显的减少但急性乙型肝炎组与肝癌组,肠道微生态则没有明显的变化。通过有针对性地对6种不同类型肝病患者肠道微生态的分析,揭示了不同类型的肝病会导致不同的肠道微生态的变化。此外通过动物实验研究了肠道菌群的改变是否会并且在何种程度上改变肝损伤的进程及其可能机制。成年大鼠被分成5组(对照组、益生菌组、肠炎沙门菌组、大肠埃希菌组及庆大霉素组),造成不同的肠道菌群,经D半乳糖苷造成急性肝损伤后,分析大鼠的肝功能、内毒素水平、细胞因子水平、代谢变化等,发现益生菌对急性肝损伤有一定的保护作用而肠道菌群失调及有肠炎沙门菌感染时,会加重急性肝损伤的程度。在肠道微生态失衡时,肠道内增加的内毒素(LPS)可通过TLR4,从而激活细胞内的信号通路而最终导致核因子κB(NFκB)、活化蛋白(AP1)等核转录因子的活化,诱导炎症细胞因子包括TNFα、IL1、IL6、NO等的大量释放,最终可加重肝脏的损伤。本研究的创新性在于将肠道免疫的概念引入肝病肠道微生态研究中,通过研究肠道上皮细胞的信号途径变化,从免疫水平来解释肠道微生态失衡在肝病重型化中的作用及肝病微生态治疗的理论。这一研究成果对防治肝病重型化及肝病感染(包括内毒素血症)等并发症的具有重要的意义。5代谢组学作为方法学在肝衰竭中的研究进展代谢组学是研究生命体所有代谢物及其中间体种类、数量及其变化规律的科学,系统、整体的反映细胞、器官或个体的代谢物质的功能及其与内在或外在因素的相互作用。目前代谢组学已经广泛应用于医学研究的各个领域,在很多疾病如糖尿病、心肌梗塞、非特异性肠炎等,应用代谢组学平台进行研究,已有初步研究结果。肝脏作为人体的最大代谢器官,有500种以上的化学反应在肝脏中发生。基于肝脏在代谢过程中的重要作用,代谢组学研究起步伊始,就在肝病领域进行了大量研究。2000年,Robertson等应用四氯化碳、α荼基异硫氰酸盐两种化合物造成肝脏损伤,观察不同时间点的代谢物谱特征,实验表明代谢物特征可预测肝损模型的严重程度,并可作为预测指标。Nicholson等应用代谢组学方法对不同药物导致的肝脏毒性进行了大量研究,发现代谢谱可作为肝脏毒性严重程度的指标。法国有专家应用核磁发现血和尿中谷氨酸盐与肌酐比值在死亡组肝衰竭中显著高于存活组,死亡率与ALT/AST/TBil无关印度也有学者应用核磁对缺血性猪肝衰竭动物模型代谢组检测,发现胆碱、谷氨酸盐、NAG、TMAO,生物人工肝治疗对胆碱、TMAO有显著的作用。国内进行代谢组学研究的单位主要集中在分析、化学、药物等研究测试中心。本中心与中科院大化所进行科研合作,利用LCMS对慢性肝炎急性恶化的患者血清进行研究,发现多个溶血磷酯与病情相关。他们还对肝炎、肝癌患者尿液核苷进行研究,发现核苷与疾病进展相关,且在诊断肝癌的准确率较甲胎蛋白高。本中心应用GCMS对肝衰竭患者血清代谢谱进行研究,与MELD分级进行判别分析,发现代谢谱可判断肝衰竭严重程度,其预测正确率达91.7,说明代谢谱与疾病程度相关,并可预测疾病严重程度。二、肝衰竭治疗进展1关于营养支持肝衰竭是以负氮平衡为特点的分解状态,同时与健康人群相比,肝衰竭患者的静息能量消耗也是增加的,因此患者需要营养支持。推荐给予高卡路里的饮食,避免摄入过多水或低渗液体,以免加重脑水肿。对于存在肠道营养禁忌的患者,保证每日3540千卡/公斤的肠外营养的补充。对于存在低葡萄糖血症的患者,持续的经静脉输入葡萄糖是普遍的做法。蛋白质的每日摄入量约40g。脂肪乳剂的应用对肝衰竭患者来说是安全的,对容量负荷过重的患者可用脂肪乳剂作为能量的来源之一。大多数肝衰竭患者存在维生素的缺乏,尤其是维生素B1B6,经静脉补充复合维生素B、维生素C及微量元素是有益的。2关于脑水肿对肝衰竭患者来说,脑水肿引起的颅高压仍然是主要的死亡原因。脑水肿的患者应安置在安静的环境,尽量避免刺激,为降低颅内压,床头可升高30℃,头部的位置要放正,避免头部弯曲、头部旋转、突然改变体位至仰卧位。过度通气引起的低二氧化碳血症可使脑血管收缩,降低颅内压。在肝衰竭患者中,自发性的过度通气经常可见到,因此这种情况不需要纠正。但是,不推荐预防性的过度通气,因为血管收缩可减少大脑氧的利用。一般来说,肝衰竭的患者推荐保持于适中的体温,因为发热加重颅内高压,发热应尽快用冰毯或其他非创伤性的方法进行治疗,但是不推荐非甾体类抗炎药以及对乙酰氨基酚,因为它们的肾、胃粘膜毒性以及潜在的肝脏损害作用。甘露醇是治疗颅内高压的一线药物。精神运动的兴奋经常会造成肝衰竭患者的颅高压,尤其是进展到III/IV期肝性脑病的患者疼痛也会加剧颅高压,因此,对于III/IV期肝性脑病的患者,尤其是在侵入性操作之前,充分的止痛和镇静是需要的。3抗病毒治疗问题乙型肝炎病毒感染是肝衰竭发病的重要启动因子,因此抗病毒治疗是值得探索的重要课题。目前国际上公认的抗乙型肝炎病毒药物包括干扰素类和核苷(酸)类似物类药物,国内外均有学者将这些药物试用于治疗重型肝炎。干扰素α治疗在肝衰竭患者不主张使用。拉米夫定为核苷类似物抗病毒药,短期应用不良反应轻微,且具有口服方便,有效率高,抑制HBVDNA复制作用迅速等特点,国内部分单位用于乙型病毒复制期重型肝炎,取得良好疗效。西南医院对拉米夫定治疗乙肝肝衰竭作了循证医学meta分析,结果显示加用拉米夫定可以显著降低肝衰竭患者的病死率,改善患者的Tbil和PTA水平。但拉米夫定治疗可能发生病毒变异和停药后病情加重。部分患者较长时间应用后会出现病毒变异而使疗效下降,停药后病毒重新复制可能再次发生肝衰竭,因此,在重型肝炎渡过危险期后,建议定期复查病毒变异指标,如发生病毒变异,应及时加用阿德福韦酯或换用恩替卡韦等,以减少病情反复。其他抗病毒药物治疗肝衰竭目前尚缺少循证医学证据。此外,根据多项临床研究表明,拉米夫定等核苷(酸)类似物药物明显抑制HBV复制的效果至少1个月后方显现出来,重型肝炎患者是否有足够时间等待因此,重型乙型肝炎抗病毒治疗在综合治疗措施中所占的地位如何,如何巧妙地运用抗病毒药物提高治疗效果,如何联合目前有限的抗病毒治疗药物,如何开发新一代的抗病毒药物应用于重型肝炎的治疗等这些问题均有待在临床工作中进一步研究、总结和思考。我院已牵头十一五攻关课题,进行多中心随机研究抗病毒治疗对降低肝衰竭(乙型重型肝炎)病死率的作用和抗病毒药物治疗方案,以建立抗病毒治疗规范和标准。4非生物人工肝治疗进展目前非生物人工肝已在临床上广为开展,常用的方法包括血浆置换、血浆吸附、血液透析、血液滤过、白蛋白透析吸附等。血浆置换是国内应用最多最广泛的非生物人工肝治疗方法,此方法显著降低了肝衰竭患者的病死率。传统的血浆分离器的孔径为0.2μm0.6μm,基本上所有的血浆物质都可以透过,在清除毒物的同时丢弃了大量对人体有益的生物活性物质,如补体,纤维蛋白原,免疫球蛋白等。血浆置换补充的大部分是冰冻血浆,为了抗凝加入十分之一左右枸橼酸,稀释了血浆。有实验证明普通的冰冻血浆和正常人血浆相比其白蛋白和球蛋白的浓度都较低,因此普通血浆置换后球蛋白等大分子物质的浓度显著降低。肝衰竭患者肝脏的合成功能本身就很弱,这样对患者的恢复相当不利。为此浙江大学医学院附属第一医院应用小孔径血浆置换器EC4A治疗重型肝炎患者,和传统的血浆分离器PS-06比较,其孔径小(0.03μmvs0.2μm),能保留一部分大分子物质,治疗后EC4A组IgG,IgA,IgM,C3,和C4浓度都高于PS06组的浓度,因此减少了血浆的用量(2500mLvs3000mL)。同时它的有效交换面积比PS-06表面积大(2m2vs0.6m2),生物相容性好,因此治疗过程中EC-4A血流动力学平稳,跨膜压稳定。两组相比,EC4A组的存活率好于PS06组11/19,57.9vs13/30,43.3。初步结果显示小孔径血浆分离器比传统的血浆分离器更适合应用于血浆置换,维持血流动力稳定,提高疗效。白蛋白透析吸附是另一个研究的热点,其原理是模拟肝脏解毒过程,以白蛋白为载体,通过透析和吸附选择性地清除体内代谢毒素。现在临床应用的系统有MARS、SPAD、Promethus等系统。此治疗方法主要替代肝脏的解毒功能,但缺乏补充蛋白质、凝血因子等肝脏合成功能的替代,疗效受一定影响。浙医一院从1986年起开始开展人工肝治疗肝衰竭研究,至今已治疗肝衰竭患者1067例,3000余例次,急性、亚急性肝衰竭患者治愈好转率由11.9升至51.4,慢加急性和慢性肝衰竭治愈好转率由15.4升至42.5其中早期治愈好转率达76.9,中期为51.3,晚期仅为25.8,说明人工肝越早治疗其疗效越佳。我们比较了存活组和死亡组人工肝治疗后72-120h和24h临床结果和临床并发症改善程度,建立回归模型,发现慢加急性肝衰竭患者预后取决于人工肝后72120h肝性脑病、TBil反跳率、INR、CrE改善程度。经过多年的推广应用,目前国内所有省市、自治区均已开展人工肝治疗,其中浙江、江苏、广东等地开展较为广泛,治疗病人也相对较多,据不完全统计,仅近五年全国人工肝治疗病例已达35,000余例,其中以血浆置换为基础的人工肝支持系统治疗例次最多,疗效最显著。5生物型人工肝和混合型人工肝进展生物型人工肝是利用培养的生物活性成分(肝细胞)置于体外生物反应器中,患者血液/血浆流过生物反应器,通过半透膜或直接接触与培养肝细胞进行物质交换,为肝功能衰竭患者提供肝脏支持功能,使肝衰竭患者渡过至肝移植或肝病恢复从而避免肝移植。将偏重于解毒作用的非生物人工肝与生物人工肝相结合,即为混合型人工肝。生物型、混合型人工肝发展迅速,其核心是肝细胞和生物反应器,国内外科学家围绕这两个方面进行了大量的工作,取得了一定的进展。本课题组建立了国内第一个来源于正常人的永生化肝细胞系HepLL,并将该肝细胞系进行BALB/C裸鼠移植研究,结果显示植入HepLL细胞参与和促进了部分肝切除裸鼠的肝脏再生同时建立了以大鼠骨髓间质干细胞(BMSC)为种子、经胶原与肝素修饰的乳酸乙醇酸共聚物CPLGA为仿生支架材料,最大限度模拟肝小叶结构,构建了组织工程肝。并利用正常人原代肝细胞培养进行了CPLGA仿生支架的生物相容性评价,发现CPLGA仿生支架可明显促进人原代肝细胞生长与功能发挥,明显延长原代肝细胞体外培养时间利用大鼠BMSC体外肝细胞分化研究对CPLGA仿生支架作为组织工程肝支架的潜在前景进行了评价。结果发现,经CPLGA仿生支架分化的肝细胞表达肝细胞特异性标记物明显比常规分化培养对照组要早,分化肝细胞的生物学功能也明显强于对照组。同时课题组应用微囊化技术和细胞转瓶培养系统相结合的方法,通过摸索了大规模化制备微囊化肝细胞条件和参数,建立肝细胞体外高密度、高活性的培养系统设计并构建漏斗型反应器和多层膜片结构灌流型生物反应器,以及高分子材料支架型生物反应器完成了微囊悬浮性漏斗形流化床式生物反应器的体外生物转化功能的评价建立了肝大部切除所致的急性肝功能衰竭(AHF)大、小鼠模型,为观察利用组织工程肝进行肝细胞移植提供了动物模型。整体研究的结果将对再生肝组织的发生、发展过程,评价肝细胞移植治疗大鼠AHF的疗效,探索肝细胞移植治疗各种原因所致的急性肝功能衰竭的提供新的实验依据。6肝细胞移植在肝衰竭应用中的研究进展肝细胞移植的实验研究是近20年的重要课题,近年来被临床用于治疗各种肝病。移植肝细胞能在受体内表达正常肝功能,或在受体肝内增殖。由于肝脏的再生潜力很大,移植肝细胞提供的即时有效的肝功能,可能为宿主肝脏的再生恢复赢得时间,从而可使患者有时间等待肝移植,甚至有可能避免肝移植。目前,通过移植成熟的肝细胞来治疗肝损伤性疾病已经得到验证,有的还应用于临床,取得一定进展。Storm等对5例肝衰竭的患者通过介入导管经脾动脉植

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