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含奥沙利铂方案TACE 治疗原发性肝癌的临床观察.pdf

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含奥沙利铂方案TACE 治疗原发性肝癌的临床观察.pdf

临床应用含奥沙利铂方案TACE治疗原发性肝癌的临床观察214000江苏无锡无锡市第四人民医院介入科华燕艳,李杰,杨章庚,王琼瑶,王卫国,谢其根【摘要】目的观察含奥沙利铂方案经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中晚期原发性肝癌的疗效和不良反应。方法2008年4月至2010年4月,37例患者经手术或活检组织病理诊断以及临床诊断为中晚期原发性肝癌,接受TACE治疗。动脉灌注药物包括奥沙利铂130mg/m2,替加氟15~20mg/kg,肿瘤血管栓塞药物为吡柔比星25~40mg/m2+10~20ml进口超液态碘化油乳化剂,部分患者加用明胶海绵栓塞。间隔4~6周复查血常规、肝肾功能、AFP、CT或MRI。疗效和不良反应分别按照WHO实体瘤近期疗效和抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准评价。结果全组37例患者均顺利完成至少1次TACE治疗并可评价疗效,获CR3例(81%),PR20例(540%),NC12例(324%),PD2例(54%),有效率为622%(23/37),中位无进展生存时间为132天(95%CI89~174天)。37例患者治疗1疗程后肝区疼痛、食欲不振、腹水、黄疸改善率分别为971%、865%、1000%和571%。。主要不良反应为发热、恶心、呕吐及骨髓抑制(白细胞减少为主),大部分均为1~2级,仅5例发生1级神经毒性。结论含奥沙利铂方案TACE治疗中晚期原发性肝癌的疗效较好,临床症状显著改善,不良反应轻。【关键词】肝细胞癌经皮肝动脉化疗栓塞奥沙利铂中图分类号R7357文献标识码A文章编号1009-0460(2011)05-0456-04ClinicalobservationoftranscatheterarterialchemoembolizationwithoxaliplatintreatmentforprimaryhepatocarcinomaHUAYanyan,LIJie,YANGZhanggeng,WANGQiongyao,WANGWeiguo,XIEQigen.DepartmentofInterventional,theFourthHospitalofWuxi,Wuxi214000,China【Abstract】ObjectiveToobserveefficacyofprimaryhepatocarcinomapatientsbytranscatheterarterialchemoembolizationwithoxaliplatintreatment.MethodsAll37primaryhepatocarcinomapatientswereenrolledfromApril2008toApril2010,whoreceivedtranscatheterarterialchemoembolizationwithoxaliplatin130mg/m2,ftorafur1520mg/kgandpirarubicin2540mg/m2,and1020mllipiodolemulsion.Repeatedtreatmentwasgivenafter46weeks.ResultsThreecaseswereevaluatedascompleteresponse,20casesaspartialresponse,12casesasnochange,2casesasprogression.Theresponseratewas6216%(23/37)andthemedianprogressionfreesurvivalwas132days(95%CI89174).Therateofrecoverywashepatalgia(971%),appetite(865%),ascites(1000%),jaundice(571%),respectively.Toxicitiesweremildnausea,vomiting,leucopeniaandperipheryneuritiswithlowerincidence.ConclusionTranscatheterarterialchemoembolizationwithoxaliplatintreatmentiseffectiveandsafeforprimaryhepatocarcinomapatients,whichimprovesthequalityoflife.【KeyWords】HepatocellularcarcinomaTranscatheterarterialchemoembolization(TACE)Oxaliplatin原发性肝癌是世界范围常见的恶性肿瘤,年发病率和死亡率分别居第5位和第3位[1],我国是肝癌高发国家之一。自20世纪80年代经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)广泛开展以来,对于以肝右叶为主或多发病灶及术后复发而无法再次手术切除的原发性肝癌,TACE仍是首选。既往TACE治疗过程中给予氟尿嘧啶和吡柔比星+超液态碘化油乳化液,本研究回顾分析2008年4月至2010年4月用含奥沙利铂方案TACE治疗中晚期原发性肝癌患者的疗效及安全性,现将结果报告如下。1资料与方法11一般资料我院2008年4月至2010年6月收治中晚期原发性肝癌患者37例,其中7例为肝切255临床肿瘤学杂志2011年5月第16卷第5期ChineseClinicalOncology,May2011,Vol.16,No.5除术后复发,经术后病理组织学检查确诊另30例无手术条件患者有14例经肝组织活检诊断,均符合2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床诊断标准,包括AFP以及CT影像学检查明确诊断和定位。KPS评分≥70分HBsAg阳性21例,HCVAg阳性9例代偿性肝硬化34例,失代偿性肝硬化3例。37例患者均不包括大量腹水、严重肝细胞性黄疸、门静脉主干完全栓塞、肝外广泛肿瘤转移以及肿瘤终末期中任一项。TACE治疗前患者及家属均签署知情同意书。见表1。表137例原发性肝癌患者的一般情况临床病理参数例数百分数(%)性别男28757女9243平均年龄(岁)5213±431肝硬化病因肝炎后肝硬化28757血吸虫性肝硬化6162不明381临床分期(TNM)Ⅱ18487Ⅲ13351合并症肝区痛35946腹水量<1000ml6162总胆红素>171μmol/l7189AFP(μg/L)>4003389220~4004108肿瘤长径(cm)725±257ChildPughA29784B8216病灶数目单发7189多发30811病灶血供情况富血供371000乏血供00门静脉部分癌栓4108脾功能亢进25412治疗方法常规采用Seldinger技术,选用5FRH导管插管至靶血管一级分支(肝总动脉、肠系膜上动脉),连接高压注射器造影,明确肝脏肿瘤的部位、数目、大小、分布范围及血供情况。经普通导丝导引导管至靶动脉序贯灌注高浓度化疗药物,具体为奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司,商品名艾恒)130mg/m2,替加氟(齐鲁制药有限公司,商品名方克)15~20mg/kg,根据肿瘤血供或术前碘油沉积情况酌情给予吡柔比星(深圳万乐药业有限公司)25~40mg/m2+10~20ml进口超液态碘化油混悬液或明胶海绵栓塞。灌注化疗药物前常规动脉灌注盐酸阿扎司琼氯化钠注射液(扬子江药业集团有限公司,商品名感苏)10mg,TACE后给予保肝、制酸、抗菌、水化支持治疗。间隔4~6周左右行血常规、肝肾功能、AFP、CT或MRI检查,并根据检查结果决定再次TACE的时间。13评价标准观察肿瘤病灶的大小、数目、病灶染色表现、参与血供的靶血管、动静脉瘘、静脉内癌栓、碘化油在肿瘤内的沉积等情况来辅助判断近期疗效。完成1次TACE术后4~6周评价疗效、临床症状改善率以及不良反应。疗效评价按WHO(1981年)实体瘤近期疗效评定标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR计算有效率(RR)。临床症状改善率评价(1)疼痛按照WHO疼痛程度分级。0级无痛1级轻度疼痛,可耐受,不影响睡眠,可正常生活2级中度疼痛,疼痛明显,睡眠受干扰,需一般止痛药及镇静安眠药3级重度疼痛,疼痛剧烈,伴有植物神经功能紊乱,需用麻醉性止痛药。以术后疼痛减低一个级别计为改善。(2)食欲增加每天进食量增加≥100g不变进食量增减改变<100g减少进食量减少≥100g以食欲减少计算食欲不振发生率。以腹水和黄疸消失判定为改善。从行TACE术第1天开始计算,截止2010年10月,记录无进展生存时间。不良反应参见抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO)评价,分为0~4级。神经毒性反应根据Levi等制定的奥沙利铂专用感觉神经毒性分级标准。2结果21治疗情况37例患者均顺利完成TACE术治疗,共进行85次,平均23次/例,其中1例术后发生脑出血,经对症处理后有4级肌力下降。37例患者DSA结果显示,患者肝内病灶均为血管丰富、染色良好的富血供型肿瘤,动脉期见丰富的肿瘤血管丛,实质期肿瘤染色丰富,呈多发团块状或结节状,355临床肿瘤学杂志2011年5月第16卷第5期ChineseClinicalOncology,May2011,Vol.16,No.5未见肝动脉静脉瘘和肝动脉门静脉瘘,静脉期见门静脉回流通畅,部分门静脉可有充盈缺损。每例至少完成1次TACE,均可评价近期疗效,获CR3例(81%),PR20例(540%),NC12例(324%),PD2例(54%),有效率为622%(23/37),中位无进展生存时间为132天(95%CI89~174天)。AFP下降>50%有21例,占568%。见图1~图3。图1TACE治疗的DSA造影图像A治疗前B治疗后图2TACE治疗前与治疗后1个月的CT图像对比图337例患者经TACE治疗的无进展生存曲线22临床症状改善情况全组病例治疗1疗程后肝区疼痛、食欲不振、腹水、黄疸改善率分别为971%、865%、1000%和571%。23不良反应全组患者均可评价不良反应,主要毒副反应为发热、恶心呕吐、白细胞减少及外周神经毒性,绝大多数为1~2级,无4级毒副反应。发热考虑主要为肿瘤栓塞坏死后吸收热,5例外周神经毒性表现为轻微的手足感觉异常。所有患者术毕均嘱其避免接触冷水、吹冷风等,尽量避免神经毒性的诱发因素。见表2。表237例原发性肝癌患者TACE治疗的不良反应(例)毒副反应毒性分级0级1级2级3级4级发热921700恶心呕吐682120白细胞减少258310外周神经毒性325000过敏反应3610003讨论TACE是治疗中晚期肝癌的标准疗法之一,可以将15%~55%患者的中位生存时间从16个月提高到20个月以上[2]。然而,TACE并没有标准优化的化疗方案。TACE涉及药物种类、剂量、栓塞方式及栓塞物的选择,而且需要制定计划重复治疗[3]。随着新的抗肿瘤药物及剂型的涌现,如第3代铂类、重组人血管内皮抑素(恩度)以及蒽环类缓释制剂,TACE治疗亦衍生出多种新的抗肿瘤药物灌注方案。奥沙利铂(Oxaliplatin)是第3代铂类抗肿瘤药物,其中央铂原子被一草酸和1、2二胺环己烷包围,呈反式构象,是一个立体异构体。与其他铂类衍生物一样,奥沙利铂通过产生烷化结合物作用于DNA,形成链内和链间交联,从而抑制DNA的合成及复制,而且它与DNA结合迅速,最多需要15分钟[4]。研究发现,奥沙利铂通过上调Bax表达抑制Bcl2表达,诱导肝癌细胞株HepG2凋亡[5]。2010年ASCO年会上公布了秦叔逵和孙燕等牵头开展的一项开放、随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究,即FORFOX4方案与单药阿霉素静脉化疗用于不适于手术或局部治疗的晚期HCC患者姑息性化疗的对比研究(EACH研究),该研究共有来自中国、韩国455临床肿瘤学杂志2011年5月第16卷第5期ChineseClinicalOncology,May2011,Vol.16,No.5和泰国的38家肿瘤中心参与,主要终点为总生存期(OS),次要终点为肿瘤进展时间(TTP)、近期疗效以及安全性等。截止2009年12月31日发生305例死亡事件,可供评价患者共354例,其中184例接受FOLFOX4方案治疗,187例接受单药阿霉素治疗,两者相比较,FOLFOX4方案的中位OS为647个月,中位PFS为297个月,RR为87%,DCR为5426%而单药阿霉素的中位OS为49个月,中位PFS为18个月,RR为276%,DCR为3262%,所有的终点指标均显示出FOLFOX4方案具有明显的优势。在毒副作用方面,FOLFOX4方案的耐受性和安全性较好,在中性粒细胞减少和神经毒性方面略高于单药阿霉素组,但两组患者的3~4级不良反应发生率并无明显差异[6]。这是目前除索拉非尼外另一个有效治疗中晚期肝癌的Ⅲ期临床研究,进一步拓展了治疗肝癌的有效手段。李坚[7]报道79例中晚期肝癌患者行TACE,选用奥沙利铂+表阿霉素+氟尿嘧啶灌注化疗,获CR3例(38%),PR54例(684%),NC16例(202%),PD6例(76%),有效率为722%(57/79),AFP下降733%,主要不良反应为胃肠道反应及骨髓抑制,均为1~2级。丁小南[8]报道TACE治疗肝癌,动脉灌注药物选取氟脲苷、丝裂霉素分别联合奥沙利铂或顺铂,各25例。结果显示,含奥沙利铂方案与含顺铂方案比较,两组近期疗效无明显差异,但对肾功能影响较含顺铂方案为优。研究报道,经动脉灌注奥沙利铂联合吡柔比星碘油乳化剂栓塞可以提高局部肿瘤奥沙利铂的药物浓度。除含奥沙利铂方案动脉灌注化疗外,张一平[9]报道选取华蟾素100ml、顺铂、氟尿嘧啶以及阿霉素碘化油乳剂栓塞行TACE治疗中晚期肝癌,获得较好的生存质量及生存期延长。本研究用含奥沙利铂方案TACE治疗中晚期原发性肝癌,有效率达622%,中位无进展生存时间为132天,AFP伴随显著下降,并能够有效提高相关症状的改善率,不良反应轻,患者能耐受,明显提高了中晚期肝癌患者的生存质量。由于研究样本量较少以及随访时间短,而且选取的病例均合并肝硬化,总体上仍有一定的局限性,但从另一方面可以推测含奥沙利铂方案TACE的安全性较好,总生存随访情况将待进一步完善。参考文献[1]ElSeragHB,RudolphKL.Hepatocellularcarcinomaepidemiologyandmolecularcarcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132(7)2557-2576.[2]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2008,359(4)378-390.[3]MarelliL,StiglianoR,TriantosC,etal.TransarterialtherapyforhepatocellularcarcinomawhichtechniqueismoreeffectiveAsystematicreviewofcohortandrandomizedstudies[J].CardiovascInterventRadiol,2007,30(1)6-25.[4]VarelaM,RealMI,BurrelM,etal.Chemoembolizationofhepatocellularcarcinomawithdrugelutingbeadsefficacyanddoxorubicinpharmacokinetics[J].JHepatol,2007,46(3)474-481.[5]张燕,左围庆,汤为学.奥沙利铂对人肝癌细胞株HepG2体外增殖的影响[J].中华肝脏病杂志,2004,12(6)374-375.[6]杨朝旭,秦叔逵.奥沙利铂治疗原发性肝癌的临床研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(9)845-855.[7]李坚,王洪林,陈翔,等.含奥沙利铂方案介入治疗中晚期肝癌的疗效观察[J].重庆医学,2005,34(9)1371-1372.[8]丁小南,袁建华,俞文强,等.奥沙利铂联合方案介入治疗肝癌的研究[J].中国现代应用药学杂志,2006,23(5)418-420.[9]张一平,许绍雄,尚国燕,等.华蟾素联合化学药物经动脉灌注栓塞治疗原发性肝癌的价值探讨[J].实用放射学杂志,2005,21(11)1187-1189,1227.收稿日期2010-08-12修回日期2010-12-10555临床肿瘤学杂志2011年5月第16卷第5期ChineseClinicalOncology,May2011,Vol.16,No.5

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