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抗菌肽抗菌机制及其应用研究进展.doc

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抗菌肽抗菌机制及其应用研究进展.doc

基金项目国家自然科学基金(81072323)作者简介王兴顺,女,1987年7月生,云南大理人,硕士研究生,研究方向昆虫生物化学与分子生物学。Emailhaley.wangxingshun163.com通讯作者CorrespondingauthorsEmailszdpj2002163.comEmailliwenchuscau.edu.cn。收稿日期Received接收日期Accepted抗菌肽抗菌机制及其应用研究进展王兴顺1耿艺介2杨冬燕2李文楚1邓平建2(1.华南农业大学动物科学学院,广州5106422..深圳市疾病预防控制中心,深圳518055)摘要抗菌肽是一类小分子肽,具有广谱的抗菌活性。关于抗菌肽抗菌机理的研究以往主要集中在抗菌肽对细菌细胞膜的作用上,包含桶板模型,毯式模型,环形孔模型,凝聚模型。近年来相继发现某些抗菌肽可以作用于细菌细胞内部,与核酸物质结合,阻断DNA复制、RNA合成影响蛋白质合成抑制隔膜、细胞壁合成,阻碍细胞分裂抑制胞内酶的活性。本文从胞内机制和胞外机制两个角度对抗菌肽的抗菌机制进行综述,以期阐明各类抗菌肽的作用机理,为进一步研究菌株耐药性、昆虫抗菌肽对耐药菌株的杀菌效果及其杀菌机制提供科学根据。关键词抗菌肽昆虫抗菌活性胞内机制胞外机制AdvancedResearchesinAntibacterialMechanismsofAntimicrobialPeptidesandtheirApplicationStudiesWANGXingShun1,GENGYiJie2,YANGDongYan2,LIWenChu1,DENGPinJian2,1CollegeofAnimalScience,.SouthChinaAgriculturalUniversity,Guangzhou510642,China2.ShenzhenCenterforDiseaseControlandprevention,Shenzhen518055,ChinaAbstractAntimicrobialpeptidesaresmallpeptideswithbroadspectrumantibacterialactivity.Abouttheantibacterialmechanismofantimicrobialpeptidesmainlyconcentratedonthefunctionofthecellmembraneofbacteria,includingBarrelstavemodel,Carpetmodel,ToroidalporemodelandAggregatemodelinthepast.SomeantimicrobialpeptideshavebeenfoundrecentlythattheycouldcombinewithnucleicacidmaterialblockDNAandRNAreplicationaffectproteinsynthesisrestrainthediaphragmcellwallsynthesis,blockcelldivisioninhibitenzymaticactivityinthecellsofbacteriainside.Toelucidateantibacterialmechanismsofvariousantibacterialpeptide,bothintracellularandextracellularantibacterialmechanismsforantimicrobialpeptideswerediscussedinthepaper.Itwouldprovidescientificbasisforfurtherstudiesoninhibiteffectsofinsectantibacterialpeptidesagainstdrugresistancebacterialstrainandtheirmechanisms.KeywordsantimicrobialpeptidesinsectantibacterialactivityIntracellularmechanismsextracellularmechanisms抗菌肽(antimicrobialpeptides,AMPs)是指有机体在真核生物的核糖体和原核生物非核糖体合成的小分子碱性多肽。如昆虫抗菌肽、杆菌肽、多粘菌素等(马文山等,2008)。其中昆虫抗菌物质种类繁多,品种多样,分布广泛(李文楚,2000)。昆虫体内最早纯化的可诱导性抗菌肽是天蚕素Cecropins,是由瑞典科学家Boman等(1972)在惜古比天蚕Hyalophoracecropia体内注射E.coliK12D31诱导产生并命名。黄自然等(1981,1987),用柞蚕蛹注射大肠杆菌诱导产生抗菌肽,并发现其具有杀菌谱广,耐热等基本特性。此后数年间,人们相继从细菌、真菌、两栖类、昆虫、高等植物、哺乳动物乃至人类中发现并分离获得1000了多种具有抗菌活性的多肽。AMPs具有广谱抗菌作用,其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌均有抑杀作用,还可以抗原虫、抗病毒以及杀伤动物体内的肿瘤细胞却不破坏动物体内的正常细胞,是一类极具潜力的肽类抗生素Dourado等,2007。抗菌肽在快速杀菌的同时,还具有不易产生耐药性,不会导致脓毒症,同时中和内毒素等特性(马清泉等,2011)。目前已经成为各国抗菌领域的研究热点。根据结构可将抗菌肽分为1单链无半胱氨酸残基的α螺旋,或由无规卷曲连接的两段α螺旋组成的肽2富含某些氨基酸残基但不含半胱氨酸残基的抗菌肽3含1个二硫键的抗菌多肽4有2个或2个以上二硫键、具有β折叠结构的抗菌肽5由其它已知功能的较大的多肽衍生而来的具有抗菌活性的肽(Bell等,2011)。按抗菌肽产生的来源又可分为(1)昆虫抗菌肽,鳞翅目、鞘翅目、双翅目、半翅目、膜翅目、蜻蜓目等多种昆虫都能诱导产生各种抗菌肽,包括天蚕素类和昆虫防御素等(李文楚,2000)(2)植物源抗菌肽,是植物自身合成的能够防御环境中微生物侵害的一类小分子多肽。包括硫素、植物防御素、脂转移蛋白、橡胶蛋白类、打结素类、凤仙花素等3鱼类抗菌肽,是鱼体天然免疫的重要组成部分,是一类小分子蛋白质,其结构与组成复杂多样4哺乳动物抗菌肽,在吞噬细胞和黏膜上皮细胞表达,主要有3类,分别是防御素、cathelicidins和histatins(5)两栖类来源的抗菌肽,如蛙皮肽。(6)微生物源抗菌肽,如Nisin抗菌肽,多黏菌素,杆菌肽等。各种结构和来源的抗菌肽已经在医药,农业,畜牧等技术领域得到了成功的应用。由于常用抗生素抗药性的日益增长,新抗生素的开发利用引起人们浓厚的兴趣。在开发利用动物源抗菌肽直接用于临床的药物中,有局部给药、口服药和系统给药的各种产品(Zasloff,2002)。通过植物转基因技术,已经成功地获得了一些抗病品种,如转基因烟草DeGray等,2001黄自然等,1992)、番茄、辣椒(刘清神等,2005)、桑树等。由于抗生素的应用引起抗药性的矛盾日益尖锐,耐药超级菌引发民众恐慌,欧盟更禁止使用抗生素,销往欧盟的各种饲料添加剂必须经过抗生素检测,越来越多的厂家选择安全无毒的抗菌肽等作为饲料添加剂,因此,抗菌肽在饲料加工业的应用前景广阔。关于抗菌肽的作用机制也引起了广泛的关注。1981年以来,国内外已有很多关于抗菌肽活性机理研究报道,但是目前还没有任何一种单一理论可对抗菌肽的活性机理给出充分的解释。已用于研究其活性机理的方法主要有显微镜技术、膜模型方法、荧光染色技术、离子通道技术、圆二色谱技术、固态核磁共振分析技术等(Orioni,2009LópezOyama,2011Yoneyama,2009)目前,国内外从事抗菌肽研究的科研队伍非常强大,各种抗菌肽研究进展的文献众多。本文在查阅大量抗菌肽文献资料的基础上,试图从昆虫抗菌肽杀菌机制方面进行概述,了解国内外的研究前沿,提炼其研究和应用重点,为进一步研究菌株耐药性、昆虫抗菌肽对耐药菌株的杀菌效果及其杀菌机制提供科学根据。1.抗菌肽胞外杀菌作用机制抗菌肽胞外杀菌机制主要是作用于细菌细胞膜,抗菌肽的脂水两亲性结构能够选择性的结合于细菌细胞膜形成膜孔道,破坏其胞膜完整性、发挥杀菌作用。革兰氏阳性菌胞膜上的磷壁酸和革兰氏阴性菌胞膜上的脂多糖均带有负电荷。当阳离子抗菌肽靠近细菌胞膜时,抗菌肽能竞争性地取代膜表面上的二价阳离子Mg2或Ca2,与磷壁酸或脂多糖之间形成静电引力,进而贴附到细菌胞膜上(Khandelia等,2008)。在抗菌肽与细菌胞膜的相互作用下,肽的疏水部分与胞膜磷脂的疏水头基结合形成肽脂超分子复合物并插入到胞膜中,而肽的亲水部分与胞膜脂质结合构成通道周壁,形成跨细菌胞膜的通道。多数抗菌肽杀菌作用的基本机制就是通过形成这种跨膜通道破坏细菌胞膜的完整性,导致细胞内容物大量外流、胞外水分大量内流,使细胞内渗透压发生改变,最后细菌失去保护而死亡(Hale等,2007)。目前,研究发现了四种胞膜渗透作用的模型。1.1桶板模型(Barrelstavemodel)桶板模型是Ehrenstein和Lecar早在1977年提出,而抗菌肽作用于细胞膜的作用方式由Oren等(1998)给出解说。即结合于细胞膜表面的抗菌肽相互聚合,以多聚体形式插入细胞膜双分子层中,形成横跨细胞膜的离子通道。离子通道形成后外界的水分可渗入细胞内部,细胞质也可渗透到外部。由于失去能量,严重时细胞膜就会崩解而导致细胞死亡。这个模型有三个特征1)抗菌肽在垂直细胞膜的方向上形成孔或渠道,2)膜脂不会镶嵌在孔道里,也不会结合到抗菌肽上,3)所形成的孔道是一个明确的动态结构(黄亦兵等,2010)。采用桶板模型机制发挥作用的抗菌肽,一般包含两亲性的α螺旋,疏水性的α螺旋、β折叠片层的结构,或同时含有这些结构。抗菌肽LS3是人工合成的两亲性的α螺旋肽,是由疏水的亮氨酸(L)和亲水的丝氨酸(S)组成的21个残基肽(LSSLLSL)。Gkeka和Sarkisov(2009)对抗菌肽LS3与二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC脂双层相互作用的研究中进一步探讨了木桶模型中孔道的形成机理。研究结果显示,在跨膜形成的木桶状毛孔是由内径约5.2Å的跨膜螺旋肽组成,而每个孔道又由6个α螺旋肽组装而成,组装过程中极性的亲水残基丝氨酸(S)在孔道内部,而非极性的疏水残基亮氨酸(L)则在孔道外侧,这个过程主要运用膜电位,因为螺旋内部N端带正电,C端带负电,使电荷不均匀地分布在孔道内以增加孔道稳定。桶板模型确认了抗菌肽的两亲性结构,即亲水性和疏水性的α螺旋,但很明显不支持膜脂双层结构与抗菌肽的结合学说,垂直方向孔道的形成若没有疏水端在膜上的锚定就还有值得深入研究的机制。1.2毯式模型(Carpetmodel)毯式模型是由Pouny等人(1992)提出的,即抗菌肽平行于细胞膜排列,如同一张地毯覆盖于磷脂膜外表面。与其他模型一样,阳离子抗菌肽通过静电作用结合到细胞膜,覆盖在磷脂双层上。当抗菌肽浓度达到临界值时,被覆盖区域的细胞膜因稳定性降低而出现显著的弯曲从而破裂,此过程中不形成通道。以毯式模型发挥作用的抗菌肽分子多含有β折叠结构。从蛾血淋巴中提取的抗菌肽cecropinP1,采用偏光衰减全反射傅立叶变换红外光谱(ATRFTIR技术)对cecropinP1的研究发现,这种肽最初不进入疏水环境而是平贴在细胞膜表面,从而形成不稳定的磷脂胞膜,导致膜破坏。Orioni等(2009)的研究小组采用荧光光谱和分子动力学技术模拟抗菌肽PMAP23的研究结果支持了毯式模型的理论。LópezOyama等(2011)对阳离子抗菌肽bactenecin与二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC脂双层,及十四酰磷脂酸(DMPG)间相互作用的研究探讨毯式模型的形成机理。肽吸附在DPPC上的过程,在显微镜下显示为DMPG聚集组装肽,形成类似地毯形状的长丝状网格,以形成孔状结构。毯式模型属于β折叠结构占主导的抗菌肽作用模式,显然是由β折叠结构特征所决定,长丝状网格是β折叠中的活性分子与膜相互作用的结果。这种模型并不适用于α螺旋为主的昆虫抗菌肽cecropin,因为电镜下观察到内容物泻出的瞬间,菌体并未崩溃,应该是通道形成造成的。1.3环形孔(虫孔)模型(Toroidalporemodel)环形孔模型是由Matsuzaki等(1995,1996)提出的,该模型即抗菌肽与细胞膜表面结合后,其疏水区的移位可使细胞膜疏水中心形成裂口,并引发磷脂单分子层向内弯曲,直至孔道形成。与桶板模型不同之处在于抗菌肽始终与磷脂膜头部相结合,两者共同形成跨膜孔道。细菌素乳酸乳球菌曲5LactococcuslactisQU5产生的抗菌肽LacticinQ的抗菌机制是形成环形孔模型,Yoneyama等(2009)的研究小组从LacticinQ脂质体泄露的荧光标记开始追踪研究发现LacticinQ能使小蛋白泄露,如活细胞中的绿色荧光蛋白。其作用模型如下1)迅速结合到细菌外膜2)形成4.6nm的孔隙,使蛋白质与脂质体泄露3)LacticinQ分子在细胞膜上形成从膜外侧到内侧环形孔。从海洋多毛纲Arenicolamarina中分离到的阳离子抗菌肽arenicin是具有β折叠结构的抗菌肽,具有广谱抗菌活性。Zakhar等(2011)对arenicin的作用机理、空间结构和膜型成孔平面脂质双层动态等方面的研究表明arenicin的抗菌活性是由两个、三个或四个β结构肽二聚体和脂质分子组装的环毛孔模型实现的。环形孔模型较好地支持了昆虫抗菌肽的作用模式,即肽的疏水端与膜双层的头部牢固结合,相互作用的结果形成跨膜通道,引起蛋白泄露,与电镜观察的结果相吻合。1.4凝聚模型(Aggregatemodel)凝聚模型是由Wu等(1999)首次提出的,即结合于细胞膜表面的抗菌肽通过自身结构的改变,与磷脂分子形成类似胶束状的复合物,以凝聚物形式跨越细胞膜,形成穿孔。与虫孔模型不同,在此模型中抗菌肽没有特定的取向。年Leontiadou(2006)等运用多肽的移位双分子层和分子动力学机理模拟爪蟾抗菌肽MG12肽脂质间的相互作用证实了这个模型。凝聚模型注重了抗菌肽与膜结合的动态过程,但结合过程中抗菌肽没有特定取向即难以说明抗菌肽的两亲性α螺旋结构与其功能之间的关系。上述这四个模型的共同点都是抗菌肽与细胞膜的结合。Lohner等(2009)对从非洲爪蟾颗粒状皮肤腺体中分离的抗菌肽PeptidylglycineleucinecarboxyamidePGLa进行研究发现抗菌肽结合细胞膜是有选择性的。同样Guo等(2011)就抗菌肽如何结合到细胞膜进行的研究结果表明,抗菌肽分子并非简单的结合在膜上,而是在结合的地方形成结构域,因而这样膜的结合是有选择性的,而不是随机的。Won等(2009)以蛇毒液中提取的抗菌肽myotoxinII合成短阳离子肽pEM2,并证明静电作用、阳离子肽、磷脂双分子层之间的相互作用影响着pEM2与膜的结合。关于各个胞膜渗透模型,都有相应的实验作为依据但是不能具体归纳出哪些类型或是哪种性质的抗菌肽是属于哪一种胞膜渗透模型,这需要进一步研究。不同抗菌肽胞膜渗透的作用模型虽然有所不同,但最终都作用在细胞膜上,引起阳离子等胞质内容物大量渗漏,胞外水分大量内流,使细胞不能保持正常的渗透压而引起细胞迅速死亡。图1是各模型的简略图。如图1所示,胞膜渗透的整个过程最初是由抗菌肽(AMP)吸附在细菌细胞膜,这些过程并不是各自独立的过程。在经典的抗菌肽破坏细胞膜的模型中,当膜上抗菌肽的浓度达到临界值时就会插入脂质膜内,形成孔道,形成木桶模型。抗菌肽覆盖在膜周围,裂解膜形成地毯模型或插入到膜内形成环形孔模型,抗菌肽在孔内有时是无序的又可形成无序的环形孔。细胞膜的厚薄受抗菌肽的影响而被修改,在特定条件下抗菌肽可诱导膜形成非双层中间体。抗菌肽吸附在膜上增加膜特异性,抗菌肽以氧化磷脂的方式与膜结合形成阳离子肽,在膜两侧形成电位差而不破坏膜结构。在分子电击模型中,肽在膜外单个积累,以增加膜电位的临界值,点位超过临界值时各种小分子抗菌肽能快速渗透膜内侧。图1抗菌肽胞外抑菌过程的模式图(改自Leonard等,2011)Fig.1Modeofactionforextracellularantimicrobialpeptideactivity.(modifiedafterLeonard,2011).2.抗菌肽胞内作用机制在胞内靶点的作用机制中,抗菌肽也需要先通过静电作用与细菌胞膜相互吸引而结合。抗菌肽穿透质膜后在胞内累积,通过与胞内靶的点特异性结合干扰细胞正常代谢,达到抑制、杀灭细菌的目的。抗菌肽主要通过以下几个方面发挥胞内攻击作用①与核酸物质结合,阻断DNA复制、RNA合成②影响蛋白质合成③抑制隔膜、细胞壁合成,阻碍细胞分裂④抑制胞内酶的活性。其机理模式如图2所示。图2.抗菌肽细菌胞内作用靶点的模式图(改自Kim等,2005)。Fig.2Modeofactionforintracellularantimicrobialpeptideactivity.(modifiedafterKim,2005).2.1与核酸结合,阻断DNA复制和RNA合成一些抗菌肽能与核酸结合,阻碍DNA复制。Marchand等(2006)的体外试验表明,Indolicidin是牛中性粒细胞来源的抗菌肽,仅由13个氨基酸残基组成,富含脯氨酸和色氨酸。可与单链、双链DNA共价结合,干扰DNAHIV整合酶复合物的形成,抑制HIV1整合酶的催化活性。在此基础上,Nan等(2009)通过对indolicidin的修饰,发现其类似物IN3和IN4也可以透过大肠杆菌质膜,在胞质内积累,并与DNA分子结合。关于抗菌肽与核酸结合的具体过程,郝刚等(2010)对抗菌肽BuforinII结合大肠杆菌核酸的研究中指出,与DNA结合的肽首先吸附基本氨基酸的磷酸基团,然后依靠静电引力使肽插入到DNA双链的凹槽中,从而干扰苯丙氨酸和核酸碱基的合成。此外,其他昆虫抗菌肽也可以与核酸结合,如刘忠渊等(2008)用光谱分析增色效应实验证实新疆家蚕抗菌肽cecropinXJ可与溴化乙锭EB竞争性地结合金黄葡萄球菌染色体DNA。2.2影响蛋白质合成发挥胞内损伤作用的某些抗菌肽可在阻碍DNA复制、RNA合成的同时还可抑制蛋白质合。因为当抗菌肽阻断DNA和RNA的合成后,蛋白质的翻译因缺少模板会同时受抑制反之,当参与基因复制、转录的蛋白质合成受抑制,核酸的合成亦会受影响。早在年,Castle等(1999)研究发现,源于昆虫的富含脯氨酸抗菌肽apidaecins与大肠杆菌共孵育1h后,DNA合成速率降低。Zhou等(2011)对抗菌肽apidaecins的进一步研究发现,apidaecins能竞争性结合大肠杆菌细胞膜蛋白异构体,抑制细胞分裂蛋白酶FTSH的活性,并增强细胞浆蛋白UDP3O酰基N乙酰氨基脱乙酰基酶的活性,从而打乱磷脂平衡。另外,Yenugu(2004)等发现用抗菌肽HE2alpha,HE2beta1或HE2beta2处理大肠杆菌后也能抑制大肠杆菌的DNA,RNA和蛋白质的合成。通过扫描电子显微镜还可观察到细菌胞膜起皱和细胞内容物泄露。2.3阻碍细胞分裂抗菌肽可影响隔膜、细胞壁合成,阻碍细胞分裂。细菌素是由细菌分泌的一类抗菌肽,是抗菌肽家族中的重要一员。细菌素Lcn972是乳酸乳球菌IPLA972合成的,含66个氨基酸残基。Martínez等(2008)研究发现处于指数生长期的乳酸乳球菌与细菌素Lcn972共同孵育后,细菌隔膜的内陷受阻,进一步研究发现,Lcn972主要通过与众多细胞壁前体中的lipidⅡ特异性结合,从而影响隔膜形成,阻碍细胞分裂。Lantibiotic是革兰阳性菌分泌的一类细菌肽,抗菌肽Nisin又称乳链菌肽,是目前研究最为清楚的lantibiotic类抗菌肽。Hasper等(2006)的研究证明,Nisin不仅可通过细胞膜透化机制杀灭细菌,还可将lipidII从细胞壁合成位点或隔膜处移除,以阻断细胞壁的合成。此后,Bonelli等(2006)发现lantibiotic家族中的细菌素gallidermin、epidermin均可通过胞膜攻击作用和抑制细胞壁合成的双重机制杀灭细菌。2.4抑制胞内酶活性抗菌肽可与酶结合使其失去活性进而抑菌或杀菌。Su等(2010)对六肽WRWYCR进行研究发现,WRWYCR能够抑制DNA修复的相关酶活性,阻碍DNA修复,导致DNA断裂和染色体分离。苏琦等2010研究表明,MccJ25可抑制呼吸链中琥珀酸盐脱氢酶和NADH脱氢酶的活性,改变氧的消耗速率。Vincent等2009的研究发现,由大肠杆菌质粒编码的细菌素microcinJ25(MccJ25)与RNA聚合酶结合后,可阻断RNA聚合酶中用于合成RNA的碱基的运输和合成过程中的副产物的排出,从而阻止底物与酶活性中心结合、抑制RNA聚合酶的活性。富含脯氨酸的抗菌肽apidaecin、Lpyrrhocoricin和drosocin可与70kDa的细菌分子伴侣DnaK特异结合,通过抑制DnaK的ATPase活性、阻断蛋白质折叠来杀灭细菌。进一步的研究还显示,当Lpyrrhocoricin、drosocin与大肠杆菌共同孵育后,不仅可以降低ATPase的活性,细菌中碱性磷酸酶和β半乳糖苷酶的活性也得以降低。3展望2011年,Vanessa等(2011)发表在Nature上的研究结果表明抗生素耐药性是一种普遍的自然现象,此外,近年来国内外细菌耐药监测的相关研究数据表明,细菌的抗生素耐药率及耐药谱正在以惊人的速度增长和扩展(Cornaglia,2009Rehm等,2010),现有的基于微生物种间作用产生的抗生素类抗菌药物将面临前所未有的危机,给感染性疾病的控制带来了现实的和潜在的危机,而抗菌肽作用机制的研究为推进和完善抗菌肽的研究与应用具有重要的意义。从目前的研究结果看来,抗菌肽的作用途径有胞内和胞外两种机制,分别涉及细胞的胞膜和胞内大分子的结构和功能变化。另外,抗菌肽的分子量大小,序列结构,所带电荷量,立体构象,以及疏水亲水性等因素直接或间接的影响抗菌肽的生物活性。由于抗菌肽来源丰富,结构复杂,迄今为止抗菌肽的相关机制研究仍处于较为分散和模糊的状态,急需对抗菌肽家族基本的抗菌作用进行综合性的研究和归纳总结,通过较为明确的抗菌肽作用机制研究,推进抗菌肽的临床药物的开发与应用。参考文献(References)BellA,2011.AntimalarialPeptidesTheLongandtheShortofit.CurrentPharmaceuticalDesign,1725271931BonelliRR,SchneiderT,SahlHG,WiedemannI,2006.Insightsintoinvivoativitiesoflantibioticsfromgalliderminandepiderminmodeofactionstudies.AntimicrobAgentsChemother,50(414491457.)BrogdenKA,2005.Antimicrobialpeptidesporeformersormetabolicinhibitorsinbacteria.NatureReviewsMicrobiology,3(3)238250.BomanHG,NissonI,RasmusonB.InducibleantibacterialdefensesysteminDrasophial..Nature,1972,2375232235.CastleM,NazarianA,YiSS,TempstP,1999.LethaleffectsofapidaecinonEscherichiacoliinvolvesequentialmolecularinteractionswithdiversetargets.TheJournalPhysicalChemistry,274(46)3255532564.Cha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