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射波刀治疗Ⅰ 期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察.pdf

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射波刀治疗Ⅰ 期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察.pdf

DOI103781/JISSN10007431201307COPYRIGHT2013BYTUMOR射波刀治疗Ⅰ期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察沈泽天,武新虎,李兵,沈君姝,彭家华,朱锡旭南京军区南京总医院放疗科,江苏南京210002摘要目的评价射波刀治疗Ⅰ期周围型非小细胞肺癌的临床疗效和安全性。方法50例Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者(84的患者有病理学诊断)接受射波刀治疗,其中ⅠA期30例,ⅠB期20例;放疗总剂量为48~60GY(中位剂量为57GY),72以上的等剂量面必须包括95以上的计划靶体积。50例患者均采用肿瘤内植入金标的同步呼吸追踪技术,完成治疗后评估近期和远期疗效以及不良反应。结果随访时间为3~40个月(中位随访时间为29个月),其中完全缓解40例、部分缓解6例、疾病稳定2例、疾病进展2例,有效率为92,2年局部控制率为96;1年总生存率为86,2年总生存率为74。3例患者发生Ⅲ级穿刺相关并发症,5例发生Ⅲ级治疗相关不良反应。结论对于无法手术的Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者,射波刀治疗是一种近期及远期疗效均较好的治疗方法,且不良反应可以耐受,但对其长期的疗效和不良反应仍有待进一步观察。关键词癌,非小细胞肺;射波刀;治疗结果中图分类号R7342文献标志码A文章编号10007431201307061009CLINICALOUTCOMESOFCYBERKNIFERADIOSURGERYFORPATIENTSWITHPERIPHERALSTAGEⅠNONSMALLCELLLUNGCANCERSHENZETIAN,WUXINHU,LIBING,SHENJUNSHU,PENGJIAHUA,ZHUXIXUDEPARTMENTOFRADIATIONONCOLOGY,NANJINGGENERALHOSPITALOFNANJINGMILITARYCOMMAND,NANJING210002,JIANGSUPROVINCE,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOINVESTIGATETHECLINICALOUTCOMESOFPATIENTSWITHPERIPHERALSTAGEⅠNSCLCNONSMALLCELLLUNGCANCERRECEIVINGCYBERKNIFERADIOSURGERYANDITSSAFETYMETHODSFIFTYPATIENTSWITHPERIPHERALSTAGEⅠNSCLCPATHOLOGICRESULTWASAVAILABLEIN84OFTHEPATIENTS,WHOREFUSEDSURGERYORWEREMEDICALLYINOPERABLE,RECEIVEDCYBERKNIFERADIOSURGERYWITH48TO60GYMEDIAN57GYINTHREEFRACTIONSOFTHE50PATIENTS,30HADAT1TUMORSTAGEⅠAAND20HADAT2TUMORSTAGEⅠBMORETHAN95OFTHEPLANNINGTARGETVOLUMEWASCOVEREDBYTHE72ISODOSESURFACEGOLDFIDUCIALMARKERSWEREIMPLANTEDINORNEARTHETUMORSINALLPATIENTSTOTRACKMOVEMENTOFTHETUMORANDTHEBREATHINGPATTERNTHESHORTANDLONGTERMRESPONSESANDTHEADVERSEEFFECTSWEREOBSERVEDRESULTSTHEMEDIANFOLLOWUPTIMEWAS29MONTHSRANGE340MONTHSCTSCANEVALUATIONREVEALEDTHAT40PATIENTSHADACRCOMPLETERESPONSE,6PATIENTSHADAPRPARTIALRESPONSE,2PATIENTSHADASDSTABLEDISEASE,AND2PATIENTSHADAPDPROGRESSIVEDISEASETHERESPONSERATECRPRWAS92,ANDTHETWOYEARLOCALCONTROLRATECRPRSDWAS96THEONEYEARANDTWOYEAROVERALLSURVIVALRATESWERE86AND74,RESPECTIVELYTHEGRADE3COMPLICATIONSASSOCIATEDWITHGOLDFIDUCIALMARKERPLACEMENTOCCURREDINTHREEPATIENTS,ANDGRADE3TOXICITIESINDUCEDBYCYBERKNIFERADIOSURGERYOCCURREDIN5PATIENTSNOTOXICITIESGREATERTHANGRADE3WEREOBSERVEDCONCLUSIONCYBERKNIFERADIOSURGERYFORPATIENTSWITHINOPERABLEPERIPHERALSTAGEⅠNSCLCMAYOBTAINAHIGHRATEOFLOCALCONTROLANDALONGTERMCURATIVEEFFECTWITHACCEPTABLETOXICITYLONGERTERMFOLLOWUPISNECESSARYTOEVALUATETHESURVIVALANDTHELATETOXICITIESKEYWORDSCARCINOMA,NONSMALLCELLLUNG;CYBERKNIFE;TREATMENTOUTCOMESTUMOR,2013,3307610618基金项目南京军区南京总医院面上基金课题资助项目(编号2012057)CORRESPONDENCETOZHUXIXU(朱锡旭)EMAILSIMON_DOCTOR163COMRECEIVED20121230ACCEPTED20130305007WWWTUMORSCIORG肿瘤2013年7月第33卷第7期TUMORVOL33,JULY2013610临床研究CLINICALRESEARCH对于早期非小细胞肺癌,手术切除是最主要的治疗方法,但对于一些高龄、心肺功能较差、其他身体条件不允许以及不愿意手术的患者,放射治疗是唯一可能根治的方法。由于肺癌是一种受呼吸运动影响较大的胸部肿瘤,传统放疗因考虑到呼吸运动的影响,必须通过扩大放疗范围来避免遗漏照射;但与此同时,肿瘤的放疗剂量就受到了很大的限制,一直维持于60~70GY。由于放疗剂量的限制导致了较低的肿瘤局部控制率1,因此放射治疗早期非小细胞肺癌的2年和5年生存率分别维持于39和13左右2,远低于手术治疗的效果3,4。长期以来,临床医师始终在努力寻找克服呼吸运动对放疗疗效的影响,由此产生了呼吸门控技术、主动呼吸控制技术和深吸气屏气技术等被动方式,这些技术的应用在一定条件下提高了肿瘤的局部控制率和远期生存率,但由于患者难以配合及误差较大,效果难以令人满意。近期以四维CT为基础的四维放疗在临床上得到了初步的应用,其理论前提是治疗时的靶区运动以及周围危及器官的运动完全与影像学定位时各自的运动相同。然而,这个前提只能近似成立,这是因为人的呼吸运动并不是严格重复的,而采用大分割技术(如立体定向放疗)或复杂技术(如调强放疗)时,患者的身体会出现不自主运动,难以保持固定不变的姿势,因此实际上并不能实现实时跟踪。对于这些不能预先确定的运动,实时跟踪治疗技术是确保精确度的最佳技术。射波刀(CYBERKNIFE)作为一种新的放疗手段,可以通过肿瘤内植入金标的实时同步呼吸追踪系统(RESPIRATORYTRACKINGSYSTEM,RTS)避免呼吸运动带来的误差,真正实现同步呼吸跟踪肿瘤运动,在降低正常组织受照剂量的同时,能够更加准确地给予肿瘤更高的照射剂量5,6。同时,由于射波刀治疗时肿瘤靶区的适形度较高,计划靶体积(PLANNINGTARGETVOLUME,PTV)明显缩小,受到较高剂量照射的正常肺组织体积均有所减少,因此可以降低正常肺组织的受照剂量,放射性肺炎发生率较低。本院于2009年3月引进射波刀治疗系统,现对2009年3月2010年9月共50例接受射波刀治疗的Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者的治疗结果进行报道,以期为射波刀治疗早期非小细胞肺癌提供临床依据。1资料与方法11临床资料南京军区南京总医院放疗科2009年3月2010年9月共50例接受射波刀治疗的早期(T12AN0M0,Ⅰ期)周围型非小细胞肺癌患者。周围型肺癌的定义CT显示肿瘤距支气管及主支气管≥2CM。所有患者均由≥2名胸外科主任医师证实无手术适应证或患者及家属拒绝手术治疗。50例患者中,男性28例,女性22例;中位年龄为72岁(范围65~101岁);KARNOFSKY体能状况评分为60~90;50例患者中,42例均经穿刺活检病理学证实,另8例患者因心肺功能较差而无法接受穿刺活检或患者及家属拒绝进行穿刺活检,因此对这8例患者依据典型的临床表现(咳嗽、咳痰、痰中带血)、PETCT影像学标准摄取值(STANDARDIZEDUPTAKEVALUE,SUV)≥40及肿瘤学血清标志物(5例患者血清癌胚抗原水平>5NG/ML)进行诊断。按照2009年国际抗癌联盟(UNIONFORINTERNATIONALCANCERCONTROL,UICC)和美国癌症联合会(AMERICANJOINTCOMMITTEEONCANCER,AJCC)肺癌分期标准ⅠA期30例,ⅠB期20例。50例患者的基础临床病理资料见表1。12金标植入术50例患者均接受美国ACCURAYCYBERKNIFESTEREOTACTICRADIOSURGERY系统治疗。所有患者均采用呼吸同步追踪治疗技术,治疗前均在CT引导下利用19G穿刺针将1~3枚金标(GOLDSEEDFIDUCIAL)植入肿瘤内部或周边,金标大小为直径60MM、高度08MM的圆柱形纯金粒子,植入后2H内进行CT扫描,观察金标是否位于植入时的部位以及有无气胸表现;植入金标7~10D进行CT扫描,此时金标周围局部出血和水肿消退,植入金标的位置相对稳定而不再移动。13CT模拟定位与放疗靶区勾画患者取仰卧位,真空垫固定体位,在屏气状态下进行CT(德国SIEMENSBIOGRAPHSENSATION16PET/CT)模拟定位,CT扫描层厚为1MM,扫描范围为病灶上下边缘外放15CM。通过放射治疗医学数字图像传输(DIGITALIMAGINGANDCOMMUNICATIONSINMEDICINEFORRADIATIONTHERAPY,DICOMRT)协议将CT图像传输至图像融合及轮廓勾画工作站(INVIEWV160)。根据肿瘤体积确定肿瘤靶体积(GROSSTARGETVOLUME,GTV)、PTV和临床靶体积(CLINICALTARGETVOLUME,CTV)。GTV是在肺窗上勾画出的肿瘤体积,PTV1PGTV(PRIMARYGROSSTUMORVOLUME)是在GTV基础上外放3MM,CTV为GTV基础上外放8MM以覆盖可能的微转移灶,PTV2是在CTV基础上外放3MM以防止计划的不确定性以及同步呼吸沈泽天,等射波刀治疗Ⅰ期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察611追踪产生的误差。50例患者肿瘤的PTV1大小为29~124CM3(中位大小为52CM3);等剂量曲线范围为72~88,处方剂量要求100覆盖GTV,95以上覆盖PTV1,PTV2所受总剂量≥40GY。14治疗设备与方法在对治疗计划进行评估时,采用适形指数(CONFORMALITYINDEX,CI)(即处方等剂量曲线包绕的组织体积与处方等剂量曲线包绕的肿瘤体积之比)、新适形指数(NEWCONFORMALITYINDEX,NCI)(NCI=CI肿瘤体积/处方等剂量曲线包绕的肿瘤体积)和覆盖率(超过处方剂量的靶体积占肿瘤体积的百分比)进行评估。将图像及勾画好的靶体积通过DICOMRT协议推送至射波刀SGI工作站(CYBERKNIFESYSTEMV700)。应用计划系统(MULTIPLANSYSTEMV712),根据靶区处方剂量要求和危及器官受照限量,制定治疗计划,并由资深的放射物理师和放疗科临床医师进行审核。治疗前,通过呼吸追踪器持续探测到的患者胸前红外发生器的位置变化以建立动态呼吸节律,同时在呼吸节律的不同时间点采集KV级X线数字影像,以获取金标(肿瘤)位置和呼吸节律的动态关系模型,利用呼吸模型引导加速器追踪肺部病灶进行动态照射。病灶的处方剂量为48~60GY(中位剂量为57GY),分割次数为3次,1次/D(周一至周五连续治疗,周六和周日休息),总治疗时间为3~5D(中位时间为4D)。Α/Β=10,等效生物剂量为104~150GY。治疗过程中,约有130条射束经过2~3个准直器(20~60MM)射出,中位治疗时间为70MIN(范围40~130MIN),平均剂量率为400MU/MIN。治疗过程中出现恶心、呕吐、乏力和纳差等症状时,进行相应的止吐、脱水和改善食欲等对症处理。15疗效评价和生存分析患者接受射波刀治疗后,因年龄较大以及临床分期较早,而拒绝接受化疗等抗肿瘤治疗,其中32例患者选择中医治疗。射波刀治疗后2年内,每3个月复查胸部CT,治疗后3~5年,每6个月复查胸部CT。采用实体瘤疗效评价标准(RESPONSEEVALUATIONCRITERIAINSOLIDTUMORS,RECIST)对近期疗效进行评价,分为完全缓解(COMPLETERESPONSE,CR)、部分缓解(PARTIALRESPONSE,PR)、疾病进展(PROGRESSIVEDISEASE,PD)和疾病稳定(STABLEDISEASE,SD)。按照放射治疗肿瘤协作组(RADIATIONTHERAPYONCOLOGYGROUP,RTOG)放射损伤分级标准评价放射损伤。末次随访时间为2012年7月31日,随访时间为3~40个月,中位随访时间为29个月。局部控制失败的定义是自治疗开始时至影像学复查发现肿瘤局部复发或残留病灶增大≥20(PD),此时行PETCT检查以协助诊断;疾病局部控制的定义是自治疗开始时至末次随访时间未发现肿瘤局部复发或残留病灶增大<20。总生存期的定义是自开始治疗时至因任何原因所致表150例Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗之前的基础临床病理资料TABLE1BASICCLINICOPATHOLOGICALCHARACTERISTICSOF50PATIENTSWITHSTAGEⅠPERIPHERALNSCLCBEFORECYBERKNIFERADIOSURGERYCHARACTERISTICCASENGENDERMALE2856FEMALE2244AGE/YEAR>703060≤702040TUMORLOCATIONLEFTUPPERLOBE714LEFTLOWERLOBE918RIGHTUPPERLOBE1530RIGHTMIDDLELOBE612RIGHTLOWERLOBE1122OTHERS24CLINICALSTAGINGSTAGEⅠA3060STAGEⅠB2040MAXIMALTUMORDIAMETER/CM≤21326>2AND≤31734>3AND≤52040HISTOLOGYADENOCARCINOMA1938SQUAMOUSCELLCARCINOMA1734LARGECELLCARCINOMA48UNDIFFERENTIATEDCARCINOMA24NOBIOPSYORINCONCLUSIVEBIOPSY816KARNOFSKYPERFORMANCESTATUSSCORE60510702040801530901020FEV1,MEDIANRANGE/L126075328PERCENTAGEOFPREDICTEDFEV1,MEDIANRANGE/572386NSCLCNONSMALLCELLLUNGCANCERFEV1FORCEDEXPIRATORYVOLUMEINONESECOND沈泽天,等射波刀治疗Ⅰ期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察612死亡的时间;疾病专项生存率的定义是自开始治疗时至因肺癌死亡计算的生存率。16统计学方法采用SPSS130软件进行统计学分析,KAPLANMEIER方法分析生存率及局部控制率,生存曲线比较采用LOGRANK检验。生存时间自开始射波刀治疗之日起进行计算,P<005为差异有统计学意义。2结果21剂量学指标治疗计划采用的处方剂量的等剂量曲线水平为72~88,中位值为78;照射野数目为150~200个,非共面照射;全组患者肺部病灶CI中位值为117,NCI中位值为128(表2)。危及器官剂量限制标准见表3。图1所示为1例ⅠB期患者的治疗计划剂量学指标(75等剂量曲线处方剂量为60GY/3次,PTV为587CM3,肺部病灶CI为121,NCI为133,覆盖率为9973)22治疗相关并发症221治疗前金标植入术相关并发症50例患者全部采用同步呼吸追踪技术,治疗前行CT引导下经皮金标植入术。50例患者共植入112枚金标,平均植入224枚。肿瘤最大直径≤2CM且形状较规则时,植入1枚金标;肿瘤最大直径>2CM且≤3CM时,植入2枚金标;肿瘤最大直径>3CM且形状不规则时,植入3枚金标。穿刺时,3例患者发生Ⅲ级并发症,其中2例为穿刺所致气胸(经胸腔闭式引流5D后肺部恢复正常,继续进行治疗),1例发生较严重的咯血(进行介入治疗止血后,出血停止,顺利完成治疗);5例患者发生Ⅱ级并发症,均为单侧肺脏发生<30的气胸,经细针穿刺抽气2D后完全恢复正常;8例患者发生Ⅰ级并发症,其中6例为单侧肺脏发生<10的气胸(无任何症状,1周后复查胸部CT完全恢复正常),1例为局部疼痛感(1D后恢复),1例为皮下出血(2D后恢复正常)。1例较小的肿瘤植入的1枚金标出现游走,经再次植入后完成治疗。212射波刀治疗相关并发症32例患者治疗后出现Ⅰ级乏力和食欲下降,其余患者无明显症状;4例患者发生Ⅱ级骨髓抑制,16例患者发生Ⅰ级骨髓抑制,给予粒细胞集落刺激因子治疗后恢复正常。治疗后的随访期间,5例患者(肿瘤均靠近胸壁)发生Ⅲ级并发症,其中2例为放射性肺炎(接受激素和抗生素治疗3周后缓解),3例出现胸壁疼痛(接受吗啡类药物止痛治疗);Ⅱ级放射性肺炎3例,Ⅰ级局限性放射性肺炎8例,均发生在治疗部位,经对症处理后好转并恢复正常(表4)。23近期疗效所有患者均顺利完成射波刀治疗并可评价疗效,其中CR40例,PR6例,SD2例,PD2例,治疗有效率为92,2年局部控制率为96。随访期间,ⅠA期患者的1和2年局部控制率均为100;ⅠB期患者的1年局部控制率为95,2年局部控制率为90,所有的局部控制失败患者均为IB期患者。图2所示为1例ⅠB期患者接受射波刀治疗前以及治疗后1、6和9个月时的CT表现。表250例Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗的剂量学指标TABLE2THEDOSIMETRYINDEXOFCYBERKNIFERADIOSURGERYIN50PATIENTSWITHSTAGEⅠPERIPHERALNSCLCPARAMETERMEDIANRANGEMAXIMALTUMORDIAMETER/CM271050GROSSTUMORVOLUME/CM3156101250PRESCRIPTIONDOSE/GY574860CONFORMALITYINDEXA117107130NEWCONFORMALITYINDEXB128114135COVERAGE/C9685100PLANNINGTARGETVOLUME/CM32734663PRESCRIPTIONISODOSELINE/787288NSCLCNONSMALLCELLLUNGCANCERATHECONFORMALITYINDEXISTHERATIOOFTHETISSUEVOLUMERECEIVINGTHEPRESCRIPTIONISODOSEORMORETOTHETUMORVOLUMERECEIVINGTHEPRESCRIPTIONISODOSEORMOREBTHENEWCONFORMALITYISTHECIMULTIPLIEDBYTHERATIOOFTHETOTALTUMORVOLUMETOTHETUMORVOLUMERECEIVINGTHEPRESCRIPTIONISODOSEORMORECTHECOVERAGEISTHEVOLUMEOFTHETUMORRECEIVINGTHEDOSEGREATERTHANOREQUALTOTHEPRESCRIPTIONDOSEDIVIDEDBYTHETOTALVOLUMEOFTHETUMOR表3正常组织的剂量限制标准TABLE3THESTANDARDOFDOSELIMITATIONINCRITICALSTRUCTURESCRITICALSTRUCTUREDOSECONSTRAINTAVOLUMEDOSEESOPHAGUSANYPOINT9GYPERFRACTIONTRACHEAANDMAINBRONCHUSANYPOINT10GYPERFRACTIONSPINALCORDANYPOINT6GYPERFRACTIONPLEXUSBRACHIALISANYPOINT8GYPERFRACTIONLIVERANYPOINT20GYPERFRACTIONLUNGRIGHTANDLEFT<10OFTHETOTALVOLUME667GYPERFRACTIONAADOSECONSTRAINTFORCRITICALSTRUCTURESWASTAKEN3FRACTIONSASASTANDARD沈泽天,等射波刀治疗Ⅰ期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察61324远期疗效和生存情况50例患者的中位随访时间为29个月,随访率为100。随访期间,3例患者出现局部复发,6例发生远处转移,4例同时出现局部复发和远处转移;死亡16例,其中4例死于远处转移,12例死于其他伴发疾病(表5)。50例患者的1年总生存率为86,2年总生存率为74,ⅠA和ⅠB期患者的2年生存率分别为80和65,差异无统计学意义(P=0203,图3A);50例患者的1年疾病专项生存率为94,2年疾病专项生存率为86,ⅠA和ⅠB期患者的2年疾病专项生存率分别为933和750,差异无统计学意义(P=0074,图3B)。FIG1THEDOSIMETRYINDEXOFONEPATIENTWITHSTAGEⅠBPERIPHERALNSCLCNONSMALLCELLLUNGCANCERDURINGCYBERKNIFERADIOSURGERYAMULTIPLEPENCILBEAMSDELIVEREDBYCYBERKNIFECONVERGINGONTHETUMORTARGETISODOSECURVESBAXIALVIEW;CSAGITTALVIEW;DCORONALVIEWDEPICTTHEDOSEDISTRIBUTIONAROUNDTHETUMORVOLUME,REPRESENTEDBYTHEREDLINETHEWHITELINEISTHE70ISODOSELINE,THEPEACHBLOSSOMLINEISTHE50ISODOSELINE,ANDTHELIGHTBLUELINEISTHE20ISODOSELINE图11例ⅠB期周围型非小细胞肺癌患者的射波刀治疗计划计量学指标表450例Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗的不良反应TABLE4THEADVERSEEFFECTSIN50PATIENTSWITHSTAGEⅠPERIPHERALNSCLCRECEIVINGCYBERKNIFERADIOSURGERYNADVERSEEFFECTGRADE0GRADE1GRADE2GRADE3GRADE4LEUKOPENIA35701224360000THROMBOCYTOPENIA459048120000DECREASEINHEMOGLOBIN479424120000FATIGUE18363264000000ANOREXIA30602040000000LATESIDEEFFECTSPAIN4080510243600RADIATIONP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