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替吉奥或5-氟尿嘧啶联合多西他赛治疗进展期胃癌的临床观察.pdf

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替吉奥或5-氟尿嘧啶联合多西他赛治疗进展期胃癌的临床观察.pdf

DOI103781/JISSN10007431201307COPYRIGHT2013BYTUMOR替吉奥或5氟尿嘧啶联合多西他赛治疗进展期胃癌的临床观察金辉,唐勇新疆医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤科,新疆维吾尔自治区乌鲁木齐830000摘要目的比较替吉奥或5氟尿嘧啶联合多西他赛化疗方案治疗进展期胃癌患者的疗效及不良反应。方法102例进展期胃癌患者分为A、B组,A组50例,采用替吉奥联合多西他赛化疗方案;B组52例,采用5氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合多西他赛化疗方案。比较2组患者的近期疗效、无疾病进展时间、生存时间、体能状态和不良反应。结果A和B组患者的客观有效率、疾病控制率、中位无疾病进展时间及中位生存时间分别为160和192、760和789、62和55个月及105和95个月,差异均无统计学意义(P>005);A和B组患者的体能状态改善率分别为360和173,差异有统计学意义(P<005)。2组患者的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠系统反应,不良反应的发生率差异无统计学意义(P>005)。结论2种化疗方案治疗进展期胃癌患者的近期疗效、生存情况及不良反应方面相似;体能状态方面,替吉奥联合多西他赛方案优于5氟尿嘧啶联合多西他赛方案。关键词胃肿瘤;肿瘤治疗方案;药物疗法,联合;多西他赛;5氟尿嘧啶;替吉奥中图分类号R7352文献标志码A文章编号10007431201307064005CLINICALOUTCOMESOFPATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERRECEIVINGCHEMOTHERAPYWITHDOCETAXELINCOMBINATIONWITHS1OR5FLUOROURACILJINHUI,TANGYONGDEPARTMENTOFDIGESTIVEONCOLOGY,AFFILIATEDTUMORHOSPITALOFXINJIANGMEDICALUNIVERSITY,URUMQI830000,XINJIANGUYGURAUTONOMOUSREGION,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOEVALUATETHEEFFICACYANDADVERSEREACTIONSOFCHEMOTHERAPYWITHDOCETAXELINCOMBINATIONWITHS1OR5FLUOROURACILINTREATMENTFORPATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERMETHODSONEHUNDREDANDTWOPATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERWERERANDOMLYDIVIDEDINTOGROUPAN50,TREATEDWITHDOCETAXELINCOMBINATIONWITHS1ANDGROUPBN52,TREATEDWITHDOCETAXELINCOMBINATIONWITH5FLUOROURACILANDCALCIUMFOLINATETHETHERAPEUTICRESPONSE,KPSKARNOFSKYPERFORMANCESTATUSSCORE,ADVERSEREACTIONSANDTHEPFSPROGRESSIONFREESURVIVALANDOSOVERALLSURVIVALWEREOBSERVEDANDCOMPAREDBETWEENTHETWOGROUPSRESULTSTHEREWERENOSIGNIFICANTDIFFERENCESINOBJECTIVERESPONSERATE,DISEASECONTROLRATE,MEDIANPFSANDTHEMEDIANSURVIVALTIMEBETWEENGROUPAANDGROUPB160VS192,760VS789,62MONTHSVS55MONTHS,105MONTHSVS95MONTHS;ALLP005THERATESOFIMPROVEMENTINKPSSCOREINGROUPAANDGROUPBAFTERCHEMOTHERPYWERE360AND173,RESPECTIVELYP005THEMAJORADVERSEEVENTSWEREBONEMARROWSUPPRESSIONANDGASTROINTESTINALREACTIONSTHERATESOFADVERSEEVENTSWERENOTSIGNIFICANTLYDIFFERENTBETWEENTHETWOGROUPSP005CONCLUSIONTHERESULTSOFRESPONSERATE,ADVERSEEFFECTSANDTHESURVIVALOFADVANCEDGASTRICCANCERPATIENTSRECEIVINGCHEMOTHERAPYWITHDOCETAXELINCOMBINATIONWITHS1OR5FLUOROURACILWERESIMILAR,BUTTHEKPSSCOREWASIMPROVEDBETTERINTHEPATIENTSRECEIVINGDOCETAXELINCOMBINATIONWITHS1KEYWORDSSTOMACHNEOPLASMS;ANTINEOPLASTICPROTOCOLS;DRUGTHERAPY,COMBINATION;DOCETAXEL;5FLUOROURACIL;S1TUMOR,2013,3307640644CORRESPONDENCETOTANGYONG(唐勇)EMAILAE717TY163COMRECEIVED20130329ACCEPTED20130427胃癌是指在胃上皮组织发生的恶性肿瘤。替吉奥是治疗晚期胃癌的抗肿瘤药物之一,其主要成分是5氟尿嘧啶的前体药物替加氟,在肝脏转化为5氟尿嘧啶而发挥抗癌作用。替吉奥和5氟尿嘧啶都属于氟尿嘧啶类抗癌药物,替吉奥治疗胃癌在最佳联合化疗方案及延长患者生存期等方面目前尚无定论。本研究回顾性分析102例进展期胃癌患者的临床资料,比较替吉奥联合多012WWWTUMORSCIORG肿瘤2013年7月第33卷第7期TUMORVOL33,JULY2013640临床经验CLINICALEXPERIENCE西他赛与5氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合多西他赛两种化疗方案的近期疗效和生存情况,并评估其不良反应。1资料与方法11病例选择标准111病例纳入标准(1)病理组织学或胃镜检查确诊,且癌组织已浸润到胃壁的肌层、浆膜层;(2)至少有1个CT或MRI检查可测量的肿瘤病灶;(3)KARNOFSKY功能状态(KARNOFSKYPERFORMANCESTATUS,KPS)评分≥70分;(4)预计生存期>3个月;(5)年龄18~81岁;(6)之前从未接受过手术和化疗的可行姑息性化疗的患者(Ⅱ期患者均有淋巴结转移并拒绝接受手术治疗);(7)血常规、肝功能、肾功能和心电图检查无明显异常;(8)同意化疗并签署化疗知情同意书。112病例排除标准(1)妊娠期、哺乳期女性患者;(2)有贫血或出血倾向,合并消化系统梗阻、穿孔和严重感染等并发症者;(3)仅有不可测量的病灶;(4)对化疗药物过敏的患者;(5)曾接受过化疗的患者;(6)存在其他恶性肿瘤的患者。12研究对象回顾性分析2010年1月1日2011年12月30日(2011年7月31日后无符合纳入标准的患者)在新疆医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科就诊的102例经病理确诊的进展期胃癌患者,A组为接受替吉奥联合多西他赛化疗方案的患者50例,男性42例、女性8例,年龄32~79岁,中位年龄58岁;B组为接受5氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合多西他赛化疗方案的患者52例,男性40例、女性12例,年龄29~81岁,中位年龄595岁。102例患者中,高分化腺癌3例、中分化腺癌32例、低分化腺癌60例,印戒细胞癌7例。根据2010年国际抗癌联盟美国癌症联合委员会(UNIONFORINTERNATIONALCANCERCONTROLAMERICANJOINTCOMMITTEEONCANCER,UICCAJCC)发布的胃癌第7版TNM标准进行分期,Ⅱ期6例、Ⅲ期32例、Ⅳ期64例。2组患者的性别、年龄、KPS评分、原发灶部位、病理类型和分化程度以及TNM分期等临床资料经统计学分析,差异无统计学意义(P>005),资料具有可比性(表1)。13治疗方法A组餐后分2次口服替吉奥80MG/M2,D1~D14;多西他赛75MG/M2,D1,静脉滴注,21D为1个周期。B组亚叶酸钙400MG/M2,D1,静脉注射;5氟尿嘧啶400MG/M2,D1,静脉注射,5氟尿嘧啶2400~3000MG/M2,持续静脉滴注46H;多西他赛50MG/M2,D1,静脉滴注,14D为1个周期。所有患者化疗前常规应用5羟色胺受体拮抗剂预防胃肠系统反应;多西他赛静脉滴注前1~3D口服地塞米松16MG/D,治疗前05H肌肉注射苯海拉明40MG、静脉滴注法莫替丁40MG。化疗后出现白细胞降低者给予粒细胞集落刺激因子支持治疗,出现血小板减少者输注血小板。14评价标准近期疗效按2009年修订的RECIST11实体肿瘤疗效评价标准分为完全缓解(COMPLETERESPONSE,CR)、部分缓解(PARTIALRESPONSE,PR)、疾病稳定(STABLEDISEASE,SD)和疾病进展(PROGRESSIVEDISEASE,PD)。A组患者完成2个周期化疗后评价疗效,B组患者完成3个周期化疗后评价疗效。治疗直至疗效评价为PD,计算有效率(RESPONSERATE,RR)和疾病控制率(DISEASECONTROLRATE,DCR)1。RR=表1进展期胃癌102例患者的临床病理特征TABLE1THECLINICOPATHOLOGICALCHARACTERISTICSOF102PATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERNCHARACTERISTICGROUPAGROUPBPGENDER0368MALE4240FEMALE812AGE/YEAR0387RANGE32792981MEDIAN58595KPSSCORE0231703980222590221610032PRIMARYLESION0810CARDIA1520CORPORAVENTRICULI2422SINUSESVENTRICULI88FULLSTOMACH32PATHOLOGY0890ADENOCARCINOMA4748DIFFERENTIATIONWELL12MODERATELY1517POORLY3129SIGNETRINGCELLCANCER34CLINICALSTAGE0665Ⅱ42Ⅲ1517Ⅳ3133GROUPADOCETAXELPLUSS1;GROUPBDOCETAXELPLUS5FLUOROURACILANDCALCIUMFOLINATE;KPSKARNOFSKYPERFORMANCESTATUS金辉,等替吉奥或5氟尿嘧啶联合多西他赛治疗进展期胃癌的临床观察641(CR+PR)/总例数100,DCR=(CR+PR+SD)/总例数100。比较化疗前后患者的KPS评分,治疗后KPS评分减少超过10分者为下降,增加超过10分者为改善,减少或增加10分以内者为稳定2,计算改善率。改善率=改善/总例数100。无疾病进展时间(PROGRESSIONFREESURVIVAL,PFS)是指从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间。总生存期(OVERALLSURVIVAL,OS)是指从治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。不良反应根据WHO抗癌药物急性与亚急性不良反应分度标准分为0~Ⅳ度。15随访通过电话进行随访,随访截止时间为2011年12月30日,随访时间为50~150个月,中位随访时间为85个月。5例患者失访,失访率为49。16统计学方法应用SPSS180软件进行数据分析,组间比较采用Χ2检验,生存分析采用KAPLANMEIER法和LOGRANK检验,P<005为差异有统计学意义。2结果21近期疗效102例患者共完成370个周期的化疗,A组完成154个周期,平均治疗308个周期;B组完成216个周期,平均治疗415个周期。A、B组患者均可评价疗效,RR分别为160和192(P=0623),DCR分别为760和789(P=0731)(表2)。2组患者的近期疗效相似。22体能状态A组患者体能状态改善、稳定和下降者分别为18、24和8例,B组患者体能状态改善、稳定和下降者分别为9、24和19例,2组患者的体能状态改善率分别为360(18/50)和173(9/52)(P<005),A组患者的体能状态较B组患者好。23PFS全组102例患者中有7例无疾病进展。A、B组患者的中位PFS分别为62个月(15~105个月)和55个月(15~100个月),95置信区间(CONFIDENCEINTERVAL,CI)分别为32~92个月和50~60个月。经LOGRANK检验,2组间差异无统计学意义(P=0801,图1A)。24生存时间本组获得随访的97例患者中,22例存活,75例死亡。A、B组患者的中位生存时间分别105个月(50~150个月)和95个月(60~150个月),95CI分别为88~122个月和82~108个月。经LOGRANK检验,2组间差异无统计学意义(P=0286,图1B)。25不良反应(表3)本组患者的不良反应主要表现为骨髓抑制和胃肠系统反应,包括白细胞下降、恶心、呕吐、血红蛋白下降、蛋白尿、心律失常、发热和血小板下降等,不良反应主要以Ⅰ~Ⅱ度表2102例进展期胃癌患者的近期疗效TABLE2THERESPONSEOF102PATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERRECEIVINGDIFFERENTCHEMOTHERAPEUTICREGIMENSNGROUPCRPRSDPDRR/DCR/AN=50083012160760BN=520103111192789GROUPADOCETAXELPLUSS1;GROUPBDOCETAXELPLUS5FLUOROURACILANDCALCIUMFOLINATE;CRCOMPLETERESPONSE;PRPARTIALRESPONSE;SDSTABLEDISEASE;PDPROGRESSIVEDISEASE;RRRESPONSERATE;DCRDISEASECONTROLRATEACUMSURVIVAL10T/MONTH12GROUPBCENSOREDGROUPACENSOREDGROUPBGROUPA08060402001086420BCUMSURVIVAL10T/MONTH14GROUPBCENSOREDGROUPACENSOREDGROUPBGROUPA0806040200121086420FIG1THEPFSPROGRESSIONFREESURVIVAL,INFIGAANDOSOVERALLSURVIVAL,INFIGBCURVESOF102PATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERGROUPADOCETAXELPLUSS1;GROUPBDOCETAXELPLUS5FLUOROURACILANDCALCIUMFOLINATE图1102例进展期胃癌患者的PFS(A)和OS(B)曲线金辉,等替吉奥或5氟尿嘧啶联合多西他赛治疗进展期胃癌的临床观察642为主。2组患者的每种不良反应发生率相似,差异均无统计学意义(P>005)。3讨论进展期胃癌是指癌组织已浸润到胃壁的肌层、浆膜层,与病灶大小或转移无关。胃癌是一种对化疗相对敏感的消化系统肿瘤,国外临床试验结果显示胃癌患者联合化疗的中位生存期为6~11个月。研究表明,化疗对于转移性或晚期胃癌患者能缓解症状及生存获益,起到姑息治疗的作用3。过去报道的有关进展期胃癌患者的化疗疗效不尽如人意,进展期胃癌患者的化疗仍未建立明确的标准方案。目前,多西他赛在胃癌化疗中的应用也有逐渐增多的趋势4。PAPAKOSTAS等5对接受了多西他赛、亚叶酸钙和5氟尿嘧啶联合化疗方案(给药方法多西他赛70MG/M2,D1;5氟尿嘧啶500MG/M2、亚叶酸钙300MG,D1~3,21D为1个周期)治疗的58例晚期胃癌患者的临床观察发现,RR为26,中位生存时间为10个月,不良反应主要为白细胞减少,Ⅲ/Ⅳ级发生率为30,患者可耐受不良反应。JEUNG等6进行了Ⅱ期临床研究,纳入66例晚期胃癌患者接受多西他赛、亚叶酸钙和5氟尿嘧啶联合方案(多西他赛75MG/M2,D1;亚叶酸钙20MG/M2,静脉推注,D1~3;5氟尿嘧啶1000MG/M2,24H持续静脉输注,D1~3,21D为1个周期)治疗,结果显示57例患者可评价疗效,RR为257,中位生存时间为97个月,不良反应主要为粒细胞减少。本研究发现,5氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合多西他赛方案治疗52例进展期胃癌患者的RR为192,体能状态改善率为173,中位PFS为55个月,中位生存期为95个月,不良反应主要为白细胞下降。与上述研究结果比较,本研究中患者的RR略低,其原因可能是本研究为回顾性病例分析,影响因素较复杂。YAMAGUCHI等7对晚期胃癌患者进行了多西他赛(50MG/M2,D1)联合替吉奥(80MG/M2,口服,D1~D14)治疗,4周为1个周期,结果发现RR为46,中位生存时间为14个月,不良反应主要为白细胞和中性粒细胞下降等,患者对不良反应均可耐受。YOSHIDA等8进行了Ⅱ期临床试验,共纳入48例晚期胃癌患者给予多西他赛(40MG/M2,D1)联合替吉奥(80MG/M2,D1~D14)治疗,3周为1个周期,结果发现RR为563,DCR为938,中位生存时间为143个月。PARK等9进行的替吉奥联合多西他赛周剂量疗法Ⅰ、Ⅱ期临床试验也得出了类似结论,RR为667,中位生存时间为137个月,Ⅲ~Ⅳ级不良反应主要为中性粒细胞下降。本研究发现,多西他赛联合替吉奥方案治疗50例进展期胃癌患者的RR为160,体能状态改善率为360,中位PFS为62个月,中位生存期为105个月。与上述研究结果比较,本研究中患者的RR较低且中位生存期较短,其原因可能是本研究为回顾性病例分析,影响因素较复杂。第6届临床肿瘤学会胃肠肿瘤讨论会报告了FLAGS研究,比较CF(5氟尿嘧啶+顺铂)方案与CS(替吉奥+顺铂)方案一线治疗晚期胃癌患者的疗效,基于1029例患者的数据显示CS组和CF组患者的生存情况相似,2组患者的RR亦无差异;就安全性而言,CS组患者显著优于CF组患者10。本研究比较A组方案(替吉奥+表3102例组进展期胃癌患者化疗的不良反应TABLE3THEADVERSEREACTIONSOF102PATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERRECEIVINGDIFFERENTCHEMOTHERAPEUTICREGIMENSNADVERSEREACTIONGROUPAN=50GROUPBN=52ⅠⅡⅢⅣⅠⅡⅢⅣDECREASEINHBCONCENTRATION2448024028538238DECREASEINWBCCOUNT25500122403363510192DECREASEINPLTCOUNT7140071350LIVERDYSFUNCTION12001190NAUSEAANDVOMITTING2550012034654119PROTEINURIA204000214040FERVESCENCE7140120596358ARRHYTHMIA510024010192596GROUPADOCETAXELPLUSS1;GROUPBDOCETAXELPLUS5FLUOROURACILANDCALCIUMFOLINATE;HBHEMOGLOBIN;WBCWHITEBLOODCELL;PLTPLATELET金辉,等替吉奥或5氟尿嘧啶联合多西他赛治疗进展期胃癌的临床观察643多西他赛)与B组方案(5氟尿嘧啶+亚叶酸钙+多西他赛),结果显示A、B组的RR分别为160和192,DCR分别为760和789,差异均无统计学意义;A、B组患者的体能状态改善率分别为360和173,差异有统计学意义(P<005);A、B组患者的PFS分别为62和55个月,中位生存时间分别为105和95个月,差异均无统计学意义。2种方案的不良反应主要表现为骨髓抑制和胃肠系统反应,不良反应主要以Ⅰ~Ⅱ度为主,2组患者的不良反应发生率相似,不良反应耐受性良好,无化疗相关死亡发生。与上述资料比较,本研究中2组患者的安全性差异不明显,其原因可能是本研究的样本量较小及观察时间较短。综上所述,本研究应用2种方案治疗进展期胃癌的近期疗效无明显差异,替吉奥联合多西他赛组患者的体能状态改善率优于5氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合多西他赛组,2组患者的不良反应相似。替吉奥口服方便,利于院外给药,大大缩短了患者的住院时间。本研究由于样本量较少、观察时间较短,因此结果数据存在一定的局限性。本课题组将开展进一步研究,扩大病例数,对患者的1、3和5年生存率进行观察,为改善进展期胃癌患者的疗效提供依据。参考文献1杨全良,曾冬香,凌扬,等紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌的临床观察J中国肿瘤临床与康复,2011,1843593612BURRISHA3RD,MOOREMJ,ANDERSENJ,ETALIMPROVEMENTSINSURVIVALANDCLINICALBENEFITWITHGEMCITABINEASFIRSTLINETHERAPYFORPATIENTSWITHADVANCEDPANCREASCANCERARANDOMIZEDTRIALJJCLINONCOL,1997,156240324133王镇南,余忠华,周和超,等紫杉醇联合5氟尿嘧啶及亚叶酸钙治疗29例晚期胃癌J广东医学,2011,3213176017624侯安继,胡艳,周维,等周剂量多西他赛、顺铂联合低剂量氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的随机对照研究J肿瘤,2009,2921601635PAPAKOSTASP,TSAVDARIDISD,KOSMIDISP,ETALCOMBINATIONDOCETAXELTAXOTERE,FLUOROURACIL,ANDLEUCOVORINTFL,ASFIRSTLINECHEMOTHERAPYINADVANCEDGASTRICCANCERAHELLENICCOOPERATIVEONCOLOGYGROUPPHASEⅡSTUDYJGASTRICCANCER,2006,9126316JEUNGHC,RHASY,KIMYT,ETALAPHASEⅡSTUDYOFINFUSIONAL5FLUOROURACILANDLOWDOSELEUCOVORINWITHDOCETAXELFORADVANCEDGASTRICCANCERJONCOLOGY,2006,70163707YAMAGUCHIK,SHIMAMURAT,HYODOI,ETALPHASEⅠ/ⅡSTUDYOFDOCETAXELANDS1INPATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCERJBRJCANCER,2006,9412180318088YOSHIDAK,NINOMIYAM,TAKAKURAN,ETALPHASEⅡSTUDYOFDOCETAXELANDS1COMBINATIONTHERAPYFORADVANCEDORRECURRENTGASTRICCANCERJCLINCANCERRES,2006,1211PT1340234079PARKSR,KIMHK,KIMCG,ETALPHASEⅠ/ⅡSTUDYOFS1COMBINEDWITHWEEKLYDOCETAXELINPATIENTSWITHMETASTATICGASTRICCARCINOMAJBRJCANCER,2008,9881305131110AJANIJA,RODRIGUEZW,BODOKYG,ETALMULTICENTERPHASEⅢCOMPARISONOFCISPLATIN/S1WITHCISPLATIN/INFUSIONALFLUOROURACILINADVANCEDGASTRICORGASTROESOPHAGEALADENOCARCINOMASTU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