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1 国内癌胚抗原检测诊断非小细胞肺癌的系统评价.pdf

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1 国内癌胚抗原检测诊断非小细胞肺癌的系统评价.pdf

CHINJEVIDBASEDMED2011,1110114011431140CJEBM2011EDITORIALBOARDOFCHINJEVIDBASEDMEDWWWCJEBMORGCNREVIEWARTICLES国内癌胚抗原检测诊断非小细胞肺癌的系统评价马清光邓嘉佳乔英周宇婕上海市大场医院检验科(上海200436)摘要目的系统评价国内癌胚抗原(CEA)检测对非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断价值。方法计算机检索CBM(1978~2009)和CNKI(1994~2009),以获取国内检测NSCLC血清CEA的诊断性试验研究。由两名评价员按纳入排除标准独立选择文献、用四格表提取数据和应用诊断性试验的6条质量评价标准评价研究质量后,采用METADISC10软件进行META分析,并用REVMAN40软件绘制森林图和SROC曲线。结果共检索到相关文献84篇,最终纳入11个研究,共925例受试者,其中经“金标准”确诊861例。META分析结果显示,各组间存在异质性(P00004,I2691),采用随机效应模型进行合并,SEN合并0542,SPE合并0896。按不同检测方法和癌症分类进行亚组分析。采用电化学检测的5个研究间无统计学异质性(P0376,I254),SEN合并0500,SPE合并0877,SROC曲线下面积07483。检测肺鳞癌患者的研究间无统计学异质性(P0955,I2000),SEN合并0296,SPE合并0908,SROC曲线下面积07620;检测肺腺癌患者的研究间异质性较小(P0186,I2376),SEN合并0632,SPE合并0908,SROC曲线下面积09002。结论血清CEA对NSCLC总体诊断敏感性较低,特异性较高,对腺诊断有效性优于鳞癌。血清CEA对诊断NSCLC有一定参考价值。但国内检测NSCLCCEA的诊断性试验文献质量不高,上述结果需更多高质量研究结果予以证实。关键词非小细胞肺癌;癌胚抗原;诊断性试验;系统评价;META分析CEAFORTHEDIAGNOSISOFNSCLCINCHINESEPATIENTSASYSTEMATICREVIEWMAQINGGUANG,DENGJIAJIA,QIAOYING,ZHOUYUJIEDEPARTMENTSOFLABORATORYMEDICINE,DACHANGHOSPITALINSHANGHAI,SHANGHAI200436,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOEVALUATIONOFACCURACYANDQUALITYOFDIAGNOSTICTESTOFCEAFORTHEDIAGNOSISOFNSCLCINCHINESEPATIENTSMETHODSWESEARCHEDCHINESEBIOLOGICALMEDICINEDATABASECBM,1978TO2009ANDCHINANATIONALKNOWLEDGEINFRASTRUCTURECNKI,1994TO2009DIAGNOSTICTESTSOFCEAFORTHEDIAGNOSISOFNSCLCWEREINCLUDEDDATAWEREEXTRACTED,ANDTHEQUALITYOFINCLUDEDSTUDIESWASEVALUATEDACCORDINGTOTHESIXCRITERIAOFDIAGNOSTICTESTSTHEHETEROGENEITYTESTANDTHESUMMARYRECEIVEROPERATINGCHARACTERISTICSROCCURVEANDMETAANALYSESWEREPERFORMEDBYMETADISCRESULTSATOTALOF84RELEVANTARTICLESWERERETRIEVEDAND11WEREINCLUDEDINOURREVIEWELEVENSTUDIESINVOLVING925PATIENTS861NSCLCPATIENTS,ALLDIAGNOSEDBYTHEGOLDSTANDARDWEREINCLUDEDMETAANALYSESSHOWEDTHATTHEHETEROGENEITYAMONGSTUDIESWASHIGHP00002,I2691,THEPOOLEDSENSITIVITYWAS0542ANDTHEPOOLEDSPECIFICITYWAS0869SUBGROUPANALYSESINDICATEDTHAT5OFTHESTUDIESWHICHUSEDTHEECLIAP0376,I254,AUC07483AND4OFTHESTUDIESWHICHLUNGADENOCARCINOMAP0186,I2376,AUC09002AND4OFTHESTUDIESWHICHLUNGSQUAMOUSCELLCARCINOMAP0955,I2000,AUC07620HADNOHETEROGENEITYSERUMCEAISLOWSENSITIVEANDHIGHSPECIFICONTHEDIAGNOSISOFNSCLCTHESENSITIVITYANDDIAGNOSTICACCURACYRATEOFCEAWEREHIGHERINADENOCARCIONOMATHANSQUAMOUSCELLCANCECONCLUSIONCEACOULDBEREGARDEDASONEOFTHEREFERENCETESTSINPATIENTSWITHNSCLC,SERUMCEAISMORESENSITIVEANDSPECIFICTHANLUNGSQUAMOUSCELLCARCINOMAONLUNGADENOCARCINOMABUTMOREHIGHQUALITYTRIALSAREREQUIREDKEYWORDSNOSMALLCELLLUNGCANCERNSCLC;CEA;DIAGNOSTICTEST;SYSTEMATICREVIEW;METAANALYSIS肺癌发生率逐年上升,非小细胞肺癌(NSCLC)占原发性肺癌发生率的70,肿瘤标志物(TM)联合检测成为早期诊断NSCLC的重要手段。癌胚抗原(CEA)是临床诊断、监测NSCLC常用的肿瘤标志物之一,从研究文献看,联合检测TM临床应用、诊断价值评估较多。关于单一TM对肺癌诊断准确性,及与肿瘤组织类型、临床分期的关系研究较少。多数实验研究设计存在缺陷,不符合临床流行病学原理和方法要求,研究结果的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值等缺乏可信度13。对单一肿作者简介马清光,男(1966年~),副主任医师,以医学检验与循证检验医学为主要研究方向。EMAILSHMQG899SINACOM中国循证医学杂志2011,11101140~114311412011中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究瘤标志物的正确评价是TM联合应用的前提基础,本文旨在全面检索国内检测NSCLC血清CEA的诊断性试验研究,系统评价其诊断NSCLC的价值。1资料与方法11纳入标准111研究类型检测NSCLC血清CEA的诊断性试验。112研究对象NSCLC患者。113数据提取敏感度、特异度、阳性及阴性似然比、阳性和阴性预测值,或可提取四格表数据。114金标准病理诊断。12文献检索与筛选计算机检索中国生物医学文献数据库(1978~2009),检索入口选缺省,检索词为CEA、非小细胞肺癌、敏感性、特异性;中国学术期刊网1994~2009),检索入口选全文,检索词为CEA、非小细胞肺癌、敏感性、特异性。首先查找CEA单项或多项联合检测对非小细胞肺癌的诊断性研究文献,阅读全文。选择能提取单项CEA四格表数据的诊断研究,按评价标准逐项分析。13纳入研究质量评价标准①是否设立“金标准”或参考标准;②是否与“金标准”或参考标准进行独立的对比;③这种比较是否采用盲法;④是否包括了适当的病例(轻、中、重)和易混淆的病例;⑤是否采用正确的统计方法确定了界值;⑥是否提供了可供计算的数据以计算敏感度、特异度、似然比。质量分级标准。A级符合所有质量标准;B级符合前4条标准,其他标准不完全符合;C级符合第1、2、3条标准,其他标准不完全符合;D级符合前2条标准,其他标准不完全符合;E级前2条任一条不符合。14数据分析采用METADISC10软件4,5进行META分析,用REVMAN40软件绘制森林图和SROC曲线。采用卡方检验进行不同研究间的异质性分析,P005,I250则认为存在统计学差异。如有明显异质性,首先分析异质性来源,如异质性来源不明确,可谨慎采用随机效应模型,但对有明显临床异质性的研究,只能采用描述性分析。按不同检测方法和癌症分类进行亚组分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95CI。2结果21文献检索与纳入研究通过文献检索,初步检索到84篇相关文献,经过逐篇阅读全文,排除综述、临床应用及药物治疗观察后,最后纳入11个诊断性试验。22纳入研究的基本特征见表1。纳入研究均采用正常对照与确诊患者对比研究,其中以健康体检和良性肺部疾病为对照者有5个研究,只以健康体检者为对照有6个研究。10个研究有NSCLC的病理组织分型,1个研究未提及病理分型;2个研究未提及TNM分期;4个研究对肺鳞癌、腺癌做敏感性、特异性分析。23纳入研究的质量评价见表2。有10个研究提及病理诊断确诊标准,1个研究未提及病理诊断确诊标准。检测方法包括电化学发光检测5篇、放射免疫3篇、化学发光2篇、ELISA1篇。有4个研究以ROC曲线方法确立阳性判断值,表1纳入研究的基本特征纳入研究例数金标准(病理分型)检测方法阳性判断值(NG/ML)真阳性(N)假阳性(N)真阴性(N)假阴性(N)试验组对照组刘小琴200867050采用电化学413894132席菁乐200879690采用ELISA5878829曾波航2001811280采用RIA155357559黄金桔200896260采用RIA504495118张庆2008106959采用电化学504435625郭成业1997113020采用RIA151221818程黎明20091217898采用电化学55170593108孔静萍20021310682采用化学发光163667670林莺莺2009148233采用电化学385642926张敏20041564155未采用电化学5302213334李红2006165645采用电化学343173825CHINJEVIDBASEDMED2011,1110114011431142CJEBM2011EDITORIALBOARDOFCHINJEVIDBASEDMEDWWWCJEBMORGCNREVIEWARTICLES7个研究以检测方法说明书参考值为阳性判断值。有9个研究以阳性率为观察指标,5个研究以敏感度、特异度为观察指标。11个研究均未提及盲法。23META分析结果231异质性检验异质性检验结果显示各研究间存在较大异质性(P00004,I2691)。采用随机效应模型合并,结果显示SEN合并0542,95CI(0509,0574);SPE合并0896,95CI(0873,0917);LR合并5137,95CI(3813,6922);–LR合并0484,95CI(0394,0596);SROC曲线下面积(AUC)09008(见图1)。232癌胚抗原不同检测方法的亚组分析有5个研究采用电化学方法检测癌胚抗原,研究间无统计学异质性(P0376,I254),故采用固定效应模型进行合并分析,结果显示SEN合并0500,95CI(0453,0547);SPE合并0877,95CI(0839,0908);LR合并3872,95CI(2801,5353);–LR合并0550,95CI(0460,0658);AUC07483。233不同癌症类型的亚组分析(1)肺鳞癌4个研究间无统计学异质性(P0955,I2000),故采用固定效应模型进行合并分析,结果显示SEN合并0296,95CI(0222,0378);SPE合并0908,95CI(0859,0945),LR合并3328,95CI(2025,5469);–LR合并0780,95CI(0674,0903);AUC07620(见图2)。表2纳入研究的方法学质量评价纳入研究ⅠⅡⅢⅣⅤⅥ质量等级刘小琴20086是是否是是是D席菁乐20087是是否否否是D曾波航20018是是否是否是D黄金桔20089是是否是是是D张庆200810是是否否否是D郭成业199711是是否否否是D程黎明200912是是否是是是D孔静萍200213是是否是是是D林莺莺200914是是否否否是D张敏200415未提及是否是否是E李红200616未提及是否是否是EⅠ是否设立诊断NSCLC的金标准或参考标准;Ⅱ是否与金标准或参考标准独立地比较;Ⅲ是否采用盲法;Ⅳ是否包含适当的病例;Ⅴ是否正确确定界值;Ⅵ是否提供可计算灵敏度、特异度、似然比的数据。{KS1S02468101234567891SYMMETRICSROCAUC09008SEAUC00361Q08321SEQ00387图1不同癌胚抗原检测方法诊断非小细胞肺癌的SROC曲线{KS1S0246811234567891SYMMETRICSROCAUC07511SEAUC01192Q06943SEQ00987图2癌胚抗原检测法诊断非小细胞肺鳞癌的SROC曲线{KS1S02468101234567891SYMMETRICSROCAUC08930SEAUC00670Q08238SEQ00702图3癌胚抗原检测法诊断非小细胞肺腺癌的SROC曲线中国循证医学杂志2011,11101140~114311432011中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究(2)肺腺癌4个研究间统计学异质性较小(P0186,I2376),故采用固定效应模型进行META分析,结果显示SEN合并0632,95CI(0559,0700);SPE合并0908,95CI(0859,0945);LR合并6014,95CI(3627,9972);–LR合并0410,95CI(0269,0624);AUC09002(见图3)。3讨论我们此次文献检索发现CEA联合其他TM临床应用研究较多,单一评价较少,尤其缺少从敏感度、特异度、阳性及阴性似然比做诊断性试验评价文献试验设计存在缺欠,综合评估质量较差。理想的诊断性试验应均采用肺癌诊断金标准,试验组应纳入不同组织类型及临床分期的癌症患者,并对不同组织类型NSCLC的诊断特异性、敏感性进行分别评价。但本研究只有4篇纳入研究11,12,14,15对NSCLC鳞癌、腺癌做诊断准确性分析,观察例数较少,且对照组选择较混乱,有6篇研究只以健康体检者做对照组,这样会人为增加诊断特异性。以后的研究应纳入肺部良性疾病,特别是与肺癌容易混淆的病例,以明确其鉴别诊断价值。CEA阳性判断值应以ROC曲线确立最佳临界值,不能直接引用说明书或文献的参考值。因为不同检测方法、不同实验条件、不同对照组的选择,CEA阳性判断值是有差异的,否则得出结论缺乏真实性。纳入研究文献中均未提及盲法,可能会导致结果产生测量偏倚。采用盲法可有效避免研究者和受试者的测量偏倚和主观偏倚,以保证结果的客观性。由于每个纳入研究观察指标不统一、方法标准不一致,合并11个研究存在高度异质性,异质性检验P00004,I2691。建议统一检测方法、统一对照组病例选择、统一阳性判断值的确定方法,这样可明显降低各研究间的异质性。亚组分析显示,采用电化学检测法的各研究间异质性小(P0376,I254),但提示CEA对NSCLC总体诊断敏感性较低(SEN0500),漏诊率高(50);特异性较高(SPE0877),误诊率低(13);SROC曲线下面积为07483,表明诊断效能不高。此外,CEA对NSCLC中不同组织类型的诊断敏感性与特异性不同,应分别予以研究。有4篇对鳞癌、腺癌做观察研究,对腺癌诊断敏感性、特异性、SROC曲线下面积分别为0632、0908、09002,对鳞癌诊断敏感性、特异性、SROC曲线下面积分别为0296、0908、07620。对腺癌的漏诊率为368,对鳞癌的漏诊率为704,对腺癌诊断有效性优于鳞癌。CEA不适合做NSCLC的筛查指标,尤其不适合对肺鳞癌的普查。本系统评价META分析结果仅是纳入电化学方法检测CEA,或ROC曲线法确立阳性判断值,检测NSCLC获得的平均结果,并不能推广到每一种检测方法、每一个实验室。由于纳入文献原始研究方法学和实施质量的缺陷,CEA对NSCLC诊断效能和价值评价局限于文献检测水平。综上所述,CEA对NSCLC诊断敏感性较低,特异性较高,对腺癌诊断效能优与鳞癌,不适合做NSCLC筛查指标。国内CEA对NSCLC诊断性试验研究文献质量不高,将来研究应注意对照组纳入良性混淆病例,以ROC曲线方法确立阳性参考值,并采用盲法比较,以便临床诊断提供更准确的信息。参考文献1董卫,马传栋肿瘤诊断试验论著质量的初步评价中华肿瘤杂志,2001,23128302陈建华,欧阳玉林,朱文彪,等肿瘤标志物癌胚抗原CEA检测在非小细胞肺癌诊治中的临床意义现代肿瘤医学,2005,2131992003潘传四,吴惠英CYFRA211、CA125与CEA联检对非小细胞肺癌诊断的临床应用放射免疫学杂志,2007,2054224244刘关键,吴泰相诊断性试验的META分析SROC曲线法介绍中国循证医学杂志,2003,3141445张天嵩,钟文昭METADISC软件在诊断试验META分析中的应用循证医学,2008,82971006刘小琴,赵红霞,时静,等LOGISTIC回归和ROC曲线综合分析三种肿瘤标志物对非小细胞肺癌的诊断价值放射免疫学杂志,2008,2165865887席菁乐,郑航,罗荣城TPSCYFRA211和CEA联合检测对非小细胞肺癌的诊断价值南方医科大学学报,2008,2812229923008曾波航,李丹,黄慧非小细胞肺癌患者血清CYFRA211和CEA的临床应用肿瘤防治研究,2001,2864214239黄金桔,陈飞鹏非小细胞肺癌患者血清中ADAM8和CEA的表达及意义中国肺癌杂志,2008,11678979210张庆,石殿鹏联合检测CEA、NSE和CA199对非小细胞肺癌诊断价值的探讨内蒙古医学院学报,2008,30537938011郭成业,王晓飞,贾伟丽联合检测血清CYFRA211和CEA对非小细胞肺癌临床价值探讨中国癌症杂志,1997,7427327512程黎明,邓玲艳,管青评价CYFRA211、NSE和CEA对非小细胞肺癌的诊断价值中国实验诊断学,2009,13448949213孔静萍,张哲血CA125和CEA对非小细胞性肺癌的诊断价值现代实用医学,2002,142697114林莺莺,陈燕,胡敏华,陈岩松血清CEA和CYFRA211检测与NSCLC临床诊断的相关性研究现代肿瘤医学,2009,17226126315张敏血清四种肿瘤标志物检测对非小细胞肺癌的诊断意义中原医刊,2004,31232316李红,万自芬肿瘤标志物CEA、CYFRA211联检在非小细胞肺癌中的诊断价值放射免疫学杂志,2006,195432433收稿日期2009–08–20修回日期2011–06–20本文编辑蔡羽嘉

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