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1 个遗传性血色病家系的临床MRI 诊断.pdf

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1 个遗传性血色病家系的临床MRI 诊断.pdf

JCliniHepatol,March2011,Vol.27,No.33021个遗传性血色病家系的临床MRI诊断李爱华a,黄金明a,孔祥泉b,叶进a,侯晓华a华中科技大学同济医学院附属协和医院a.消化内科b.放射科,武汉430022遗传性血色病hereditaryhemochromatosis,HH是因铁代谢相关基因发生突变,所编码的蛋白功能发生改变,导致体内铁吸收过多及排出减少,使组织器官中铁质进行性沉积,逐渐导致脏器功能损害,产生肝硬化、糖尿病、心肌病、心律失常、性功能减退、关节炎、皮肤色素沉着等临床病症1,2。HH通常在40~50岁发病,欧美白人中常见,在北欧患病率为0.2~0.5,而在我国发病罕见,从1956年首次报道至今不足100例,且多为个案报道,极少家系研究报道36。目前诊断HH主要依据美国肝病学会AASLD2001年推荐的HH诊治指南7①排除继发性血色病溶血性贫血、多次大量收稿日期20110104作者简介李爱华1983,女,硕士研究生,主要从事消化内科肝病研究。通信作者孔祥泉,EmailKXQ0525126.com叶进,Emailyejin8688sina.com摘要目的探讨一个遗传性血色病HH家系A及其旁系B的临床MRI特点。方法对A、B家系成员进行临床、生化、肝穿活检组织铁染色及多器官MRI检查。结果1部分成员有血色病相关临床表现及异常生化指标23例患者接受肝活检,发现2例肝细胞内较多铁质沉积,另1例未见明显铁沉积3MRI部分成员心肝脾胰有不同程度的铁质沉积,表现为低信号影,肾脏、大脑均未见铁沉积。结论1该血色病家系HH患者铁质主要沉积在肝脏,其他脏器如心脏、脾脏、胰腺亦有累及而其旁系可见部分成员生化异常及脏器铁沉着,但尚未发现相关血色病临床表现,是否处于发病早期尚待随访观察2与肝活检相比,MRI对组织铁沉积诊断较为准确。关键词血色素沉着症磁共振成像中图分类号R596文献标识码A文章编号10015256(2011)03030204ThemagneticresonanceimagingfindingsinahereditaryhemochromatosispedigreeLIAihua,HUANGJinming,KONGXiangquan,etal.DivisionofGastroenterology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,ChinaAbstractObjectiveTodescribetheclinicalandmagneticresonanceimagingMRIfeaturesofahereditaryhemochromatosisHHpedigreeAanditscollateralB.MethodsClinical,biochemical,liverbiopsyandMRIstudieswerecarriedoutamongthefamilymembers.Results1Someofthepedigreemembersshowedhemochromatosiscorrelatingsymptomandphysicalsign.Thebiochemicalvaluespresenteddifferentabnormalelevation.23patientsreceivedliverbiopsy,ofwhich2patientssufferedfromextensivehepatichemosiderindepositionwhichwasrevealedafterthePrussianblueironstain,and1patientwasquitenormal.3Ironoverloadwasfoundinsomemembersofthepedigree,especiallyintheliver,pancreas,heartandthespleenbyshowinglowsignalsonMRI,butnoironoverloadwasobservedinthebrainandkidney.Conclusion1Ironoverloadwasfoundprimarilyintheliverandthenintheheart,spleenandpancreasofHHmembersofAportionofthepedigreeonlysomemembersofBportionwerefoundhavingabnormalbiochemicalexaminationandironoverloadinsomeorgans,withoutanyhemochromatosiscorrelatingsymptomandphysicalsign.FurtherfollowupwereneededtoknowiftheywereontheearlystageofHH.2Comparedwiththeliverbiopsy,MRIismoreaccuratediagnostictoolforironoverloadintissues.Keywordshemochromatosismagneticresonanceimaging输血、慢性肝病等②存在HH的症状或体征,和/或铁生化指标异常③肝穿病理学和/或腹部磁共振MRI证实脏器铁的沉积④结合遗传病学谱系调查。其中肝活检组织铁染色发现肝脏铁颗粒沉积的病理组织学证据被认为是诊断HH的金标准,但由于铁颗粒在肝脏中的分布是不均衡的,使得肝活检具有一定的漏诊率,且其有创性限制了在临床中的应用8。目前MRI作为一项快速、准确、无创性检查,在HH的诊断、评估脏器铁沉积状况、指导治疗、监测病情发展等方面得到越来越广泛的应用。1对象及方法1.1研究对象在临床工作中发现了一个呈常染色体显性遗传的血色病家系,共4代成员,第1代因去世多年而未获取任何资料,通过第2代的Ⅱ1、Ⅱ3将之分为A、B两个子家系家系图谱见图1。通过前期的血清论著/其他临床肝胆病杂志2011年第27卷第3期303学、病理学及基因学检查,发现在A子家系中有7位临床证实为血色病患者其中男5例,女2例,代代相传,无性别差异,外显率579,10。随访3年后对该家系中现存6位血色病患者进行MRI检查Ⅱ1、Ⅲ2、Ⅲ6、Ⅲ8、Ⅲ10、Ⅳ7,Ⅲ4已于2009年死于肝癌,并复查铁生化、肝功能及血糖,同时把其旁系B9位成员Ⅱ3、Ⅲ13、Ⅲ15、Ⅲ16、Ⅲ19、Ⅳ9、Ⅳ10、Ⅳ11、Ⅳ12也纳入研究,进行血色病的初步筛查。1.2方法1.2.1遗传学问诊及体格检查询问有无血色病相关症状及进行相关体格检查。1.2.2实验室检查纳入研究的家系成员每人抽取外周静脉血各5管,5ml/管,分别进行肝功能、血糖、铁生化指标包括血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度检查。1.2.3肝活检肝组织行HE及普鲁士蓝染色。1.2.4大脑、心脏、肝脏、脾脏、胰腺及双肾MRI检查使用1.5T超高导磁共振机,应用体部线圈,Fovread为330mm,Fovphase为100,扫描层厚6~9mm,间隔为扫描层厚的20,信号平均次数2。均采用快速自旋回波FSE序列。横轴位行大脑、心脏、肝脏、脾脏、胰腺及双肾的T1WITR/TE﹦109ms/4.76ms和T2WITR/TE﹦1100ms/117ms扫描。对A、B两家系每位成员的大脑、心脏、肝脾胰肾与椎旁骨骼肌信号强度进行比较,低或等于肌肉信号强度为低,高于肌肉信号强度为正常。2结果2.1血色病相关症状及体格检查A子家系6例现存HH患者中诉轻度乏力4例,腹胀、食欲减退3例,黄疸1例,皮肤色素沉着4例,肝肿大1例,均无糖尿病、心律失常、关节炎等体征B子家系9位成员均未诉乏力、腹胀、黄疸等不适,查体未发现皮肤色素沉着、肝大、关节炎、心律失常等体征。2.2实验室生化检查A子家系6例现存HH患者血清铁均正常,血清铁蛋白升高2例,转铁蛋白饱和度升高1例,ALT升高3例,AST升高1例,TBil升高1例,DBil图1家系图谱■●表示铁过载者,□○表示无铁过载者,方形表示男性,圆形表示女性各成员以罗马数字及阿拉伯数字编号箭头表示先证者Ⅲ8斜杆表示死亡者Ⅰ1、Ⅰ2去世多年而未获取任何资料Ⅲ4因肝癌病故,Ⅲ3为Ⅲ4前妻图2肝穿组织染色aHE染色后可见肝细胞呈气球样变性,细胞间质可见淋巴细胞浸润1040b普鲁士蓝染色可见肝细胞铁沉积100图3患者Ⅲ6aⅢ6T1WI示肝脏、脾脏信号不均匀b腹部同一层面T2WI示肝实质信号明显减低,呈黑肝征象,脾脏信号亦普遍降低c腹部同一层面T2WI示整个肝脏肝脏弥漫性小颗粒状低信号影,呈麻饼状或蜂窝状箭头所示,脾脏信号减低升高1例,空腹血糖均正常B子家系9位成员中血清铁升高2例,血清铁蛋白均正常,转铁蛋白饱和度升高3例,ALT、AST、TBil、DBil、空腹血糖均正常。2.3A子家系中有3位患者接受肝活检Ⅲ6、Ⅲ8、Ⅲ103例肝活检组织经HE染色后于光学显微镜下可见肝细胞呈气球样变性,且细胞间质可见淋巴细胞浸润图2a普鲁士兰染色发现有两例存在明显铁沉积,沉积的铁主要位于肝细胞图2b,另一例未见明显铁沉积。2.4MRI扫描2.4.1MRI影像学表现铁的超顺磁性效应使组织的T1驰豫时间延长,T2驰豫时间缩短,使铁沉积器官组织信号强度明显减低,形成小颗粒状低信号的密度影,表现为麻饼状或蜂窝状,且以T2缩短更明显,故T2WI对病灶的显示优于T1WI。其中肝脏弥漫性的小颗粒状低信号影称为黑肝症图3~7。2.4.2A子家系6位现存血色病患者MRI影像学结果心脏铁沉积5例,肝脏铁沉积6例,脾脏铁沉积1例,胰腺铁沉积3例,大脑、肾脏均未见铁沉积,肝硬化、肝癌1例。2.4.3B子家系9位成员MRI影像学结果肝脏铁沉积2例,胰腺铁沉积1例,大脑、心脏、脾脏、肾脏均未见铁沉积。abacbJCliniHepatol,March2011,Vol.27,No.33043讨论在血色病的早期阶段铁一般只在肝脏中沉积,早期确诊血色病后行放血治疗可提高患者的存活率。若诊断不及时,会导致肝硬化和肝癌的发生率增加,随着时间的推移,其他器官如胰脾肾、心脏、大脑也会发生铁质沉积致功能障碍,尤以胰腺、心脏为先。因此早期筛图4患者Ⅲ8aT1WI示肝脾胰信号不均匀,肝右叶下段一不规则肿块影b腹部同一层面T2WI示肝脾胰弥漫性颗粒状低信号影,肝右叶下段不规则肿块影显影更清楚箭头所示c腹部同一层面T2WI示肝脏均呈弥漫性小颗粒状低信号影,肝右叶下段一大小约3cm2.8cm肿块影,形态不规则,边缘不光整,考虑为肝癌可能脾脏、胰腺信号强度普遍减低图5患者Ⅲ8肾脏影像a示双肾大小、形态、信号未见异常b肾脏同一层面T2WI示肾脏大小、形态、信号未见异常图6患者Ⅲ8异常心脏影像aT1WI示心脏信号不均匀bT2WI示同一层面心脏信号密度不均匀,见散在颗粒状低信号影图7患者Ⅲ8大脑MRI示两侧大脑半球形态正常,结构对称,未见异常信号查、诊断HH和干预性治疗将大大改善患者预后。既往报道指出血清铁及铁蛋白浓度、铁结合能力饱和度升高,可助筛选血色病7。本家系的A子家系现存6位血色病患者中只有部分成员见血清铁及铁蛋白浓度、铁结合能力饱和度升高,B子家系部分成员血清铁、铁结合能力饱和度轻度异常,铁蛋白浓度正常。可见仅以血清铁指标筛查血色病,其敏感性有限。且近年来有研究报道11指出,血清铁、铁蛋白、铁结合能力饱和度在其他肝病如肝炎、脂肪肝等也会升高,故其诊断血色病的特异性有限。肝穿刺活检是特异性较高的诊断方法,肝穿组织标本行铁染色发现肝细胞及网状内皮细胞有含铁血黄素对临床可疑者可以证实诊断,在尚无临床表现者可作早期诊断。但由于铁颗粒在肝脏中分布的不均衡性,使得肝穿刺活检的灵敏度降低。本家系中有3例接受肝活检,行普鲁士蓝染色发现2例肝细胞内见多量铁沉积,另1例未见明显铁沉积。因此,肝活检的较低灵敏性、有创性及并发症的发生限制了在临床中的应用。MRI作为一项快速、准确且无创性检查,对血色病诊断意义价值大,且T2WI对脏器铁沉积的显示优于T1WI,同时MRI可早期发现微小肝癌的发生。本家系中,A子家系患者铁质主要沉积在肝脏,其他脏器如心脏、脾脏、胰腺亦有累及,符合血色病患者铁沉积主要在肝脏,其次为心脏、胰腺的特点。而B子家系可见部分成员有肝脏、胰腺铁沉着,但尚未发现相关血色病临床表现,是否处于发病早期尚待随访观察。结合临床铁生化检查结果,B家系初步筛查出有2位血色病可疑患者Ⅱ3、Ⅲ16,可进行进一步基因学方面的检查以证实。因此,将MRI影像与临床资料相结合,在协助筛查铁过度沉着、早期诊断及随访观察、指导治疗、判断预后等方面有一定意义。血色病患者铁质主要沉积在肝脏,肝脏铁含量LIC最能准确反应全身铁沉积状况。了解肝脏铁含量可有效指导放血治疗、评估疗效。而普通MRI仅能检测肝脏是否有铁质沉积,而不能作定量分析。国外已有研究报道指出8,11,利用qMRI测定肝脏/棘旁肌肉T2MRI信号强度比值L/MSIR,将L/MSIR与LIC进行标准线性回归分析,发现L/MSIR与LIC呈线性负相关,L/MSIR可作为LIC的间接定量指标,SIR越低,表明LIC越高。因此,qMRI是目前较为理想的无创性检查方法,可代替肝活检用于监测脏器铁沉积浓度,且与普通MRI相比具有可定量优势,在指导血色病患者的放血治疗、判断疗效方面具有很好的应用前景。acbaabb临床肝胆病杂志2011年第27卷第3期305【参考文献】1FranchiniM.Hereditaryironoverloadupdateonpathophysiology,diagnosis,andtreatmentJ.AmJHematol,2006,813202209.2BrissotP,TroadecMB,BardouJacquetE,etal.CurrentapproachtohemochromatosisJ.BloodRev,2008,224195210.3单渊东,朱文玲,张之南.我国22例血色病综合分析J.中华内科杂志,1990,293155157.4秦恩强,王凝芳,赵敏,等.39例原发性血色病临床特点分析J.中华医学丛刊,2003,391819.5张人玲,邢维常,张念察,等.家族性血色病附同一家族4例报道J.中国糖尿病杂志,1995,311821.6王强,陈蕾,吴杰.以多形红斑为首发表现的遗传性血色病二例J.中华皮肤科杂志,2005,383187188.7TavillAS,AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AmericanCollegeofGastroenterology,etal.DiagnosisandmanagementofhemochromatosisJ.Hepatology,2001,335132113288TziomalosK,PerifanisV.LiverironcontentdeterminationbymagneticresonanceImagingJ.WorldJGastroenterol,2010,161315871597.9沈俊松,叶进,江军.探讨Ⅳ型遗传性血色病肝脏hepcidinmRNA表达及意义J.临床肝胆病杂志,2008,246436439.10沈俊松,叶进,江军.Ⅳ型遗传性血色病一例家系的临床研究J.中华内科杂志,2008,4710840841.11ThomasGM,OlympiaP,VasilikiC,etal.MyocardialandliverlronstatususingafastT2quantitativeMRIT2qMRItechniqueJ.MagneticResonanceinMedicine,2007,574742753.本文编辑王莹者获得最佳的治疗效果。我们认为,开展胆总管一期缝合的手术指征如下①确认胆道无残余结石②胆总管下端通畅③无胆管狭窄④胆管壁无明显急、慢性炎症或无急性化脓性胆管炎。不符合上述条件者则应行T管引流。本组24例行胆总管一期缝合的患者均符合上述适应证。那么,如何才能确保胆道无残余结石,我们的体会是①术中胆道镜检查是最有效的确认手段之一②术中取出的结石和术前多项影像学检查B超、CT、MRCP检查等结果完全一致。但仍以胆道镜探查无结石为准。我们的经验认为,下列情况均为一期缝合的禁忌证①原发性肝内外胆管多发结石②胆总管管壁有严重的急、慢性炎症改变或管腔狭窄③术中胆管粘膜出血④合并急性胰腺炎⑤肝内外胆道有残余结石。对于此类患者均行T管引流术。3.3胆总管一期缝合的常见并发症及其预防本组临床资料显示,胆总管一期缝合的常见并发症有短暂性胆汁性渗漏,共4例,1例渗漏严重的给予生长抑素治疗,3例未经特殊处理而愈。除本组临床资料中出现的并发症外,常见的并发症还有胆道残余结石、术后胆管狭窄、术后胰腺炎。为了该技术的大规模开展,如何预防并发症的发生具有重要的临床意义。首先,胆汁性渗漏的原因有胆管下端痉挛或狭窄引起的胆道高压以及针眼渗漏。预防的方法有采用50可吸收缝线,本组胆汁性渗漏的2例患者均见于早期经验不足,用不恰当的缝线导致。2例是因患者肥胖,术野显露不佳,因而缝合不满意导致。此外,术后有效的胃肠减压,可能对此有所帮助对于此类患者放置腹腔引流管,多可自愈。文献报道可采用新型医用生物胶2、预置鼻胆管引流3、输尿管导管胆道引流4以及胆道内置管引流5等技术进行预防。这些技术不仅可预防胆汁漏,而且还可能预防胆总管下端狭窄、术后胰腺炎。其次,胆道残余结石,最好能拍摄胆道镜检查的照片,或者术中胆道造影获取X线摄片作为结石是否取净的证据此外,应尽可能减少将经验判断作为无残余结石的依据,而以胆道镜检查和术前各项影像学检查为准。第三,胆管狭窄,最重要的是要重视患者胆总管条件的选择,即胆总管扩张明显,管壁较厚者多不易发生狭窄,可行一期缝合若胆总管壁薄且扩张不明显者,应行T管引流为宜。腹腔镜胆总管一期缝合体现了微创的优势,减轻了患者的痛苦,使患者能够快速康复,避免了长期带管的痛苦和T型管引起的一系列并发症。娴熟的腔镜外科技术,恰当的适应证选择,加上胆道镜的优势,其治疗胆总管结石是安全可行的,值得临床推广。【参考文献】1KarstenTM,BosmaA,KlopperPJ,etal.MophologicchangesofextrahepaticbileductduringobstructionandsubsequentdecompressionbyendoprosthesisJ.Surgery,1992,1115562568.2刘朝晖,朱智辉,谢开汗,等.腹腔镜胆囊切除术中使用OB胶预防胆漏37例报告J.中国内镜杂志,2003,9107172.3ChongVH,JalihalA,TanKK,etal.NasobiliarydrainagefortraumaticbileductinjuryJ.GastrointestEndosc,2008,672387388.4丁明金,张俊华,赵国栋,等.输尿管导管胆道引流用于胆总管探查及胆管一期缝合手术218例临床观察J.中国普通外科杂志,2004,137499501.5GriniatsosJ,KarvounisE,ArbuckleJ,etal.CosteffectivemethodforlaparoscopiccholedochotomyJ.ANZJSurg,2005,75123538.本文编辑李娜上接第299页

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