AD 和MCI 病人前额叶注意功能区fMRI 检测.pdf

第45卷第4期2009年8月青岛大学医学院学报ACTAACADEMIAEMEDICINAEQINGDAOUNIVERSITATISVol.45,No.4August2009doi10.3969/j.issn.167224488.2009.04.007收稿日期2009201215修订日期2009202225作者简介李传明19792,男,在读博士,主治医师。E2maillichuanmingmail.tmmu.com.cn。通讯作者郑健19602,男,博士,教授,博士研究生导师。E2mailjzheng12hotmail.com。AD和MCI病人前额叶注意功能区fMRI检测李传明1,2,王健2,桂莉1,王新2,郑健11第三军医大学新桥医院神经内科,重庆4000382第三军医大学西南医院放射科摘要目的应用功能磁共振成像fMRI观察阿尔茨海默病AD、轻度认知功能损害MCI病人在汉语Stroop任务操作中的脑皮质功能区活动情况。方法选择AD病人11例,MCI病人10例,和按年龄、性别、文化层次进行匹配的正常对照组10例。fMRI运用刺激2休息2刺激的模式,刺激任务采用汉语Stroop任务。测定分析3组被试反应时间、漏报率、错误率的差别。采用AFNI软件将图像数据进行处理和分析,对3组脑激活图像的激活部位及范围进行比较。结果AD组完成汉语Stroop色词任务反应时间长于对照组,错误率、漏报率高于对照组Z3.38～2.82,P0.05。MCI组在双侧背外侧前额叶DLPFC、双侧后顶叶激活体积明显大于对照组Z2.663～2.268,P0.05。结论AD以前额叶功能损害为主,MCI以前额叶和后顶叶功能代偿为主,提示老年性认知损害不同阶段具有不同的神经病理学特征。关键词阿尔茨海默病认知障碍Stroop任务磁共振成像中图分类号R742R445.2文献标识码A文章编号16722448820090420331204ABOLD2fMRISTUDYOFPREFRONTALCORTEXINALZHEIMERDISEASE,MILDCOGNITIVEIMPAIRMENTANDNOR2MALCONTROLSUBJECTSLICHUAN2MING,WANGJIAN,GUILI,etalDepartmentofNeurology,XinqiaoHospital,TheThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,ChinaABSTRACTObjectiveToinvestigatetheprefrontallobeactivitiesinpatientswithAlzheimerdiseaseAD,mildcogni2tiveimpairmentMCIandnormalcontrolsduringChineseStroopcolor2wordtaskperformancewithfMRI.MethodsElevenADpatients,10MCIpatientsand10normalcontrolsubjectswereenrolled.Theywerematchedbyage,sexandeducationback2ground.AlltheparticipantsunderwentfMRIwiththemodeofstimulus2rest2stimuluswhenperformingChineseStrooptest.Thereactiontime,errorrateandmissrateweremeasuredandcompared.TheimagingdatawereanalyzedandcomparedbyAFNIsoft2ware.ResultsThetimespentforStrooptaskinADwaslonger,theerrorandmissrateswerehigherthanthoseofthenormalcontrolZ3.382.82,P0.05.ConclusionInAD,thefunctionlesionmainlylocatesinprefrontalinMCI,mainlywithfunctionalcompensationofprefrontalandposteriorparietalcortex,whichsuggeststhatdifferentneuropathologicalcharacteristicsexistindifferentphasesofdementiaintheelderly.KEYWORDSAlzheimerdiseaseCognitiondisordersStrooptaskMagneticresonanceimaging阿尔茨海默病AD是一种神经系统退行性疾病,由大脑细胞特别是海马神经元的退行性丢失和神经纤维缠结所导致。AD是各种痴呆类型中最常见的一种,随着人口老龄化,全世界AD的发病率将不断上升。AD可以出现多种症状,如记忆缺失,注意力下降,情绪和行为改变及社交能力的受损,注意功能损害是其中重要的一种1。轻度认知功能损害MCI是介于痴呆和正常老年人之间的一种类型,MCI病人存在记忆损害,却没有其他认知功能损害,不影响病人的正常生活,被认为是AD的早期阶段2,3。既往研究发现,AD病人在颞叶内侧和海马存在功能区改变,在执行记忆任务时激活体积减小。关于AD和MCI前额叶功能损害情况,国内外文献均未见报道。本研究拟采用血氧依赖性功能磁共振332青岛大学医学院学报45卷成像技术Bold2fMRI,定量研究AD、MCI病人与注意功能相关的前额叶脑功能区激活情况。现报告如下。1资料与方法1.1研究对象收集2007年6月～2008年9月我院神经内科记忆门诊及病房诊治的AD病人11例,其中男6例,女5例,年龄61.00±6.51岁MCI病人10例,男5例,女5例,年龄61.30±6.00岁。同时,以年龄、性别、受教育程度相匹配的于我院体检的健康老人10例作为对照组,其中男5例,女5例,年龄60.70±4.55岁。本文AD病人根据美国国立神经病语言障碍卒中研究院、AD及相关疾病协会NINCDS/ADRDA关于AD拟诊标准做出诊断。MCI病人按照美国PETERSON教授1999年提出的MCI诊断标准诊断。AD、MCI病人均经内科、神经科及精神科的系统检查和MRI常规扫描,排除其他各种已知原因所致的痴呆。均无神经系统病史,无心、肝、肾及代谢性疾病,无全身疾病病史。所有受试者裸眼视力或矫正视力正常。所有受试者均为右利手,事先了解本研究的目的和方法,并签署知情同意书。1.2磁共振成像方法采用SIEMENSMagnetomSonata1.5T超导型全身磁共振成像系统完成图像的数据采集在开始采集图像数据前,首先对所用设备的系统状态和参数设置进行检测,以保证所获图像的质量符合欧洲共同体标准。采用标准正交头线圈。采集序列如下。结构像扫描采用快速自旋回波TSE序列行轴位全脑无间隙扫描,扫描平面平行于前后联合连线,T1加权像,TR/TE500/7.7ms,层厚5.0mm,FOV为220mm220mm,矩阵为256256,扫描层数15功能像扫描采用回波平面成像EPI序列进行全脑轴位无间隙扫描,扫描平面平行于前后联合连线,TR/TE为2000/60ms,FA为90°,层厚为5.0mm,FOV为230mm230mm,矩阵为6464,扫描层数15三维结构像扫描采用快速小角度激发FLASH序列T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列T1WI23D2MPRAGE行全脑矢状位间隙扫描,T1加权像,TR/TE为1900/1.87ms,FA为15°,扫描层数128,层厚1.7mm,FOV为230mm230mm,矩阵256256。获得高空间分辨力、高信噪比的大脑三维图像。1.3实验刺激方案刺激任务用E2prime软件设计,采用SA28800任务软件包呈现,通过位于磁共振操作间的任务控制电脑控制。受试者通过注视额前方固定的反光平面镜观察毛玻璃屏上的刺激图像,刺激源距受试者双眼约0.6m。实验获取数据时,除了来自显示屏的光线外,被试所处环境中无其他光源,尽量减少实验过程中眼球眨动的影响。实验设计采用经典的Block刺激模式,即休息2刺激2休息交替,共6个时相,休息3个时相,刺激3个时相,每个时相30s。刺激任务为我们自己设计的汉语Stroop任务。要求受试者命名Stroop色词例如,把绿字印刷成红色的印刷颜色,用红、绿、蓝3个字做色字刺激。靶刺激色字随机出现,呈现时间1350ms,休息时间650ms,呈现下一个刺激。要求受试者判断靶刺激的颜色,在保证准确的前提下大声回答。在操作间记录其反应时间和正确率。1.4数据处理和分析所有数据均采用AFNI和Freesufer软件进行离线处理和统计分析。首先将数据由DICOM格式转换为AFNI所能识别的NITI格式,对所得到的功能图像进行空间预处理,以检出并修正运动伪影,依次进行时间转换、层内及层间图像配准、各向同性空间高斯平滑半宽全高FWHM5mm、将绝对MR信号改变转换为相对的MR信号改变百分比以便被试内及被试间比较分析、空间标准化采用Ta2lairach2Tournoux空间坐标系。采用相关分析法,获取时间2信号强度动态曲线图及功能激活图像。将兴奋区域赋予一定的伪彩色并与解剖结构像相叠加,获得脑功能激活图。选取感兴趣区ROI,精确计算ROI激活体积。统计分析采用SPSS13.0统计软件,两组被试激活部位的比较采用卡方检验或Fisher精确检验,两组被试反应时间、正确率及不同脑区的激活体积比较采用两独立样本Mann2Whit2neyU检验。2结果2.1行为实验在执行汉语Stroop任务时,AD组完成汉语Stroop色词任务反应时间长于对照组,错误率、漏报率高于对照组Z3.38～2.82,P0.05。见表1。表1各组汉语Stroop任务操作反应时间、错误率和漏报率比较x±s组别反应时间t/ms错误率χ漏报率χ对照组513.13±93.813.33±1.173.55±1.55AD组700.20±87.045.45±1.536.66±1.72MCI组599.45±71.193.77±1.074.44±1.812.2各组脑区激活计数比较汉语Stroop任务主要激活双侧背外侧前额叶DLPFC腹内侧前额叶VLPFC、后顶叶顶下小叶、基底核区及枕叶视觉区。其中,DLPFC、后顶叶、枕叶激活尤为明显,为主要激活区域,扣带回、中央前回及基底核区不同程度激活。激活部位计数显示,MCI组10例均激活双侧DLPFC、VLPFC、后顶叶、中央前回和扣带回,激活双侧基底核区7例对照组10例均激活双侧DLPFC、VLPFC、后顶叶和中央前回,激活双侧扣带回9例,激活左侧基底核区7例,激活右侧基底核区9例。AD组11例均激活双侧DLPFC、VLPFC、后顶叶和右侧中央前回,激活双侧扣带回6例,激活左侧中央前回9例,激活左侧基底核区6例,激活右侧基底核区2例。MCI组与对照组在Stroop测验中激活部位比较无明显差异χ20.00～0.31,P0.05AD组在右侧基底核区激活计数少于对照组χ28.14,P0.05AD在双侧DLPFC、VLPFC激活体积均明显小于对照组Z3.029～2.536,P0.05。见表2、3。3讨论3.1AD病人注意功能损害与Stroop任务注意功能是指心理努力的集中和聚焦,是一种有选择性、转移性和可分解性的集中。研究显示,与健康老年人相比,AD病人的持续注意、选择注意和分散注意能力下降,其中持续注意及选择注意障碍尤为突出4。RICHARD等5报道,极轻的AD病人MMSE24～29即出现选择注意障碍,注意障表2MCI组与对照组在Stroop测验中前额叶脑区激活体积比较体素,x±s脑区MCI组对照组Z值P值左侧DLPFC950±159822±1222.6630.015右侧DLPFC913±173755±1052.3430.019左侧VLPFC497±68441±371.6630.096右侧VLPFC506±154454±841.3610.173左侧后顶叶284±81198±582.4580.014右侧后顶叶240±79150±462.2680.023表3AD组与对照组在Stroop测验中前额叶脑区激活体积比较体素,x±s脑区AD组对照组Z值P值左侧DLPFC670±108822±1222.6060.009右侧DLPFC599±148755±1052.5360.011左侧VLPFC353±63441±373.0290.002右侧VLPFC297±65454±842.8870.004左侧后顶叶188±64198±580.4230.672右侧后顶叶160±47150±460.3870.698碍通常早于语言和视空间功能障碍,是AD病人继记忆以后第2个受损的功能。同一组AD病人出现记忆障碍、注意障碍、语言障碍和视空间障碍的百分率分别为96、66、44和26。Stroop色词任务是一种研究大脑前半球注意功能的经典方法。在这种任务中,受试者被要求命名一种冲突色词的印刷颜色。由于单词识别是一种比颜色识别更自动和快速的认知过程,受试者必须排除单词的干扰避免犯错,造成注意力的集中和反应时间的延长。Stroop任务考察的是一种前脑的注意和执行过程,尤其是选择性注意。Stroop任务经过半个多世纪的发展演变有很多变异版本和语言版本,目前已经有许多研究采用Stroop任务和修正Stroop任务来研究受试者的注意功能。既往研究显示,AD病人的Stroop干扰量明显大于健康老人对照组,即AD必须通过调动更多的注意资源,通过意志努力来抑制汉字阅读的倾向才能正确命名色字的印刷颜色6。因此,Stroop任务是一种研究AD病人前额叶注意功能的良好神经心理学任务。3.2AD病人前额叶fMRI特征本研究显示,AD病人汉语Stroop任务的大脑激活部位与健康老人相似,主要激活双侧DLPFC、VLPFC和后顶叶,双侧中央前回、前扣带回和岛叶也有不同程度激活。DLPFC主要包括额上回和额中回,VLPFC主要包括额下回和岛叶。既往发现Stroop实验主要激活人前扣带皮质及额叶脑区,这334青岛大学医学院学报45卷些区域主要负责注意及执行功能。本文观察到,除前扣带回和前额叶外,后顶叶同样是一个明显激活的区域。一般认为,前扣带皮质主要与选择性注意,或者说是抑制功能有关,即抑制无关信息,有意识加强注意相关信息。额叶为更高级注意中枢,能够抑制对附加刺激物的反应,保持有目的的、程序化的行为。额中回、额下回主要参与决定的作出,其中眶回可能参与了对事件的预测及对既往的经验评价,以及在信息不足或者需要压制自己既往错误经验时起作用。中央前回和后顶叶的激活可能与单词的输出有关,因为有研究发现这些区域在执行视觉重复单词刺激时可以激活7。本研究显示,AD病人双侧DLPFC、VLPFC激活体积明显小于对照组,双侧后顶叶与对照组相比则无明显差异,提示前额叶注意功能区存在功能障碍,伴有后顶叶功能保留,这可能是AD病人皮质功能特点。既往对AD的功能磁共振研究主要集中在颞叶和海马等记忆功能区。如MACHULDA等8报道,AD病人在颞叶内侧和海马存在明显功能障碍,并认为颞叶内侧的激活降低可以作为大脑边缘系统功能障碍的特异性指标。AD病人在执行图形记忆任务及语音记忆任务中也被发现相关功能区存在明显功能障碍9。记忆编码和记忆提取存在不同的大脑功能损害机制,在记忆编码时,主要以左侧前额叶背外侧和海马旁回功能损害为主记忆提取时,以双侧前额叶背外侧、左侧海马旁回和前扣带回功能损害明显10。3.3MCI病人前额叶fMRI特征MCI是介于与年龄相关的认知功能减退和痴呆之间的具有疾病特征的一种临床状态,其特点是病人出现与其年龄不相称的记忆力损害,但没有其他认知功能的损害。研究表明,相当比例的MCI可演化成痴呆,包括AD、血管性痴呆以及混合性痴呆,但以AD为主。本研究显示,和对照组相比,MCI组激活部位没有明显差异定量计算每个功能区的激活体积表明,MCI在双侧DLPFC和双侧后顶叶激活体积明显大于对照组。可见,作为AD的早期阶段,MCI不存在功能区部位的改变,但MCI功能区范围存在明显代偿,以双侧DLPFC、后顶叶代偿明显。既往曾经有研究发现MCI的代偿现象,SPELING等11对年轻人、正常老年人和AD病人,利用face2name作为实验任务,观察彩色照片然后命名,发现AD病人海马部分较正常老年人激活明显降低,顶叶和扣带回顶部及后部内侧有较大增加。可见,AD早期与认知功能相对应的脑区激活降低,但在其他区域出现增强,即存在补偿回路,通过功能重组,用其他组织的活动增强来代偿,当损害达到一定程度或补偿认知任务的困难程度超出一定界限时,则表现为活动强度下降。本研究首次应用汉语Stroop色词任务对AD、MCI大脑前额叶注意功能皮质损害情况进行定量比较研究,有利于理解正常人注意的神经基础和AD、MCI不同认知损害阶段病人的大脑注意功能区损害情况,并为AD病人病情的检查和评价提供一种新的潜在的方法。参考文献1李淑嫒,夏瑞芹,何健.老年性痴呆病人的家庭健康指导及效果评价J.齐鲁医学杂志,2007,2243732374.2PETERSENRC,SMITHGE,WARINGSC,etal.MildcognitiveimpairmentclinicalcharacterizationandoutcomeJ.ArchNeurol,1999,5633032308.3PETERSENRC,STEVENSJC,GANGULIM,etal.Prac2ticeparameterearlydetectionofdementiamildcognitiveim2pairmentanevidencebasedreviewJ.Neurology,2001,569113321142.4WANGYH,ZHOUAH,ZOUXL,etal.Astudyonat2tentionfunctioninpatientswithmildAlzheimersdiseaseJ.ChineseJournalofNeurology,2006,39280283.5RICHARDJP,PETERW,JOHNRH.ThenatureandstagingofattentiondysfunctioninearlyminimalandmildAlzheimersdiseaserelationshiptoepisodicandsemanticmemoryimpairmentJ.Neuropsychologia,2000,383252.6MICHAELP,MILHAMR,KIRKI,etal.Attentionalcon2trolintheagingbraininsightsfromanfMRIstudyoftheStrooptaskJ.BrainandCognition,2002,4912772296.7MUJ,SHENT,YANGZS,etal.VisualvsauditoryChinesesingle2characterwordcluesanfMRIstudyJ.ActaAcademiaeMedicinaeMilitarisTertiae,2006,2328232722329.8MACHULDAMM,WARDHA,BOROWASKIB,etal.Com2parisonofmemoryfMRIresponseamongnormal,MCI,andAlzheimerspatientsJ.Neurology,2003,6145002561.9SPERLINGRA,BATESJF,CHUAEF,etal.Fmristud2iesofassociativeencodinginyoungandelderlycontrolsandmildAlzheimersdiseaseJ.NeurosurgPsychiatry,2003,74144250.10KATOT,KNOPMAND,LIUH.DissociationofregionalactivationinmildADduringvisualencodingafunctionalMRIstudyJ.Neurology,2001,5758122816.11SPERLINGRA,BATESJF,CHUAEF,etal.fMRIstud2iesofassociativeencodinginyoungandelderlycontrolsandmildAlzheimersdiseaseJ.NeurolNeurosurgPsychiatry,2003,74144250.本文编辑马伟平