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CsA 滴眼液治疗穿透角膜移植术后排斥反应的随机, 双盲, 多中心临床研究.pdf

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CsA 滴眼液治疗穿透角膜移植术后排斥反应的随机, 双盲, 多中心临床研究.pdf

眼科研究2OO9年5月第27卷第5期临床研究CSA滴眼液治疗穿透角膜移植术后排斥反应的随机、双盲、多中心临床研究张月琴陈家琪邹留河史伟云王丽娅王印其贺赕赵东卿李家臣祝磊黄挺金涛潘志强赵靖姚家琳李玉凤THERAND0MIZED,D0UBIEBLINDNESS,MULTICENTERCLINICALTRAILF0RCSA0NREJECTI0NF0LLOWINGPRKZNNGYUEG,CENT,血G,ZH0ULIUE,E£0F.日ENONEYEJNS£I£U£E,ZENGOU450003,CN0407ABSTRACTOBJECTIVETHEMAJORITYCAUSEOFPENETRATINGKERATOPLASTYPRKFA.1UREWASPR0VEDT0BETHEGRAFTREJECTION.APPLICATI0NOFCYCL0SPORINACSA,AIMMUNOSURPRESSDRUG,HAVEBEENTHOUGHTTOASS0CIATEWITHASEVEREADVERSEACTIONDURINGITSSYSTEMICADMINISTRATIONF0RTREATINGGRAFTREJECTION.PRESENTSTUDYWASTOEVA1UATETHECLINICALVALUEANDSAFEY0F1%CYCLOSPORINACSADROPSINPREVENTJONANDTREATMENTOFTHEGRAFTREJECTI0NF0LLOWINGPRK.METHODSAMULTICENTER,RAND0MIZED,DOUBLEBLINDNESSANDC0NTR0LCLINICA1TRIAL0F1%CSADROPSINPREVENTIONANDTREATMENTOFTHEGRAFTREJECTI0NWASCURRIEDOUTIN24OPATIENTSWITHGRAFTREJECTIONAFTERPRK.IN120SUBJECTSOFEXPERIMENTALGR0UP,1%CSADROPSWASUSEDTOPICALLY4TIMEPERDAYF0R180DAYS,ANDTHEP1ACEB0WASUSEDATTHESAMEWAYINTHEC0NTI_0LGR0UP12OPATIENTS.O.1%DEXAMETHASONEDR0PSWASSIMULTEN0US1YUSEDINBOTHGROUPS.THESUBJECTSWERECLINICA1LYEXAMINEDANDFBL1OWEDUPFBR180DAYS.THEINTRA0CULAPRESSURE,VISUALACUITY,C0RNEALTRANSPARENCY,MANIFESTATI0NSUNDERTHESLITLIMPANDADVERSEEFLFECTSWEREASSESSEDDURINGTHEF0UOWUP.WRITTENINF0RMEDC0NSENTWASOBTAINEDFOMALLPATIENTSBEFBREINITIATI0N0FANYMEDICATION.THISTRAILWASPPROVEDBYTHEETHICCOMMITTEE0FTHISHOSPITA1.RESULTSTHELOSSINGSUBJECTSWERE1AND9IN1%CSAG0UPANDPLACEBOGROUPRESPECTIVE1YDURINGTHETRAIL.NOSIGNIF;CANTDIFLFERENCESWEREFBUNDINTHEDEMOGRPHYOFSUBJECTSBETWEEN1%CSAGR0UPANDPLACEB0GR0UP尸0.05.THEREWEREREMARKBLEDIFLFERENCEINTHESC0REOFSYMPT0MANDSIGNBETWEENTHESETWOGROUPSP0.05.THEACUTEREJECTI0NRATEINL%CSAGR0UPANDPLACEB0GROUPWAS7CASES5.89%AND17CASES14.17%REPEC【JVELY,INDICATINGAOBVI0USINCREASEINPIACEB0GROUPCOMPAREDWITH1%CSAGROUPP0.O251.ASIMILARRESULTOFGRAFTREJECTIONWASSEENINTWOGR0UPSPO.05.AFTERADMINISTRATI0NOFL%CSADR0PSANDPLACEB0,THESCORE0FSYMPT0MANDSIGNSH0WEDANINSIGNIFICANTIMPROVEMENTINC0MPARIS0NWITHUSAGEOFDRUGSPO.05.THEINCIDENCEDFADVERSEEFFECTDURINGTHETTEATMENTWAS1CASEAND6CASESINL%CSAGROUPANDPLACEB。GROUPREPECTIVELY,SHOWINGANINSIGNIFICANTDIRENCEBETWEENTHEMP0.O5.CONCLUSI0N1%CSADROPSISSAFEANDEFCTIVEINTHEPREVENTIONANDTREATMENTOFGRAFTREFRACTAFTERKERATOPLASTY.KEYWORDSPENETRATINGKERAT0P1ASY;GRAFTREJECTI0N;CYCLOSP0RINA;PLACEB。;RANDOM;D0UBLEBLINDNESS;MULTICENTER摘要目的评估1%环孢素ACSA滴眼液防治穿透角膜移植术后排斥反应的价值和安全性。方法对240例穿透角膜移植术后患者采用1%CSA滴眼液进行多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。实验组与对照组各12O例。实验组滴用1%CSA滴眼液,对照组滴用安慰剂,2组每日滴眼4次,每次2滴,共180D。同时2组患者术后均滴用0.1%地塞米松滴眼液,每日4次,2周后改为每日3次,30D后每日2次,60D后每日1次,直至试验完成。出现植片排斥反应时,按常规排斥反应标准进行治疗处理,受试者定期随访180D。进行裂隙灯眼前节检查、眼压测定、记录视力的变化、角膜透明度、生命体征和不良事件等。结果试验组完成试验119例,对照组111例。试验结束后,试验组发生排斥反应7例,对照组L7例,发生率为试验组5.89%、对照组14.17%,2组间差异有统计学意义P0.O25。随访期发生不良事件试验组4例,对照组5例。试验组眼压升高1例、对照组6例。结论1%CSA滴眼液对于防治角膜移植术后的排斥反应是有效和安全的。关键词穿透角膜移植;移植排斥反应;环孢素A;安慰剂;随机;双盲;多中心分类号R779.65R988.1文献标识码A文章编号10O308082009O5一O40705作者单位450003郑州,河南省眼科研究所河南省角膜病重点实验室张月琴、王丽娅、王印其、贺皴、赵东卿、李家臣、祝磊;51O060广州,中山大学中山眼科中心陈家琪、黄挺;1OO73O北京,首都医科大学附属北京同仁医院眼科邹留河、金涛、潘志强;266O71济南,山东省眼科研究所史伟云、赵靖;05OOL5石家庄,华北制药集团新药研究开发有限责任公司姚家琳、李玉凤通讯作者张月琴EMAILYKZHA“GYQL26.C0M穿透角膜移植术PENETRATINGKERAT0PLASTY,PKP术后的免疫排斥反应是导致手术失败的主要原因。预防PKP术后角膜植片免疫排斥反应的发生,并有效地治疗术后角膜植片的免疫排斥反应,是提高PKP手术成功率的关键因素。环孢素ACYCLOSPORINA,CSA作为一种免疫抑制剂,以其作用强、特异性高已广泛用于角膜移植和其他组织器官的移植。研制CSA眼用制剂使其既能发挥良好治疗效果,又可避免全身用药带来的诸多不良反应,是眼科和药学专家研究的目标。鉴于此,华北制药集团新药研究开发有限责任公司研制了1%CSA滴眼液并得到国家食品药品监督管理局临床验证的批号2O03LO0760,为确定其对PKP术后免疫排斥反应的防治价值和安全性,我们进行了随机、双盲、平行对照、多中心临床研究,报道如下。1资料与方法1.1资料与分组本研究为多中心随机双盲、安慰剂平行对照的多中心临床研究。采用随机数字表法将240例受试者按1L比例分人1%环孢素糖皮质激素组和安慰剂糖皮质激素组,由与试验无关人员对药物进行编盲及完成应急信件的准备工作,盲底由河南省眼科研究所国家药品临床研究基地和药厂存放。试验分别在河南省眼科研究所、广东省中山眼科中心、北京同仁医院眼科和山东省眼科研究所4家临床单位进行,各分中心纳人样本各30对。患者纳入标准1因下列原因已接受PKP患者,包括圆锥角膜、角膜白斑、单纯疱疹病毒性角膜炎静止期、角膜变性、角膜营养不良、大泡性角膜病变及真菌性角膜炎真菌性角膜炎患者术后2周开始滴用0.1%地塞米松滴眼液;2年龄18~65岁,性别不限;3症状体征总评分应6分。排除标准1对使用滴眼液中任何成分过敏者;2妊娠及哺乳期妇女;3术后合并其他感染性眼表疾病者;4原发性角膜内皮功能衰竭者;5严重心、肺、肝、肾功能障碍者ALT超过正常上限1.5倍,CR、BUN超过正常上限;6有不能同时治愈的青光眼、葡萄膜炎及角膜缘干细胞异常性眼病,严重的角膜、结膜化学灼伤等;7角膜植片8MM者。符合本试验的患者均签署知情同意书并经医院伦理委员会批准。1.2治疗方法1.2.1药品名称及规格1%CSA滴眼液3ML30MG及安慰剂华北制药集团新药研究开发有限责任公司生产并提供;L%地塞米松滴眼液5ML5MG,由山东正大福瑞达制药有限公司生产。CHINOPHTHALRES,MAY2O09,V01.27,NO.51.2.2剂量与用法1基础用药术后0.1%地塞米松滴眼液每日4次点眼,每次L~2滴。2周后改为每日3次,30D后每日2次,60D后每日1次,直至试验完成;2试验药品术后即开始点1%CSA滴眼液或安慰剂。将药物滴入结膜囊内,每日4~6次,每次2滴,共用药6个月。出现植片排斥反应时的治疗措施,按常规排斥反应标准进行治疗处理,包括继续滴用1%CSA滴眼液和0.1%地塞米松滴眼液。在试验随访的6个月内,不得接受除本试验药物和基础用药之外的其他药物。1.3疗效观察指标及评分标准1.3.1主要疗效指标1角膜植片透明度无睫状充血、角膜植片完全透明、厚度正常的患者视为有效。2是否发生植片排斥反应及出现排斥反应的时间。排斥反应的诊断和评分标准见表1。表1角膜植片排斥反应评分标准TABLELSC0RECRITERIAOFC0RNEALGRAFTREJECTION1.3.2次要疗效指标出现排斥反应后治疗的结果,即综合疗效评价。1痊愈体征消失或明显减轻,角膜水肿消退、排斥线消失,无睫状充血、角膜植片完全透明、新生血管萎缩、视力完全恢复、荧光素染色植片上皮未见明显着色;2显效体征明显好转,睫状充血、植片水肿、新生血管和排斥线基本消失、视力基本恢复;3好转体征减轻,结膜中度充血,角膜植片中度水肿,新生血管和角膜排斥线裂隙灯下仍可见,视力较治疗前稍有好转;4无效体征无好转或加重,结膜充血未消失,角膜植片水肿未消退或完全混浊,植片布满新生血管。有效率为痊愈和显效数之和除以总眼数。1.3.3有效性评估包括术后6个月内的角膜植片排斥反应率、出现排斥反应的中位时间及角膜植片透明率。1.3.4安全性评估全身安全性评价的项目有血常规、尿常规和肝、肾功能,眼局部安全性评价的项目为患者主观感觉如烧灼感、眼刺痛等。眼科研究2009年5月第27卷第5期1.4统计学方法采用SAS6.12统计学软件进行统计学分析。对所有受试者均采用意向性分析,所有的统计学检验均采用双侧检验,P0.05为差异有统计学意义。不同治疗组各次就诊的计量资料均采用表示,与筛选期基础值进行比较,采用配对F检验比较组内前后差异。2组患者治疗后的基线症状和体征评分比较采用WILCOXON秩和检验和独立样本的检验,角膜植片排斥反应的治疗效果采用CMH.CⅢ检验,2组治疗前后的视力变化比较采用RIDIT分析。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数构成比进行统计描述。膜移植的患者原发疾病包括圆锥角膜23眼24%、真菌性角膜溃疡24眼2L%、单纯疱疹病毒性角膜溃疡20眼15%、角膜白斑13眼18%、角膜内皮功能失代偿14眼18%、粘连性角膜白斑7眼6%、角膜营养不良9眼7%。角膜移植术后植片混浊、细菌性角膜溃疡、角膜穿透伤及其他角膜溃疡分别为3、4、1、2眼。人选病例基线资料表明,试验组和安慰剂组患者年龄、性别比、平均植片直径、手术眼别和病程的差异均无统计学意义表2。2组术前症状、体征评分情况差异均无统计学意义表3。表2纳入病例人口学和临床基线统计资料TABLE2DEM0GRAPHYOFSUBJECTSINDIFFERENTGROUPS2结果GP一GE一。柚SI一GEN,Y,MM,DF/M,RGHT/KN,2.1一般资料入选试验组和安慰剂组病例各120例,完成临床研究的试验组L19例,安慰剂组111例。2组接受角表32组患者基线症状和体征评分STABLE3SC0RE0FYMPTOMANDSIGNINTWOGROUPSS2.2有效性评价2.2.1角膜植片排斥反应率采用生存分析的方法对角膜植片排斥反应发生率和发生时间进行分析。试验组6个月内共发生排斥反应7例,排斥反应率为5.89%,安慰剂组6个月内共发生排斥反应L7例,排斥反应率为14.17%。从排斥反应发生率可以看出,1%CSA滴眼液点眼抗角膜植片排斥的作用明显优于安慰剂组P0.025表4。表4L%CSA组和安慰剂组不同时间角膜植片急性排斥反应率眼数/%TABLE4ACUTEREJECTI0NRATEIN1%CSAANDPLACEB0GROUPSINDIFRENTTIMEEYE/%ITT5.02,P0.025NTML24O;PPIN’INTENTI0NTOTREAT;PPPERPR【LTOCOLP。PULATION2.2.2角膜植片排斥反应的治疗效果发生排斥反应的24例经治疗有10例治愈CSA组2例,安慰剂组8例,显效者9例CSA组4例,安慰剂组5例,有效率为79.2%CSA组85.7L%,安慰剂组76.47%,2236船卯438朋卯晰7”盼L0∞77够州州加加_昌C∽P组问的差异有统计学意义表5。2.2.3角膜植片透明率6个月试验观察结果显示角膜植片透明共219例,透明率91.25%,其中CSA组112例,透明率93.33%,安慰剂组107例,透明率89.17%。CSA组和安慰剂组间的差异无统计学意义1.321,P0.250,但2组仍有4%的差值,说明CSA滴眼液对预防和治疗角膜排斥反应起重要作用表6。表5角膜植片排斥反应的治疗效果眼数%TABLE5THETREATMENTRESULTOFGRAFTREJECTIONEYES%3.226,PO.59OCMHCHITEST表61%CSA组和安慰剂组角膜植片透明率眼数/%TABLE6THETRANSPARENCY0FGRAFTINL%CSAGROUPANDPLACEBOGR0PEYES/%2.2.4视力变化角膜移植术后视力均有所改善,但2组间差异无统计学意义P0.05表7。表7治疗前后2组视力变化NTABLE7THEVISUALACTUITYCHANGEBETWEENBEF0REANDAFLERTRAI1凡P0.05RIDITANA1YSISLPLIGHTPERCPTI0N,FC矗“GERCOUNTL“G2.2.5症状、体征评分在滴用CSA滴眼液和安慰剂的访视期内,受试眼症状和体征的积分明显减轻,2组间差异无统计学意义表8。CHINOPH}HALRES,MAY2OO9,VO1.27,N0.52.3安全性评价2.3.1实验室检查血常规、尿常规和血生化检查显示2组患者治疗前后的差异均无统计学意义P0.05。表明局部滴用1%CSA滴眼液是安全的。2.3.2不良事件2组间患者试验后的不良事件发生率的差异无统计学意义P0.05表9。2组间与研究药物有关的不良事件发生率间的差异无统计学意义P0.05表L0。眼压升高者安慰剂组6例,CSA组1例,差异无统计学意义P0.05。表9L%CSA组和安慰剂组不良事件比较TABLE9COMPARIS0N0FADVERSEEVENTINL%CSAGR01JPANDP】ACEB0GROUP表1O1%CSA组和安慰剂组与药物有关的不良事件比较T‘D}LELOCOMPARISONOFRELEVANTDRUGADVERSEEVENTIN1%CSAGROUPANDPLACEBOGR0UP3讨论角膜移植排斥反应是导致移植失败的主要原因,以往主要采用糖皮质激素类药物进行预防和治疗,但长期大量应用糖皮质激素,既延缓角膜伤口的愈合又可导致白内障和青光眼的发生H。CSA是新型强效免疫抑制剂,为L1个氨基酸组成的环状多肽,是从真菌代I身}产物中提取而获得的。其作用机制是对T淋巴细胞亚群具有选择性抑制作用,主要抑制静止期TH表8试验结束与术前症状、体征评分差值比较STABLE8COMPARISONOFTHEDIF_FERENCEVALUE0FSYMPT0MSC0REBETWEENEND0FTRA订ANDPRETRAILS细胞的分化增生和HLA.Ⅱ类抗原的表达,从而抑制TH细胞的抗原递呈作用,并间接影响B淋巴细胞。所以CSA为同时作用于细胞免疫和体眼科研究2OO9年5月第27卷第5期液免疫的免疫抑制剂。CSA为中性亲脂性环寡肽,易于通过角膜上皮并积蓄于角膜基质,从而达到有效治疗浓度。CSA的发现为防治角膜移植术后排斥反应开辟了新的途径,临床报告CSA全身及局部应用对预防和治疗角膜移植排斥反应、眼部多种免疫性疾病均有一定的效果,尤其是局部应用可避免全身用药的不良反应。目前市场上尚无CSA滴眼液,本研究系对华北制药集团新药研究开发有限责任公司研制的1%CSA滴眼液进行随机、双盲、平行对照、多中心临床研究,选择0.1%地塞米松滴眼液作为基础用药,主要使安慰剂组能获得一定治疗,以符合伦理学原则,在此基础上突出治疗组CSA滴眼液的效果一“。本研究经过半年的试验观察发现240例患者中共发生排斥反应24例,其中CSA组7例,排斥反应率为5.89%,安慰剂组17例,排斥反应发生率为14.17%,2组差异有统计学意义,1%CSA滴眼液组抗角膜植片排斥的作用明显优于安慰剂组,与国内外相关临床研究报道结果相似。而在角膜植片透明率,试验前后视力变化及实验结束及术前症状、体征分值比较方面2组差异无统计学意义。本试验240例在6个月的随访期内,2组发生与研究药物有关的不良事件均为眼部刺激症状,各事件发生率2组间差异无统计学意义。短暂停药后症状消失。2组出现的眼部刺激症状,可能与CSA滴眼液和安慰剂的溶媒有关。本研究未发生与研究药物相关的全身不良事件,与CSA滴眼液点眼后全身吸收较少有关。BENEZRA等研究发现使用2%CSA蓖麻油溶液点鼠眼后,角膜和结膜中有高浓度的CSA蓄积,而全身组织和血液中的浓度较低;日本井上等人观察全角膜移植术后采用2%CSA滴眼液油溶液点眼的效果,检测到CSA的全血质量浓度在10NG/ML以下。赵京城等临床应用CSA滴眼液治疗角膜移植术后排斥反应和重症蚕蚀性角膜溃疡,点眼1~9个月后检测全血中CSA质量浓度平均28.95NG/ML和50NG/ML。故CSA滴眼液主要通过抑制眼局部免疫而发挥作用,局部用药是安全有效的。真菌性角膜炎角膜移植术后抗排斥治疗是非常棘手的问题,由于糖皮质激素有潜在的促真菌生长的因素,临床医师作出使用糖皮质激素类滴眼液的决定是非常慎重的。CSA滴眼液为眼科医师提供了一种治疗真菌性角膜炎移植术后抗排斥反应安全有效的药物。国外学者也报道了甲基强的松龙和CSA对体外真菌性角膜炎常见致病菌种生长的影响,发现CSA对体外培养的真菌生长具有明显的抑制作用。伍桂军等报道了CSA和糖皮质激素联合应用治疗真菌性角膜溃疡行角膜移植术后抗排斥反应的疗效,显示真菌性角膜溃疡复发率未见明显增高。本组入选的24O例中,真菌性角膜溃疡45例CSA组24例,对照组21例占2O%,治疗后CSA组中均无复发,本研究提示CSA和糖皮质激素联合眼局部应用是预防和治疗角膜移植术后排斥反应的有效方法之一“’。志谢感谢陈祖基教授对本文进行审校和指导参考文献1赵靖,谢立信,史伟云,等.口服环孢素A防治高危角膜移植免疫排斥反应的研究J.眼科,20O5,1431471502莫斌斌,向大雄环孢霉素A在眼科应用的研究进展J.中南药学,2O08,644634653张妍霞,朱志忠,朱莉,等.环孢素A在眼表移植和角膜炎症中的应用J.中国实用眼科杂志,2005,2343723744李家泰.I晦床药理学M.第2版,北京人民卫生出版社,19983OO一3305田少雷.药物临床试验与GCPM.北京北京大学医学出版社,2OO31471756田少雷,曹彩.临床试验研究者的资格和职责J.中国医药导刊,200O,24567周晓洁,孔丽萍,张秀华,等.环孢素滴眼液防治兔角膜移植术后的免疫排斥反应J.中国新药杂志,20O6,15129779798席兴华,秦波,姜德咏,等.环孢素A联合地塞米松长期滴眼对高危角膜移植术后免疫排斥反应的影响.中国现代医学杂志,2O04,1463O一369伍桂军,丁伟,杨方耀,等.真菌性角膜溃疡角膜移植术后免疫抑制剂和糖皮质激素的应用J.眼科研究,200L,1916466LO赵京城,金秀英.环孢霉素A滴眼治疗重症蚕蚀性角膜溃疡J.中华眼科杂志,L992,285128140L1SLEP0VA0S,BYK0VSKAIAGN,MAKAMVPV,ETAL_STUDYOFTHEEFFICACVOFYC1OPORINEUSEDINPATIENTSATHIGHRISK0FKERAT0GRAFTREJECTION.COMMUNICATI0N2.IMMUNO10GICA1TREATMENTM0NITORINGJ.VESTNOFIALMOL,2OO7,1234192212PRICEM0,PRICEFW,JR.EMCACY0FT0PICALCYCL0SP0RINE0.05%FBRPREVEN£J0N0FCOMEATRANSP1ANTREJECTI0NEPISODESJ.0PHTHALMOLOGY,2O06,11310L785179OL3UNALM,YNCELI.EVALUATI0N0FT0PICALCYCL0SPORINO.O5%F0RPREVENTI0NOFREJECTIONINHIGHRISKCOMEALGMFTSJ.BRJ0PHTHALMOL,2008,921OL41114L4L4TAHBARAKF.PHARMACOLOGICSTRATEGIESINTHEPREVENTI0NANDTREATMENT0FC0RNEALTRANSPLANTREJECTIONJ.INTOPHTHALM0L,2OO8,283223232L5RANDLEMANJB,STULTINGRD.PREVENTIONANDTREATMENT0FC0MEALGRAFTREJECLI0NCURRENPRACTICEPATTERNS2O04J.C0MEA,2006,25328629O16BIRNBAUMF,REISA,REINHARDT.T0PICALIMMUN0SUPPRESSIVESAFTERPENETRATINGKERAT。PIASTYJ.0PHTHAIM0I。GE,2O07,104538L一38717PERRYHD,DOSHISJ,DONNENFELDED,ETA1.T。PICALCYCLOPORINEAINTHEMANAGEMENT0FTHERAPEUTICKERAT0PLASTYF0RMYCOTICKERATITISJ.CORNEA,2002,212L6L一16318BENEZRAD,MAFTZITG.0CULAPENETRATIONOFCYCLOSP0RINEAINTHERATEYEJARCH0PHTHALM0L,199O,1O84584587L9INOUEK,AMANOS,KIMURAC,ETAL_LONGTERMOUTC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