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Folfox6 方案联合腹部内生场热疗治疗晚期大肠癌的临床研究.pdf

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Folfox6 方案联合腹部内生场热疗治疗晚期大肠癌的临床研究.pdf

FOLFOX6方案联合腹部内生场热疗治疗晚期大肠癌的临床研究363000福建漳州解放军第一七五医院肿瘤内科厦门大学附属东南医院肿瘤内科刘庆春,刘德传,黄琼,钟志凯,游旭东,张志森【摘要】目的评价FOLFOX6方案联合腹部内生场热疗治疗晚期大肠癌的疗效和不良反应。方法对照组39例采用FOLFOX6方案奥沙利铂100mg/m2静滴2小时,第1天亚叶酸钙(CF)200mg/m2静滴2小时,第1天氟尿嘧啶(5FU)400mg/m2静推,第1天,然后总量2400mg/m2持续静滴46小时每2周重复1次。试验组39例采用FOLFOX6方案化疗的同时(剂量和方法同对照组),每周期第1天(5FU静滴后1小时)、第8天分别进行腹部内生场热疗1小时。4周期治疗结束后评价疗效和毒副反应。结果试验组有效率(CR+PR)为5641%,中位肿瘤进展时间(TTP)为95个月对照组有效率为4103%,中位TTP为86个月,试验组略优于对照组,但两组差异无统计学意义(P值分别为0174和0812)。试验组神经系统毒性较对照组明显减轻,尤其是肢端感觉异常及面部感觉异常,两组差异有统计学意义(P值分别为0023和0039)。结论FOLFOX6方案联合腹部内生场热疗治疗晚期大肠癌的疗效好,毒副作用少。【关键词】大肠肿瘤奥沙利铂化学治疗内生场热疗系统热疗中图分类号R7353文献标识码A文章编号1009-0460(2011)02-0158-04ClinicalstudyonthetreatmentofadvancedcolorectalcancerwithFOLFOX6regimencombinedwithabdominalendogenyheattherapyLIUQingchun,LIUDechuan,HUANGQiong,ZHONGZhikai,YOUXudong,ZHANGZhisen.DepartmentofOncology,No.175HospitalofPLA,theAffiliatedDongnanHospitalofXiamenUniversity,Zhangzhou363000,China【Abstract】ObjectiveToevaluatetheeffectandadversereactionofFOLFOX6regimencombinedwithabdominalendogenyheattherapyonadvancedcolorectalcancer.MethodsThirtyninecasesincontrolgroupweretreatedbyFOLFOX6regimenoxaliplatin85mg/m2ivover2hond1leucovorin200mg/m2ivover2hond1fluorouracil(5FU)400mg/m2ivbolusond1,andthenfollowedbytotal2400mg/m2over46hcontinuousinfusion.Twoweekswasacycle.ThirtyninecasesintreatmentgroupweretreatedbyFOLFOX6regimen(thesameascontrolgroup)combinedwithabdominalendogenyheattherapy1hafter5FUond1andd8ineachcycle.After4cyclesoftreatmenteffectandadversereactionwereevaluated.ResultsIntreatmentgroup,theoverallresponserate(CR+PR)was5641%,andmedianTTPwas95monthswhileincontrolgroupCR+PRwas4103%,andmedianTTPwas86months.Theoverallresponserateintreatmentgroupwasslightlyhigherthanthatincontrolgroup.However,therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P=0174,P=0812).Nervoussystemtoxicityintreatmentgroupwassignificantlyreducedcomparedwiththatincontrolgroup,especiallyinacralparesthesiaandfacialparesthesia,withstatisticalsignificantdifferences(P=0023,P=0039).ConclusionTheFOLFOX6regimencombinedwithabdominalendogenyheattherapyforadvancedcolorectalcancerisbetterinefficacyandlowerinadversereaction.【KeyWords】ColorectalcancerOxaliplatinChemotherapyEndogenyheattherapysystemHeattherapy大肠癌是常见的恶性肿瘤之一,在我国发病率较高,近年来呈增加的趋势,现已居恶性肿瘤的第3位。目前的治疗手段是以手术为主,但由于早期难以发现,往往就诊时已是中晚期。患者的生存率与根治性手术的成功与否密切相关,约有50%的患者术后复发。对于术后复发或新辅助化疗者如何提高疗效,有报道采用奥沙利铂(OXA)联合氟尿嘧啶(5FU)在晚期大肠癌的治疗取得了较好的疗效。851临床肿瘤学杂志2011年2月第16卷第2期ChineseClinicalOncology,Feb.2011,Vol.16,No.2我科自2002年12月至2006年6月分别应用FOLFOX6方案联合腹部内生场热疗和单用FOLFOX6方案治疗晚期大肠癌各39例,前者取得更好的治疗效果,现将结果报告如下。1资料与方法11一般资料入组标准病理确诊为结直肠癌,生存期预计4个月以上,治疗前KPS≥70分,有明确可测量病灶,无外周感觉神经疾患,无完全性肠梗阻,预计可完成2疗程以上治疗,术后复发拒绝手术或无手术适应症,未曾行肠造瘘术,既往均未行含OXA治疗且无化疗禁忌。符合入组条件的病例分为试验组和对照组各39例。男性49例,女性29例患者年龄25~79岁,中位年龄57岁结肠癌36例,直肠癌42例,肝转移37例,肺转移13例,术后复发58例,盆腔受侵22例,腹腔淋巴结转移21例,骨转移12例,脑转移5例。对照组39例,男性23例,女性16例患者年龄27~77岁,中位年龄56岁低分化31例,中分化5例,高分化3例结肠癌17例,术后复发14例,直肠癌22例,术后复发16例,肝转移20例,肺转移6例,骨转移6例,盆腔受侵12例,腹腔淋巴结转移9例,脑转移2例。试验组39例,男性26例,女性13例年龄25~79岁,中位年龄57岁低分化30例,中分化7例,高分化2例结肠癌19例,术后复发15例,直肠癌20例,术后复发13例,肝转移17例,肺转移7例,骨转移6例,盆腔受侵10例,腹腔淋巴结转移12例,脑转移3例。两组患者的性别、年龄、病种、病理类型、分期经卡方检验无显著性差异,具有可比性。12治疗方法对照组FOLFOX6方案化疗OXA(江苏恒瑞医药股份有限公司产品)100mg/m2,静滴3小时,第1天亚叶酸钙(CF)200mg/m2静滴2小时(OXA后),第1天5FU400mg/m2,静推(CF后),第1天5FU24g/m2,便携式化疗泵持续灌注46小时每2周为1周期,2周期为1疗程,每2个疗程评价疗效。试验组采用FOLFOX6方案化疗(同对照组)的同时,在每周期化疗的第1天(5FU静推后1小时)、第8天分别用内生场热疗仪治疗NRLⅡ型(吉林迈达公司产品,频率为4068MHz或3570MHz,输出功率1200W或800W,电极直径20cm)。采取直肠内测温,治疗前排尿,让患者先左侧卧位躺在治疗床上,将配置的多探头测温传感器用避孕套套住,在避孕套外部涂上石蜡油,然后将其放入直肠内约8~10cm,取平卧位。热疗部位选择未手术者选择原发灶区域,术后复发患者,根据患者腹部CT或MRI、彩超等检查发现的病灶,进行肿瘤定位,病灶散在的选择中腹部,盆腔受侵的选择下腹部,腹部未查出病灶者不列入本试验组,第1次热疗由医师摆位。在相应治疗部位皮肤上放置水袋,使其覆盖治疗部位,调整两对极板,使之与水袋贴紧。按动启动测温按钮,开始预热,每3分钟测温1次,一次测温6秒。所测温度数据和温度曲线在计算机控制平台上显示出来,显示屏出现3条温度曲线,观察其中温度最高的一条曲线数值,以便随时调节患者的治疗温度,防止皮下产热过多。见图1。图1热疗过程中直肠内温度情况两组患者在治疗的基础上对有骨转移者辅以双膦酸盐类药物治疗,有骨痛或脑转移的患者根据病情给予辅助姑息放疗。13疗效及毒性评价按WHO实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR计算有效率(RR)[1]。按NCI毒性评定标准评定毒副反应,按神经毒性反应启用OXA分级评定神经毒性,包括肢端及面部麻木、咽喉部吞咽异物感和喉部痉挛等[2]。14统计学分析数据采用SPSS130统计软件进行分析。两组性别、年龄、病种、病理类型、分期、有效率及毒副反应等采用χ2检验,肿瘤进展时间(TTP)采用KaplanMeier法和Logrank法计算。TTP从FOLFOX6方案化疗开始计算至影像学资料证实肿瘤进展或失访的时间。以P<005为差异有统计学意义。2结果21临床疗效两组患者共化疗528个周期,其中951临床肿瘤学杂志2011年2月第16卷第2期ChineseClinicalOncology,Feb.2011,Vol.16,No.2试验组为270个周期,其中2例化疗4个周期,17例化疗6个周期,20例化疗8个周期。对照组为258个周期,其中3例化疗4个周期,21例化疗6个周期,15例化疗8个周期。两组部分患者在治疗过程中因无法耐受或进展即停止治疗,未能完成治疗计划。两组化疗周期经卡方检验无显著差异(P=0188)。试验组腹部热疗共520次,部分患者末次化疗期间未行热疗。试验组获CR1例(26%),PR21例(538%),SD15例(385%),PD2例(51%),RR为5641%,中位TTP为95个月对照组获PR16例(41%),SD20例(513%),PD3例(77%),RR为4103%,中位TTP为86个月,两组疗效和中位TTP差异均无统计学意义(P=0316)。22毒副反应两组主要毒副反应包括骨髓抑制、胃肠道反应和神经毒性反应等,其中试验组神经毒性反应较对照组低。见表1。表1两组晚期大肠癌患者的毒副反应比较毒副反应试验组(n=39)对照组(n=39)0级1级2级3级发生率(%)0级1级2级3级发生率(%)贫血3081023131620205白细胞减少181740538161481590血小板减少3360015432700179恶心722102821318126923呕吐251400359211152462腹泻32700179291000256脱发27102030828830282肝功能异常38100263630077肾功能异常37200513810026肢端感觉异常917130769219153949咽喉部感觉异常3450012832610179面部感觉异常211800462122160692注P<0053讨论OXA属于第3代铂类抗癌药,由于侧链被DACH(二氨环己烷)基团取代,因此在DNA复合体的构成和抗癌谱上都与顺铂(DDP)大不相同。实验研究证实,OXA与5FU有显著的协同作用[3],因而临床上常与5FU合用,如FOLFOX6方案用于晚期肠癌姑息化疗的总有效率为46%[4]。OXA联合用药方案的临床耐受良好,最常见的毒副作用为骨髓抑制(以1、2级为主)、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、遇冷敏感的肢(趾)端感觉异常以及其他蓄积性外周感觉神经异常表现,无肾脏、心脏和耳毒性表现,且OXA并不加重5FU的脱发作用[5-6]。热疗是利用热作用及其继发效应增加癌细胞对化疗药物的敏感性,减少或逆转肿瘤耐药性的发生[7],选择性杀死癌细胞以及控制癌细胞广泛转移的治疗方法[8]。近年来热疗的基础研究包括热疗与免疫[9]、热疗与热休克蛋白(HSP)等细胞因子的产生以及肿瘤特异性抗原等之间的关系。热疗与化疗结合,特别是对化疗耐药肿瘤治疗有很好的治疗前景。研究表明,加温和化疗药物对肿瘤细胞有协同作用[10],即使在中等温度、化疗药物低剂量时也能显著增强抗瘤作用,同时可通过抑制瘤细胞多药耐药基因的表达而降低肿瘤细胞的耐药性,通过对HSP70的表达增加宿主的抗肿瘤免疫[11]。有学者报道以CapeOX方案(卡培他滨联合OXA)联合热疗治疗晚期结直肠癌,其有效率为583%,中位无进展生存时间为65个月,明显优于单纯CapeOx化疗对照组的310%和56个月[12]。还有学者采用放疗联合卡培他滨单药,并与相控阵聚焦热疗同步治疗直肠癌术后复发的患者,有效率高达853%,明显优于单纯化放疗组的581%,而毒副反应无明显增加[13]。这些研究提示热化疗联合能够提高近期缓解率或延缓疾病进展时间,两者061临床肿瘤学杂志2011年2月第16卷第2期ChineseClinicalOncology,Feb.2011,Vol.16,No.2有一定的协同增效作用。本研究试验组的有效率为5641%,优于对照组的4103%两组中位TTP分别为95个月和86个月,试验组亦略优于对照组,与文献报道的一致[12],但两组的疗效和TTP差异均无统计学意义(P>005),考虑与本研究所纳入的患者分期较晚有关,其中试验组肝转移占436%,盆腔受侵占256%,腹腔淋巴结转移占308%对照组则分别为513%、308%和231%。由于大多数患者合并多处转移,肿瘤负荷较大,影响了两组患者疗效和差异。从毒副反应方面来看,试验组神经毒性较对照组明显减轻,尤其是肢端感觉异常及面部感觉异常,差异有统计学意义(P值分别为0023、0039),但机理目前不明,可能是因为热疗改善局部微循环,从而减少OXA在外周神经系统的蓄积[14],有待进一步研究探讨。NRLⅡ型热疗仪热疗的副作用在治疗过程中主要表现为出汗、口渴,腹部及全身热感,电极加热处可出现皮肤发红,但本组治疗过程中皆可耐受。综上所述,FOLFOX6方案化疗联合腹部内生场热疗治疗晚期大肠癌可减轻化疗的毒副作用,尤其是减轻化疗带来的神经毒性反应,提高了生活质量,且热疗为无创、无痛,易为患者接受。参考文献[1]周际昌.实用肿瘤内科学[M].2版.北京人民卫生出版社,200345-47.[2]FongY.Surgicaltherapyofhepaticcolorectalmetastasis[J].CACancerJClin,1999,49(4)231-255.[3]BleibergH.Oxaliplatin(LOHP)anewrealityincolorectalcabcer[J].BrJCancer,1998,77(Supp14)1-3.[4]DeGramontA,VignoudJ,TournigandC,etal.Oxaliplatinwithhiglrdoseleucovorinand5fluorouracil48hourcontinuousinfusioninpretreatedmetastaticcolorectalcancer[J].EurJCancer,1997,33(2)214-219.[5]ExtraJM,EspieM,CalvoF,etal.PhaseⅠstudyofoxaliplatininpatientswithadvancedcancer[J].CancerChemothPharmacol,1990,25(4)299-303.[6]BrienzaS,VignoudJ,ItzhakiM,etal.Oxaliplatin(LOHP)globalsafetyin682patients[J].ProcAmSocClinOncol,1995,14(5)209.[7]HidebrandtB,WustP.AhlersO,etal.Thecellularandmolecularbasisofhypertheimia[J].CritRevOncolHematol,2002,43(1)33-56.[8]SawajiY,SatoT,seikiM,etal.Heatshockmediatedtransientincreaseinintracellular3,5cyclicAMPresultsintumorspecificsuppressionofmembranetyoe1matrixmetalloproteinaseproductionandprogelatinaseAactivation[J].ClinExpMetasis,2000,18(2)131-138.[9]宋凯镔,王文波,李雪松.肿瘤热疗机制的研究进展[J].中国肿瘤,2009,18(1)50-53.[10]吕光明,王远东,徐丽君,等.全身热疗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(10)930-932.[11]WaltherW,SteinU,SchlagPM.UseofthehumanMDR1promoterforheatinducibleexpressionoftherapeuticgenes[J].IntJCancer,2002,98(2)291-296.[12]吴学勇,谢芳,张正华,等.热疗同CapeOx化疗治疗晚期结直肠癌临床研究[J].中国癌症杂志,2009,19(3)201-205.[13]赵军,王宝中,盛延兴,等.放化疗结合相控阵聚焦热疗治疗直肠癌术后局部区域复发的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2009,16(21)1691-1693.[14]祝敬燕,徐怀安,杜忠海,等.奥沙利铂神经毒性防治研究进展[J].肿瘤基础与临床,2008,21(2)177-179.收稿日期2010-03-10修回日期2010-04-08161临床肿瘤学杂志2011年2月第16卷第2期ChineseClinicalOncology,Feb.2011,Vol.16,No.2

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