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IVF 中GnRH 拮抗剂给药对多囊卵巢综合征患者VEGF 的影响.pdf

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IVF 中GnRH 拮抗剂给药对多囊卵巢综合征患者VEGF 的影响.pdf

94中国优生与遗传杂志2007年第15卷第4期IVF中GnRH拮抗剂给药对多囊卵巢综合征患者VEGF的影响蒋小红,靳镭,朱桂金华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心,武汉430030摘要目的探讨IVFET中GnRHantagonist治疗多囊卵巢综合征PCOS对血清及卵泡液中VEGF的影响。方法将2006年4月至6月42例临床诊断为PCOS的病人随机分为两组治疗组18人GnRHantagonist多剂方案和对照组24人GnRHagonist长方案,在超促排卵周期的取卵日留取卵泡液,采用ELISA方法检测血清和卵泡液内VEGF的水平,同时比较两组间的获卵数、成熟卵母细胞数、卵裂数、受精率、植入率、临床妊娠率及流产率。结果两组hCG日血清E2、LH水平及HCG日相对采卵日血清VEGF水平差异有统计学意义P均0.05。表1两组患者的一般情况PCOS的诊断标准参照2003年修订意见。两组的排除标准为①年龄大于4o岁②基础FSH12U/L。2.治疗方案①促性腺激素释放激素激动剂长方案组给予口服避孕药OC妈富隆或Daine一35从月经第5d每日1次1片,共服23d,于月经周期第21天,隔日肌注GnRHa达必佳,Serono,瑞士0.1mg/d,彻底降调达E14mm的卵泡液5ml,分别离心2000r/min10min后取上清液,置于一20℃冰箱内保存待检。采用定量酶联免疫吸附法VEGF试剂盒武汉博士德生物工程有限公司测定灵敏度为0.05。两组的IVF结局HCG日的E和LH水平,血清VEGF水平HCG日与采卵日相比较,胚胎种植率和临床妊娠差别有显著性P0.05具体见表2。其中对照组有2例患者因为发生OHSS而放弃该周期的胚胎移植另有1例因取卵后受精失败而放弃ET。治疗组有1例移植前因上呼吸道感染而放弃移植,胚胎全部冷冻。对照组妊娠早期流产1例,治疗组无1例流产。先兆流产对照组2例,治疗组3例,加用黄体酮1支,阴道出血均得以纠正。对照组有2例8.3%发生OHSS拮抗剂组1例5.6%发生OHSS,经治疗症状得以控制,并妊娠。对照组的OHSS发生率及流产率较高,由于病例数较少不具说服力,差异也无统计学意义P0.05。观察指标见表2。其中OHSS的诊断标准参照文献c3。表2两组患者观察指标¨GnRHantgroupGnRHagroup干酉杯n18n24FSH用药天数Gn用量支获卵数成熟卵母细胞数受精率总%卵裂率总%HCG注射日E2血水平pg/m1IJH血水平IU/LHCG注射日血清VEGF水平pg/ml采卵日卵泡液VEGF水平pg/ml采卵日血清VEGF水平pg/ml周期取消率%胚胎移植数胚胎种植率%临床妊娠率%OHSS发生率%8.6±2.18.1±1420.6±l1.O2O.4±5.9l2.5±7.814.4±8.211.4±7.4217/23813±7.9312/34666±2168.968±266710010093±2297.O2937.28±l9507l4601.43±2967.9O1.5±1.112.33±0.9746.33±7.86a44.99±772A5lO.2±l62.355o9.49±190.558.27±8.1462.04±7.905.6l2.51.83±0.621.83±0.7648.516/33251l/4466.712/1833.38/245.61/18215/24拮抗剂组与激动剂组比较}P0.05。HCG日与采卵日血清VEGF比较P0.001。讨论GnRHant也为促性腺激素释放激素类似物GnRHanalogue,是通过对GnRH分子结构的第1,2,3,6,8、10位的胺基酸进行替换修饰而成的产物。与GnRHa相比其特点有迅速暂时地抑制LH剂量依赖性抑制无初始的flareup现象,不良反应更少,卵巢囊肿形成发生率更低无低雌激素剥夺综合症缩短超排卵的时间减少Gn的用量OHSS发生率减少的可能性没有在早孕期给予GnRH类似物的风险。基于以上这些特点,GnRHant用于治疗PCOS所致的不孕症相对其它病因所致的不孕症似乎更能充分发挥其优势,有学者预示拮抗剂可能对PCOS病人的妊娠率有特殊的优势。我们的研究结果也证实了这一点,GnRH拮抗剂组,临床妊娠率可达66.7%,而GnRH激动剂组为33.3%,着床率也明显升高为48.5%,激动剂组为25%。说明对于PCOS不孕患者行IVFET助孕,GnRHant方案是优势方案,与L.A.Stadtmauer等的结论也一致。由于GnRH受体分布的广泛性,也有学者认为GnRHant对垂体外的生殖细胞和器官卵巢细胞、卵子、胚胎以及内膜等可能存在副作用。维普资讯http//www.cqvip.comCDDCDDCDDCDD96中国优生与遗传杂志2007年第l5卷第4期目前分析卵母细胞或胚胎的质量主要是根据形态学方面的表现及特征来判断的,然而这些方法都是主观的,没有足够精确的指标判断细微差别。VEGF在卵巢的血管发生上起着主要作用,由卵泡排卵前和黄体中颗粒细胞和卵泡膜细胞受FSH、LH、hCG、增殖和凋亡因子的刺激而产生的,参与窦卵泡周围的血液构建,调节卵的成熟、受精和胚胎种植有助于创建和维持黄体的血管化,是与IVF结局有关的重要肽类VEGF在卵泡中的含量与黄体的分泌,胚胎的成熟,与Gn的用量以及卵泡的氧含量及OHSS有关。卵泡液中VEGF的水平的检测是反映卵母细胞的质量及黄体潜能的标志物之一,是研究GnRHant安全性的可测量物质。闻姬等认为卵泡液内VEGF在一定范围受精率、卵裂率和妊娠率是升高的,但VEGF过高或过低都是卵母细胞发育不良、受精率、卵裂率、妊娠率下降的标志,从本研究结果中可以看到两组HCG日血清的VEGF浓度及采卵日血清和卵泡液的VEGF浓度相比差别并无统计学意义,说明GnRHant给药对血清及卵泡液中VEGF浓度并没有影响,即卵母细胞的成熟、受精和卵裂能力不受影响,可能与GnRHant用药时间短2~4d,半衰期短25h有关。少部分研究者认为GnRHant对垂体外的生殖细胞和器官存在副作用,可能与使用GnRHant的剂型有关,作者也未说明治疗人群的卵巢反应类型。从以上结果还可以推断使用GnRHant的PCOS患者妊娠率升高不是通过提高卵母细胞及胚胎的质量来实现的,可能是通过降低E2来促进胚胎种植和子宫内膜成熟的同步化及提高内膜的容受性来提高妊娠率和着床率,本资料GnRHant组的E水平是明显降低的,以往部分文献也证实促排周期过高的E2水平影响内膜,使其向分泌期转化不足以及腺体和基质发育不同步从而影响助孕的妊娠率。而且PCOS妇女存在着子宫内膜对类固醇激素的高反应,致使B,一整合素的表达减少而不利胚胎着床,至于GnRHant影响内膜容受性具体机理尚需进一步研究来证实。所以说GnRHant用药既是安全的也是高效的。从本资料结果还可以看到两组均出现采卵日血清VEGF水平明显高于HCG日的,可能是HCG的注射促进了VEGF的表达。另外有研究者认为具有OHSS发病危险的患者血清VEGF在hCG日和取卵日均升高,升高的幅度与对照组存在显著差异,所以采卵日VEGF升高的幅度对OHSS的发病有一定的预测价值。本资料结果GnRHant组采卵日血清VEGF水平升高的幅度比GnRHa组要低,妊娠结局分析也显示GnRHant组OHSS发生率少于GnRHa组但是没有统计学意义,可能与我们的病例数较少有关。总之,体外受精一胚胎移植中治疗多囊卵巢综合征的不孕患者采用GnRHant方案有着较为明显的优势即安全性和高效性。GnRHant的给药不会改变血清及卵泡液中VEGF浓度,即不会改变卵泡血管的发生、卵泡的成熟以及卵泡的受精率和卵裂率,可能有减少OHSS发病率的倾向。GnRHant在控制性超排卵中出现是对GnRHa安全而且有效的替换,使促排卵走向简单化,个性化。在减少危险和费用的同时,也增加了生育率。然而还需进一步研究确定最有效的用于IVF的卵巢刺激方案针对个性化。参考文献1BFerrarl,APezzuto,LBarusi,eta1.FollicularfluidvascularendothelialgrowthfactorconcentrationsareincreasedduringGnRHantagonist/FSHovarianstimulationcyclesJ.EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,2006,12417076.2RotterdamESHRE/ASRMSpenredPCOSConsensusWorkshopGroupRevised2003consensusondiagnosticcriteriaandlongtermhealthrisksrelatedtopolycysticovarysyndromelJ.FertilSteril,2004。811925.3高敏芝,汪玉宝,等.卵巢过度刺激综合征的研究进展J.生殖与避孕杂志,2005,2514145.4LAStadtmauer,KKariya,MArslan,eta1.ImpactofaGnRHAntagonistGanirelixontheOutcomeofControlledOvarianHyperstimulationCOHinPC0SPatientsAProspectiveandRandomizedStudyJ.FertilSteril,2005,84Suppl1314.5LAStadtmauer,KKariya,MArslan,eta1.ImpactofaGnRHantagonistGanirelixontlleoutcomeofcontrolledovarianhyperstimulationCOHinPCOSpatientsaprospectiveandrandomizedstudyJ.FertilSteril,2005,84Supp11314.6HernandezE.EmbryoimplantationandGnRHantagonistsembryoimplantationtheRubiconforGnRHantagonistsJ.HumReprod,2000,15612111216.7JoaoSabinoCubaFilhoPhD,NadianeLemosMD,NinaSteinMD,eta1.VascularendothelialgrowthfactorandinhibinAinfollicularfluidofinfertilepatientswhounderwentinvitrofertilizationwithagonadotropinreleasinghormoneantagonistJ.FertilityandSterility,2005,834902907.8闻姬,孙伟,宁玻,等.不育妇女卵泡液血管内皮生长因子水平与妊娠结局相关性J.生殖医学杂志,2003,126348~351.9SimonC,CanoF,ValbuenaD,eta1.Clinicalevidenceforadetrimentaleffectonuterinereceptiveofhi.ghserumoestradiolconcentrationsinhighandnormalresponderpatientsJ.HumReprod,1995,101124322437.10GhazalaBasir,WaisumO,ErnestHung,eta1.MorphometricanalysisofperiimplantationendometriuminpatientshavingexcessivelyhishoestradiolconcentrationsafterovarianstimulationJ.HumReprod,2001,163435~440.11QuezadaS,AvellairaC,JohnsonMC,eta1.Evaluationofsteroidreceptors,coregulators,andmoleculesassociatedwithuterinereceptivityinsecretoryendometriafromuntreatedwomenwithpolycysticovarysyndromeJ.Fertil&Steril,2OO6,8541017~1026.12AgrawalR,ConwayG,SladkeviciusP,eta1.SerumvascularendothelialgrowthfactorandDopplerbloodflowvelocitiesininvitrofertilizationrelevancetoovarianhyperstimulationsyndromeandpolycysticovesJ.FertilSteril,1998,704651658.收稿日期2006一O112维普资讯http//www.cqvip.comCDDCDDCDDCDD

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