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SELDI-TOF-MS 技术在肝癌诊断和介入治疗评价中的价值.pdf

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SELDI-TOF-MS 技术在肝癌诊断和介入治疗评价中的价值.pdf

胡育斌,林海澜,郝明志,陈起忠,福建省肿瘤医院介入科福建省福州市350014叶韵斌,陈慧菁,福建省肿瘤医院内科研究室福建省福州市350014陈强,福建医科大学附属协和医院肿瘤内科福建省福州市350001胡育斌,医师,主要从事肝癌介入治疗的研究.福建省卫生教育联合攻关计划基金资助项目,No.WKJ20052015作者贡献分布课题的设计由林海澜、叶韵斌及陈强完成数据收集由胡育斌与陈慧菁完成文章涉及的病例手术操作由胡育斌、林海澜、郝明志及陈起忠完成蛋白芯片数据采集及分析由叶韵斌与陈慧菁完成论文写作及修改由胡育斌、林海澜、郝明志、叶韵斌及陈慧菁完成.通讯作者林海澜,主任医师,350014,福建省福州市,福建省肿瘤医院介入科.linhailanfoxmail.com电话059783660063收稿日期20120204修回日期20120313接受日期20120325在线出版日期20120508ApplicationofsurfaceenhancedlaserdesorptionionizationtimeofflightmassspectrometrytothediagnosisandevaluationofinterventionaleffectinpatientswithhepatocellularcarcinomaYuBinHu,HaiLanLin,MingZhiHao,YunBinYe,HuiJingChen,QiZhongChen,QiangChenYuBinHu,HaiLanLin,MingZhiHao,QiZhongChen,DepartmentofInterventionalRadiology,FujianProvincialTumorHospital,Fuzhou350014,FujianProvince,ChinaYunBinYe,HuiJingChen,DepartmentofImmunooncologyLaboratory,FujianProvincialTumorHospital,Fuzhou350014,FujianProvince,ChinaQiangChen,DepartmentofOncology,FujianUnionHospital,FujianMedicalCollege,Fuzhou350001,FujianProvince,ChinaSupportedbytheHealthEducationJointResearchProgramofFujianProvince,No.WKJ20052015CorrespondencetoHaiLanLin,ChiefPhysician,DepartmentofInterventionalRadiology,FujianProvincialTumorHospital,Fuzhou350014,FujianProvince,China.linhailanfoxmail.comReceived20120204Revised20120313Accepted20120325Publishedonline20120508AbstractAIMToestablishaserumproteinpatternmodelfordiagnosinghepatocellularcarcinomaHCCbyusingthesurfaceenhancedlaserdesorptionionizationtimeofflighmassspectrometrySELwcjdwjgnet.com世界华人消化杂志2012年5月8日201311071111ISSN10093079printISSN22192859online临床研究CLINICALRESEARCHSELDITOFMS技术在肝癌诊断和介入治疗评价中的价值胡育斌,林海澜,郝明志,叶韵斌,陈慧菁,陈起忠,陈强www.wjgnet.com®■背景资料目前甲胎蛋白AFP诊断肝癌的敏感性和特异性尚不理想,寻找新的肝癌标志物以提高肝癌诊断水平尤为重要.DITOFMS,andtoevaluatethevalueofthismodelinpredictingtheeffectofinterventionaltreatmentforHCC.METHODSSerumsamplescollectedfrompatientswithHCCn60andhealthypeoplen60wereusedforSELDITOFMSonCM10chips.TheproteomicspectrawereanalyzedbyusingtheBiomarkerWizardsoftware.ThediagnosismodelwasestablishedbyusingtheBiomarkerPatternsoftware.RESULTSThreesignificantlydifferentproteinpeakswerefoundinserumsamplesbetweenHCCpatientsandhealthycontrols.Aproteinpeakat6992Dashowedhigherexpressionandtheothertwoproteinpeaks4182Da,5710DashowedlowerexpressioninHCCpatientsthaninhealthypeople.ThediagnosticmodelcontainingthesethreecandidatebiomarkerscoulddistinguishpatientswithHCCfromhealthycontrolswithasensitivityof93.328/30,aspecificityof90.027/30,anaccuracyof91.755/60,andaYoudenindexvalueof0.833.Theproteinpeakat4182DawassignificantlydecreasedonemonthafterinterventionaltreatmentinHCCpatientsP0.05.3讨论临床上约有2/3的原发性肝癌患者初诊时已属中晚期,失去了根治性治疗的机会,一般生存期不到半年,即使经过积极有效地治疗,其5年生存率也不足10.而早期发现的亚临床期小肝癌经过手术等综合治疗后,5年生存率可提高为6080.因此肝癌早期诊断至关重要.肝癌的形成是一个多步骤、多因素、多基因参与的过程,包括一系列基因和蛋白质表达的变化,而有些基因或蛋白可用作肝癌预后的标记8.目前肝癌的生物标记物以甲胎蛋白AFP最为理想9.但70的肝癌患者血清AFP浓度低于诊断肝癌的临界值500μg/L10,约30的肝癌患者AFP阴性,且易受肝炎、生殖源性肿瘤等影响出现假阳性11.AFP的敏感性和特异性尚不理想,多中心三期临床试验认为其灵敏度为43,特异度为4612.故寻找新的肝癌标志物以提高肝癌诊断水平尤为重要.蛋白质作为功能基因的直接体现者,是生命活动和生物结构最主要的承担者13.尽管所有的细胞都拥有同样的基因组,但在不同的细胞内会有不同的基因处在活跃状态,从而合成不同的蛋白质即使同一细胞,当处于不同机体功能状态时合成和分泌的蛋白质也会发生改变14.蛋白质通常代表疾病的分子诊断的终末点15,人血清是一个蛋白质相当丰富并不断变化的系统,可能含有大量未发现的可用作疾病标志物的多肽16,单一的血清肿瘤标记物难以真正反溯到相关的细胞组织,而发现一组与特定组织癌变相关的血清蛋白质多参数标记物则是更有效的途径,这也就是所谓的癌症指纹17.由于SELDITOFMS技术具有高分辨率、高流通量的特点,其灵敏度可达1015mol,是目前最有希望的肿瘤早期检测方法18,他可在疾病发生的极早期检测到某些蛋白质的变化,由此从理10075502502000400060008000B10075502502000400060008000A418257106992图1肝癌组与健康对照组的血清差异蛋白指纹图谱.A健康对照组B肝癌组.表2肝癌组与健康对照组的测试及盲筛验证结果测试结果正确划分n错误划分n正确率肝癌组57395.0健康对照组55591.7合计112893.3盲筛验证结果肝癌组28293.3健康对照组27390.0合计55591.7表1肝癌组与健康对照组比较的血清差异蛋白峰M/ZDa肝癌组平均值肝癌组标准差健康对照组平均值健康对照组标准差P值41823.4693.59110.9335.5603.110557101.9261.2713.9121.3102.610669922.3601.1071.7300.9338.0104www.wjgnet.com1110ISSN10093079printISSN22192859online世界华人消化杂志2012年5月8日第20卷第13期■同行评价SELDITOFMS技术用于评价肝癌介入治疗还较少见,本文创新性强,有一定的学术价值.论上讲,该技术亦可用于肿瘤的早期预警.本研究结果发现,M/Z为4182Da、5710Da处的蛋白质含量在正常人组明显高于肝癌组,推测这两处蛋白质可能含有在肝细胞癌的发生、发展时被抑制的蛋白,他们可能在维持细胞正常功能,促进凋亡和抑制增殖等方面发挥作用.本研究建立的肝癌诊断模型诊断肝癌的灵敏度达93.3,特异度达90.0,均明显优于文献报道的AFP诊断肝癌的价值,在肝癌诊断中显示出了很好的应用价值.肝癌组M/Z为4182Da处蛋白质峰值在介入治疗前明显低于正常对照组,介入治疗后1wk明显下调,而介入术后1mo4182Da峰值显著上调,有向正常对照峰值变化的趋势,提示4182Da表达水平可能与肿瘤负荷的大小有关.4182Da在介入治疗后1wk表达下降,可能与介入治疗后肝功能损伤有关,而介入治疗后1mo其表达明显增加,考虑为介入治疗后肿瘤细胞大量坏死致使肿瘤负荷明显减小.此动态变化规律,提示M/Z为4182Da处的蛋白质很可能含有对肝癌介入治疗极为敏感的靶分子.随着在今后的研究中样本量的扩大,随访时间的延长,4182Da可能成为评价肝癌介入治疗的参考指标.但由于SELDITOFMS技术中每一个波峰的质荷比对应的可能是很多个相对分子质量相近的多肽,并不能直接对复杂体液中的具体蛋白质或多肽进行鉴定19.同时由于蛋白质指纹图谱的重复性较差,不同实验室对肝癌患者进行血清蛋白分析的结果不尽相同,目前很难得到一个统一的金标准.把血清蛋白质指纹图谱与AFP联合应用于肝癌的早期诊断,可能是以后的发展方向.4参考文献1ParkinDM.Globalcancerstatisticsintheyear2000.LancetOncol200125335432WangHT,WangJ,OuQJ,LiuXP,ChenS.ExpressionofgrowthhormonereceptormRNAinhepatocellularcarcinomaandmatchedparacancercirrhoticlivertissue.AiZheng2002211461483WardDG,ChengY,NKontchouG,TharTT,BargetN,WeiW,BillinghamLJ,MartinA,BeaugrandM,JohnsonPJ.Changesintheserumproteomeassoci表3肝癌介入治疗后1wk和1mo血清蛋白峰的差异表达M/ZDa介入前平均值介入前标准差介入后平均值介入后标准差P值1wk41822.8081.90131.9081.03760.04357102.0641.34691.3280.65670.0181mo41821.9081.03763.2202.34270.01457102.4081.92871.9680.86830.303图2肝癌介入后1wk血清蛋白指纹图谱.A介入治疗前B介入治疗后1wk.B7550250400060008000A418257107550250400060008000图3肝癌介入后1mo血清蛋白指纹图谱.A介入治疗前B介入治疗后1mo.2000400060008000B8060402002000400060008000A4182806040200www.wjgnet.com胡育斌,等.SELDITOFMS技术在肝癌诊断和介入治疗评价中的价值1111atedwiththedevelopmentofhepatocellularcarcinomainhepatitisCrelatedcirrhosis.BrJCancer2006942872924LeeIN,ChenCH,SheuJC,LeeHS,HuangGT,ChenDS,YuCY,WenCL,LuFJ,ChowLP.IdentificationofcomplementC3aasacandidatebiomarkerinhumanchronichepatitisCandHCVrelatedhepatocellularcarcinomausingaproteomicsapproach.Proteomics20066286528735张辉,高春芳,赵光,王秀丽.飞行质谱技术筛选肝癌肿瘤标志物的临床意义.中华实验外科杂志2006232792816刘池波,潘春琴,孙灵芬.应用SELDITOFMS技术建立肝癌筛选血清蛋白质指纹图谱模型.世界华人消化杂志200614235423577中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准.中华肝脏病杂志200193248ZeindlEberhartE,HaraidaS,LiebmannS,JungblutPR,LamerS,MayerD,JägerG,ChungS,RabesHM.Detectionandidentificationoftumorassociatedproteinvariantsinhumanhepatocellularcarcinomas.Hepatology2004395405499FeitelsonMA,SunB,SatirogluTufanNL,LiuJ,PanJ,LianZ.Geneticmechanismsofhepatocarcinogenesis.Oncogene2002212593260410SeowTK,LiangRC,LeowCK,ChungMC.Hepatocellularcarcinomafrombedsidetoproteomics.Proteomics200111249126311YoshidaS,KurokohchiK,ArimaK,MasakiT,HosomiN,FunakiT,MurotaM,KitaY,WatanabeS,KuriyamaS.Clinicalsignificanceoflensculinarisagglutininreactivefractionofserumalphafetoproteininpatientswithhepatocellularcarcinoma.IntJOncol20022030530912HaymanMW,PrzyborskiSA.Proteomicidentificationofbiomarkersexpressedbyhumanpluripotentstemcells.BiochemBiophysResCommun200431691892313HanashS.Diseaseproteomics.Nature200342222623214WilkinsMR,PasqualiC,AppelRD,OuK,GolazO,SanchezJC,YanJX,GooleyAA,HughesG,HumpherySmithI,WilliamsKL,HochstrasserDF.Fromproteinstoproteomeslargescaleproteinidentificationbytwodimensionalelectrophoresisandaminoacidanalysis.BiotechnologyNY199614616515KumarS,MohanA,GuleriaR.Biomarkersincancerscreening,researchanddetectionpresentandfutureareview.Biomarkers20061138540516LiottaLA,FerrariM,PetricoinE.Clinicalproteomicswritteninblood.Nature200342590517PowellK.Proteomicsdeliversonpromiseofcancerbiomarkers.NatMed2003998018ParadisV,DegosF,DargèreD,PhamN,BelghitiJ,DegottC,JaneauJL,BezeaudA,DelforgeD,CubizollesM,LaurendeauI,BedossaP.Identificationofanewmarkerofhepatocellularcarcinomabyserumproteinprofilingofpatientswithchronicliverdiseases.Hepatology200541404719IssaqHJ,VeenstraTD,ConradsTP,FelschowD.TheSELDITOFMSapproachtoproteomicsproteinprofilingandbiomarkeridentification.BiochemBiophysResCommun2002292587592编辑张姗姗电编鲁亚静ISSN10093079printISSN22192859onlineCN141260/R2012年版权归世界华人消化杂志消息WJG总被引频次排名位于第174名本刊讯WorldJournalofGastroenterologyWJG被ScienceCitationIndexExpandedSCIE和MEDLINE等国际重要检索系统收录,在国际上享有较高声誉和影响力.WJG在PubMedCentralPMC统计,单月独立IP地址访问58257次,全文网络版HTMLFullText下载94888次,全文PDF下载59694次.另外根据基本科学指标库essentialscienceindicators统计,20000101/20101231,SCIE检索的临床医学clinicalmedicine期刊有1105种,总被引频次排名,WJG位于第174名.20110514马连生董事长/总编辑

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