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TACE 联合热疗治疗原发性肝癌的临床观察.pdf

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TACE 联合热疗治疗原发性肝癌的临床观察.pdf

TACE联合热疗治疗原发性肝癌的临床观察基金项目包头市科技计划资助项目(2010S20103)014010内蒙古包头内蒙古包头市包钢医院肿瘤科狄纪君,郭卫东,张惠洁,李海利【摘要】目的观察肝动脉化疗栓塞(TACE)联合局部高频热疗治疗原发性肝癌的临床疗效和毒副反应,以及血清VEGF、TNFα和SIL2R的变化。方法2009年1月至2010年12月间收治60例原发性肝癌患者,随机分为单纯TACE组(A组)和TACE联合热疗组(B组)。A、B两组均在DSA下对肿瘤病灶进行TACE治疗,其中B组栓塞后保留导管,持续灌注化疗药物,同时对局部进行高频热疗。观察两组的临床疗效和毒副反应,并分别检测各组治疗前、治疗后1周和治疗后1个月血清VEGF、TNFα、SIL2R水平的变化。结果A组有效率(RR)为367%,B组为600%A组卡氏评分改善率为333%,B组为733%A组疼痛缓解率为385%,B组为833%。两组均出现1~2级恶心、呕吐、脱发、低热及轻度肝功能损害。治疗后1周和治疗前比较,两组血清VEGF均有不同程度的升高,B组升高明显(P<005)治疗1个月后较治疗前,两组均有下降,但B组下降明显(P<005)。治疗后1周两组血清TNFα、SIL2R水平较术前下降,B组下降明显(P<005)治疗后1个月与治疗后1周比较,A组升高(P<005),B组继续下降(P<005)。结论TACE联合局部高频热疗治疗原发性肝癌可以增加治疗的有效率并缓解疼痛,提高患者的生活质量,且血清VEGF、TNFα、SIL2R水平存在明显的动态变化,是治疗原发性肝癌的一种安全、有效的方法。【关键词】原发性肝癌TACE体外高频热疗VEGFTNFαSIL2R中图分类号R7357文献标识码A文章编号1009-0460(2012)01-0042-05ClinicalobservationofTACEcombinedwithhighfrequencythermotherapyforprimarylivercarcinomaDIJijun,GUOWeidong,ZHANGHuijie,LIHaili.DepartmentofOncology,BaotouSteelHospital,Baotou014010,China【Abstract】ObjectiveToobservecurativeeffectandsideeffects,anddetectthechangesofVEGF,TNFαandSIL2RinserumofprimarylivercarcinomapatientstreatedwithTACEandlocalhighfrequencythermotherapy.MethodsFromJunuary2009toDecember2010,60primarylivercarcinomapatientswereselectedanddividedinto2groupsrandomlygroupAwastakenTACEalone,groupBwasunderwentTACEcombinedwithhighfrequencythermotherapy.ResultsTheresponserateofAandBgroupswas367%and600%Karnofskyscoreimprovementratewas333%and733%painreliefratewas385%and833%.Thesideeffectsweregrade12nausea,vomiting,alopecia,lowfeverandmildliverfunctioninjury.Afteraweektreatment,theserumlevelofVEGFincreasedintwogroups,buttherewasasignificantdifferenceingroupB(P<005)afteronemonthtreatment,VEGFdecreasedintwogroups,buttherewasasignificantdifferenceingroupB(P<005).Afteraweektreatment,thelevelofserumTNFαandSIL2Rdecreasedintwogroups,andthereweresignificantdifferencesingroupB(P<005)afteronemonthtreatment,thereweresignificantlydiscrepanciesintwogroups(P<005).ConclusionInthelefthepaticarteryafterembolizationchemotherapycombinedwithlocalhighfrequencyhyperthermiapipetreatmentofprimarylivercancer,aftertreatment,levelsofserumVEGF,TNFα,SIL2Rchangeobviouslyanditmayincreasethetreatmentefficiency,easepainandimprovethequalityoflifeofpatients,thusprolongingsurvivalofpatients,whichisasafeandeffectivemethodinthetreatmentofprimarylivercancer.【KeyWords】PrimarylivercancerTACEExternalhighfrequencythermotherapyVEGFTNFαSIL2R原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,TACE是治疗中晚期肝癌的标准疗法之一,可以将15%~55%患者的中位生存时间从16个月提高到20个月以上[1],但肝癌介入治疗后同样存在复发及转移问24临床肿瘤学杂志2012年1月第17卷第1期ChineseClinicalOncology,Jan.2012,Vol.17,No.1题。热疗是利用温度升高引起身体生理变化达到治疗疾病目的的一种疗法,热疗联合TACE治疗有明显的互补增强效果。2009年1月至2010年12月包头市包钢医院收治60例原发性肝癌患者,随机分为单纯TACE组和TACE联合热疗组,观察其临床疗效及毒副反应,评价TACE联合热疗的优缺点,同时检测血清VEGF、TNFα和SIL2R水平的变化,探讨血清VEGF、TNFα和SIL2R水平变化与原发性肝癌的疗效关系。1资料与方法11一般资料60例原发性肝癌患者中男性56例,女性4例,年龄40~81岁,平均598岁,全部病例均依据病史、症状、体征,经影像学(CT、B超、DSA、MRI等)检查与血清AFP测定临床诊断为原发性肝癌,5例经手术或肝穿刺活检确诊。按2003年UICC临床分期,初诊ⅡB期21例,ⅢA期22例,ⅢB期17例,Karnofsky评分均≥60分,预计生存期>3个月。排除严重的梗阻性黄疸、腹水、心脏血管疾病,热疗治疗区域无金属插植物。患者随机分为A、B两组,各30例,A组患者单纯行TACE治疗,B组患者TACE后动脉留置导管化疗联合局部高频热疗。见表1。表160例肝癌患者的一般资料临床病理参数A组(n=30)B组(n=30)P年龄(岁)0852<459845~55810>551312肿瘤大小(cm)0787≤101110>101920病灶数目0791单发1211多发1819分期0788ⅡB1110ⅢA1111ⅢB8912仪器与试剂LCV数字减影血管造影机购自美国GE公司,WE2102型高频治疗仪购自大连奥瑞公司,SN697γ放射免疫计数器购自上海核所日环光电仪器有限公司,Multikanmk3酶标仪购自芬兰labsystermsDrangon公司,超低温冰箱购自日本SANYO公司,800型台式离心机购自上海手术器械厂,AU640全自动生化分析仪购自日本Ympus公司。VEGF、SIL2R试剂盒购自美国LB公司,TNFα试剂盒购自北京普尔伟业生物科技有限公司。13方法TACE栓塞剂用碘化油5~15ml与表阿霉素10~20mg,精确超选肿瘤供血动脉行肿瘤内栓塞。栓塞后A组选用奥沙利铂80~100mg、氟尿嘧啶10~15g行肿瘤供血动脉及相关血管内灌注,灌注后拔除导管。B组行TACE同A组,术中将导管保留在肿瘤供血动脉主干内,固定后将患者推入热疗室,接动脉泵持续灌注化疗药物2h,灌注药物选用奥沙利铂80~100mg,氟尿嘧啶10~15g。同时将患者病变部位置于高频热疗机加热极板下,插入直肠测温线,插入深度约8cm,根据患者的CT、B超检查资料对肿瘤部位进行定位,调整电极与人体之间的距离,并确定输出功率,采用先高后低的加热方法,3~5min内使直肠测温显示在41~42℃之间,保证肿瘤中心温度可达到有效治疗温度(415℃以上)。由温度控制主机的功率输出使温度恒定,加热治疗75min,首次灌注化疗药物后,拔除动脉导管,局部热疗间隔48~72h1次。介入化疗1次,热疗6次为1个周期。14标本采集所有患者于首次介入治疗前1天、介入栓塞后1周(B组患者热疗中)、介入栓塞后1个月(两组患者均为治疗间歇期)、空腹采取静脉血3ml,血样标本置于室温下静置30min,3000r/min离心10min,分离血清于-70℃储存备用。15检测指标VEGF和SIL2R采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA),TNFα采用放射免疫分析法测定。16疗效及毒副反应评价(1)客观疗效按照RECIST实体肿瘤疗效评定标准评价。完全缓解(CR)全部病灶消失,维持4周以上部分缓解(PR)基线病灶长径总和缩小≥30%,维持4周以上进展(PD)基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。稳定(SD)基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。以CR+PR计算有效率RR。(2)生活质量以卡氏评分评价生活质量改善情况。治疗前后卡氏评分增加≥20者为显著改善,增加≥10者为改善,未增加者为稳定,减少者为下降。(3)疼痛程度采用数字分级法(NRS)评估。0为无痛,1~4为轻度疼痛,5~6为中度疼痛,34临床肿瘤学杂志2012年1月第17卷第1期ChineseClinicalOncology,Jan.2012,Vol.17,No.17~10为重度疼痛。疼痛缓解程度用按下列标准评估0度无缓解(疼痛未减轻)1度轻度缓解(减轻1/4)2度中度缓解(减轻1/2以上)3度明显缓解(减轻3/4以上)4度完全缓解(疼痛消失)。疼痛缓解率=完全缓解+明显缓解+中度缓解。(4)毒副反应按WHO标准评定分为0~4级。17统计学分析采用SPSS130软件包进行统计学处理,计量资料用均数±标准差表示,计数资料比较采用χ2检验,计量资料比较采用方差检验。以P<005为差异有统计学意义。2结果21近期疗效所有患者均完成全部治疗,无1例获CR。A组PR11例,RR为367%B组PR18例,RR为600%,两组差异有统计学意义(P<005)。22KPS评分和疼痛缓解情况A组KPS评分改善率为333%,B组为733%,差异有统计学意义(P<005)。A组疼痛缓解率为385%,B组为833%,差异有统计学意义(P<005)。见表2、表3。表2两组肝癌患者KPS评分的变化组别n显著改善改善稳定下降改善率(%)A组30014106333B组3071562733注与B组比较,P<005表3两组肝癌患者疼痛缓解的情况组别n0度1度2度3度4度缓解率(%)A组1326320385B组1202352833注与B组比较,P<00523毒副反应两组均出现1~2级恶心、呕吐、脱发、低热及轻度肝功能损害,对症治疗后缓解。A组有15例出现白细胞减少,8例血小板减少,3级者予升白细胞及输注血小板治疗后缓解。B组有14例出现白细胞减少,9例血小板减少,有3例出现上腹部皮下硬结,为热疗副作用。24血清VEGF、TNFα、SIL2R水平的变化A组治疗后1周VEGF水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>005)治疗后1个月与治疗前及治疗后1周比较,差异均有统计学意义(P<005)。B组VEGF治疗前后比较,差异均有统计学意义(P<005)。治疗后1周A组TNFα、SIL2R水平较治疗前下降,差异有统计学意义(P<005)治疗后1个月与治疗前比较,差异无统计学意义(P>005)治疗后1个月较治疗后1周升高,差异有统计学意义(P<005)。B组治疗后TNFα、SIL2R水平呈下降趋势,与治疗前比较差异均有统计学意义(P<005),而TNFα水平治疗后1个月与治疗后1周比较差异无统计学意义(P>005)。见表4~表6。表4两组肝癌患者血清VEGF水平的变化(pg/ml)组别n治疗前治疗后1周治疗后1个月A组303770±16164166±16672176±578▲B组303707±15826141±1261▲1832±561▲注与治疗前比较,▲P<005与治疗后1周比较,P<005表5两组肝癌患者血清TNFα水平的变化(ng/ml)组别n治疗前治疗后1周治疗后1个月A组30201±089138±097▲164±082B组30181±072091±066▲072±019▲注与治疗前比较,▲P<005与治疗后1周比较,P<005表6两组肝癌患者血清SIL2R水平的变化(pg/ml)组别n治疗前治疗后1周治疗后1个月A组3011856±601711065±4938▲11671±5435B组3012003±60227781±2441▲4471±1366▲注与治疗前比较,▲P<005与治疗后1周比较,P<0053讨论原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,目前TACE为对不能手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方法[2],热疗则是利用温度升高引起身体生理变化达到治疗疾病的一种疗法。肿瘤组织血管生长畸形,结构紊乱,并有血窦及畸形的毛细血管网形成,因此肿瘤组织的血液供应比正常组织明显增多。但是肿瘤血管的血液循环速度明显降低,仅为正常组织的1%~10%肿瘤组织对热的扩散降低,温度易在瘤体内局限性升高。肿瘤组织的上述特点使血液在瘤体内贮热时间长,细胞的pH值越低(酸性),营养缺乏严重,其热敏感性增高。大块肿瘤的中心区域由于处于低营养和低pH值状态,受热后癌细胞变性坏死,这为热疗提供了条件。局部高频44临床肿瘤学杂志2012年1月第17卷第1期ChineseClinicalOncology,Jan.2012,Vol.17,No.1热疗是对肿瘤病灶进行直接加热,加热后肿瘤病灶温度升高快,使深部肿瘤组织的温度高于人体正常组织5~10℃[3]。同时,由于肿瘤血管由周围向中央生长,肿瘤中心血供差,乏氧细胞多,散热更不容易,使肿瘤中心温度比周边温度又高出1~15℃[4]。此外,正常组织受热时有良好的血液循环,可以充分地散热。当高热作用使肿瘤处于肿瘤细胞的杀伤温度(415℃)时,正常组织仍处于较低的温度而不会损伤。上述特点造成了肿瘤与正常组织之间的温度差和氧合差,在设定的温度下可保证高温在杀伤肿瘤细胞的同时不损伤正常组织。同时,当肿瘤组织局部温度超过415℃后,既可抑制肿瘤细胞的DNA、RNA、蛋白质的合成[5],又可以影响肿瘤细胞生物膜的状态及功能,使细胞膜通透性增加,所以热疗同步动脉导管内化疗,即高温与药物相互作用将加重对DNA的损害[6]。热疗破坏或解除肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等对免疫系统的抑制,使机体恢复对肿瘤的免疫应答反应[7]同时热疗还可以降低癌细胞的多种药物抗药性[8],故与化疗合用可起到协同作用,有效地减轻患者的化疗副作用,并增加化疗对肿瘤的杀伤作用。2010年ASCO年会上秦叔逵等公布了FORFOX4方案与单药阿霉素静脉化疗用于不适于手术或局部治疗的晚期HCC患者姑息性化疗的对比研究,结果表明FOLFOX4方案具有明显的优势[9]。某些化疗药物是时间依赖性药物,如氟尿嘧啶输入时间延长,效果增加,而对耐药的肿瘤细胞在加热时也提高了细胞对药物的敏感性,化疗疗效增加。在对肿瘤加热时,瘤内及瘤周的血液循环可起到冷却作用,TACE可以减少肝癌组织的血供,减少或消除这种冷却作用,增加肿瘤的坏死体积同时热效应可以增加肿瘤组织对化疗药物的摄取,延长药物在肿瘤组织的停留时间,增加肿瘤组织对药物的敏感性,提高化疗效果[10]。张洪新等[11]的研究结果表明,加热不仅可以明显提高肝癌细胞对化疗药物的敏感性,而且还通过抑制肿瘤细胞耐药基因的表达,拮抗耐药蛋白的作用逆转耐药,从而提高耐药肝癌细胞对化疗的敏感性。本治疗组TACE后动脉内保留导管,持续动脉灌注化疗药物,同步局部高频热疗,既保持了动脉内高效化疗的特点,延长了化疗药物的输注时间,又充分发挥了热疗的疗效,这也是本研究的创新点。本研究结果表明,热疗联合TACE治疗在局部病灶有效率、卡氏评分、疼痛缓解率等方面明显高于单纯TACE,从而明显改善了患者的生活质量,延长了生存期。血清VEGF是目前已知体内一种血管生成因子,是促血管内皮细胞分裂增生活性的肿瘤相关血管生成因子,反映肝癌生长速度和转移倾向,可作为监测肿瘤转移的重要指标,将有助于肝癌的治疗[12]。TNFα是一种分子量为17kD,由单核巨噬细胞产生的内源性细胞因子,具有调节免疫应答,促进细胞生长分化等多种生物学功能,与机体炎症免疫反应有密切的关系,对肿瘤有直接杀伤或抑制作用。研究报道,TNFα主要作用于血管内皮细胞,损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱,使血管损伤和血栓形成,造成肿瘤组织局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死[13]。血清SIL2R在自身免疫性疾病和肿瘤患者的血清中可能显著的升高,且与病程和疗效预后密切相关[14]。本研究表明,血清VEGF治疗后1周较治疗前,A、B两组比较均有不同程度的升高,B组升高明显,两组比较有显著性差异(P<005)。考虑主要是由于肿瘤细胞缺氧、坏死,释放出大量的VEGF所致。TACE通过化疗药物杀灭癌细胞以及碘化油栓塞滋养血管,阻断血供使肿瘤细胞及血管内皮细胞缺乏营养,从而使肿瘤细胞坏死。对于残留的肿瘤细胞,我们采取动脉内保留导管持续灌注化疗药物,同时局部进行高频热疗,使更多的肿瘤细胞死亡。随着肿瘤细胞大量坏死,使肝癌细胞分泌VEGF下降,B组与A组1个月后血清VEGF水平较治疗前明显下降,但前者较后者下降明显(P<005),表明B组肿瘤细胞缺氧、坏死明显治疗后1个月较治疗后1周比均下降,B组下降更为明显(P<005),表明B组肿瘤细胞仍有缺氧、坏死。两组治疗后1周血清TNFα水平较术前比较下降,但B组下降明显(P<005),推测其原因是肿瘤细胞被杀死,随着残存癌细胞继续生长,导致细胞因子网络失调,使机体进一步被损害。A组TNFα术后1个月较术后1周升高,差异有统计学意义(P<005),但仍低于TACE治疗前,而B组呈继续下降,但差异无统计学意义(P>005)。以上结果提示持续动脉内灌注化疗药物能够继续杀伤肿瘤细胞,同时热疗可以增强机体的免疫功能,促进受损机体免疫功能的修复,从而导致B组TNFα下降不明显。血清SIL2R两组治疗后1周较治疗前下降,B组下降更为明显,差54临床肿瘤学杂志2012年1月第17卷第1期ChineseClinicalOncology,Jan.2012,Vol.17,No.1异有统计学意义(P<005)。由于恶性肿瘤患者的细胞免疫功能低下及T、B淋巴细胞的比例失调等原因,使体内异常激活的免疫活性细胞表达的白细胞介素2膜受体(MIL2R)经酶作用后释放入血液循环中,使SIL2R水平明显升高。作为循环中单个核敏感的活化指标,SIL2R反映了某一组织或体腔的免疫细胞活性状态。SIL2R释放增多,会封闭或抑制机体对肿瘤的免疫应答反应和降低机体对肿瘤的清除作用。治疗后血清SIL2R水平的下降反映了肿瘤细胞的坏死,同时机体免疫功能的恢复,促使其释放减少而治疗后1个月较治疗后1周A组SIL2R开始升高,表明肿瘤细胞的增殖破坏了机体的免疫功能。而B组SIL2R进一步下降,表明肿瘤细胞被杀伤,存活的肿瘤细胞增殖缓慢,从而提示SIL2R检测有助于疾病疗效的观察与预后复发的检测,当抗肿瘤治疗有效时会降低,而当疾病进展时开始升高。血清VEGF、TNFα、SIL2R水平的变化与原发性肝癌热疗联合TACE治疗后的疗效相关,上述结果表明,治疗后上述3个因子的动态变化对于疗效的判断及治疗方式的选择可能具有较高的应用价值。综上所述,TACE后动脉留管持续化疗联合体外高频热疗是治疗原发性肝癌的一种安全、有效的方法,远期疗效仍有待于进一步总结。有关TACE、动脉化疗与热疗、时间、剂量等的合理组合有待于进一步探讨。参考文献[1]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2008,359(4)378-390.[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(3)259-269.[3]张中冕,刘萍,王健,等.腹腔灌注顺铂射频热疗联合EF方案治疗晚期胃癌临床观察[J].肿瘤防治杂志,2005,12(12)931-932.[4]ResselA,WeissC,FeyerabendT.Tunoroxygenationafterradiotherapy,chemotherapy,and/orhyperthermiapredictstumorfreesurvival[J].IntRadiatOncolBiolPhys,2001,49(4)1119-1125.[5]刘亚洪,彭志康,全显跃.经皮乙酸局部注射治疗小肝癌[J].临床放射学杂志,2003,22(7)597.[6]HildebrandtB,WustP,AhlersO,etal.Thecellularandmolecularbasisofhyperthermia[J].CritRevOncolHematol,2002,43(1)33-56.[7]董云峰,隋红.热化疗与晚期消化系统肿瘤患者T淋巴细胞亚群关系的研究[J].实用肿瘤学杂志,2005,19(5)397-400.[8]SteinU,JurchottK,WaltherW,etal.HyperthermiainducednucleartranslocarionoftranscriptionfactorYB1leadstoenhancedexpressionofmultidrugresistancerelatedABCtransporters[J].JBiolChem,2001,276(30)28562-28569.[9]杨朝旭,秦叔逵.奥沙利铂治疗原发性肝癌的临床研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(9)845-855.[10]王建华.肝癌综合介入治疗的现状[J].中华肝脏病杂志,2005,13(10)721-723.[11]张洪新,王执民,郭卫平,等.阿霉素加热化疗对肝癌细胞耐药模型7721/ADM多药耐药性的影响[J].中华物理学与康复杂志,2000,22(6)366-369.[12]HopfnerM,SchuppanD,ScherublH.Growthfactorreceptorsandrelatedsignallingpathwaysastargetsfornoveltreamentste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