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阿德福韦酯治疗乙型肝炎e 抗原阳性慢性乙型肝炎患者的临床研究.pdf

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阿德福韦酯治疗乙型肝炎e 抗原阳性慢性乙型肝炎患者的临床研究.pdf

898中华肝脏病杂志2006年12月第14卷第12期ChinJHepatol,December2006,Vol14,No.12阿德福韦酯治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎患者的临床研究蔺小红斯崇文于岩岩李军陈新月任喜民刘沛张树林康小平病毒性PrY炎【摘要l目的评价国产阿德福韦酯ADV治疗慢性乙型肝炎和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者48周的疗效和安全性。方法采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的研究设计。分甲、乙两组,甲组为乙型肝炎e抗原HBeAg阳性慢性乙型肝炎组,乙组为拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎组。甲组第一阶段227例患者随机进入ADV组A组,ll2例或安慰剂组B组,ll5例双盲治疗l2周,分别口服ADV10mg或安慰剂l粒,1次/d第二阶段患者均接受开放的ADV治疗36周。乙组第一阶段57例患者随机进入拉米夫定ADV组c组,28例或拉米夫定安慰剂组D组,29例双盲治疗l2周,分别口服拉米夫定100mgADV10mg或拉米夫定100mg安慰剂l粒,1次/d第二阶段患者均停服拉米夫定,接受开放的ADV治疗36周。主要疗效评估指标为血清HBVDNA的变化情况,次要疗效评估指标为丙氨酸氨基转移酶的复常率与HBeAg转阴率、HBeAg的血清转换率。结果治疗l2周时,A组和B组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了2.8log。o拷贝/ml和0.3Ogto拷贝/ml尸0.000C组和D组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了30log10拷贝/ml和0.16log10拷贝/ml尸0.000。治疗48周时,A组和B组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3.6log,0拷贝/ml和3.4log10拷贝/ml,两组降低程度相似C组和D组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3.6loglo拷贝/nil和3.8loglo拷贝/ml,两组降低程度相似。安全性方面,与药物可能相关的不良事件的发生率为5.56%16/288,均为轻、中度。研究期间各组血清肌酐水平同基线相比无变化。结论ADV10mg/d服用48周,能安全有效地治疗初治和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者。【关键词】肝炎,乙型,慢性随机对照试验阿德福韦酯Aelealstudyofadefovirdipivoxil,madeinChina,fortreatmentofhepatitisBeantigenpositivepatientswithchronichepatitisBLlNXiaohong,SIChongwen.YUYanyah,LIJun.CHENXinyueRENXi.min.uUPei,ZHANGShu.1tn.KANGXiaoping.DepartmentofInfectiousDiseases,FirstHospitalofBeijingUniversity,Beifing100034,ChinaCorrespondingauthorSIChongwen,Emailbjsichongwensina.COrnAbstractObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofaChinamadeadefovirdipivoxilADVtreatmentforhepatitisBeantigenpositivepatientswithchronichepatitisB.MethodsTwohundredandthirtypatientswithchronichepatitisBwhowerepositiveforhepatitisBeantigenHBeAgwereramdomlyputintogroupsAorB.and58patientswithlamivudine.resistantchronichepatitisBwereramdomlyputintogroupsCorD.Duringthefirst12weeksofthetrial,112patientsingroupAand115patientsingroupBreceived10mgofADVandaplaceboonceaday28patientsingroupCreceived100mgoflamivudineLMVand10mgofADV29patientsingroupDreceived100mgofLMVandaplaceboonceaday.Inthesecondtrialperiod,allpatientsreceivedADVfor36weeksTheprimarycheckingcriterionwastheserumHBVDNAchangeduringthetreatment.ThesecondaryoneswerealanineaminotransferaseALTnormalization,HBeAgloss,andHBeAgseroconversionResultsAtweek12,themedianserumhepatitisBvirusHBVDNAlevelofgroupAADVADVWasreduced2.8log10copies/Inl,significantlygreaterthanthatofgroupBplaceboADVof03logl0copies/mlreductionP0.000.Atweek48,themedianserumHBVDNAlevelofgroupAandgroupBwerereduced3.6and3.4loglocopies/mlrespectively.Atweek12,themedian作者单位100034北京大学第一医院感染疾病科蔺小红、斯崇文、于岩岩南京医科大学第一附属医院感染病科李军北京佑安医院特需科陈新月西安交通大学第二医院感染科任喜民中国医科大学附属第二医院感染科刘沛西安交通大学第一医院感染科张树林北京大学医学部公共卫生学院医学统计室康小平蔺小红女,42岁,副主任医师。通讯作者斯崇文,Emailbjsichongwensina.com维普资讯http//www.cqvip.comCDDCDDCDDCDD中华肝脏病杂志2006年12月第14卷第12期Chin3Hepatol,December2006,Vol14,No.12serumIIBVDNAlevelofgrouPCLMVADVwasreduced3.0IOgl0copies/ml,significantlygreaterthanthatofthegroupDLMVplaceboof0.161ogl0copies/mlreductionJp0.000.Atweek48,themedianserumHBVDNAlevelofgroupCandgrouDDwerereduced3.6and3.8log㈨copies/mlrespectivelyOnly5.56%16/288patientshadadverseeventsthatweremldtomoderate.Therewasnosignificantdifferenceinthechangeofserumcreatininecomparedwiththeirbaselinelevels.Conclu。sionInourHBeAgpositivelamivudineresistantchronichepatitisBpatients,48weeksofADVtreatmentwassafeandresultedinsignificantvirologicalandbiochemicalimprovements.KeywordslHepatitisB,chronicRandomizedcontrolledtrialsAdefovirdipivoxil阿德福韦酯adefovirdipivoxil,ADV是一种新型核苷类抗乙型肝炎病毒HBV药物。本临床研究评价ADV治疗慢性乙型肝炎和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者48周的疗效和安全性。资料与方法1.病例选择本研究2003年12月至2004年3月在北京大学第一医院、南京医科大学第一附属医院、北京佑安医院、西安交通大学第二医院、中国医科大学附属第二医院、西安交通大学第一医院进行。按照药物临床试验质量管理规范,此研究方案经北京大学第一医院伦理委员会通过并获患者知情同意后执行。乙型肝炎e抗原HBeAg阳性慢性乙型肝炎组甲组共有230例患者人选,拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎组乙组共有58例患者入选。人选标准年龄16~65岁诊断为慢性乙型病毒性肝炎,符合病毒性肝炎防治方案llI。甲组筛选时,1.5倍正常参考值上限ULN≤丙氨酸氨基转移酶ALT正常值血红蛋白100g/L,白细胞计数3.5l0s/L,血小板7010/L伴有其他严重疾病中断服药,酗酒,使用肝损害药物,其他病毒感染等在6个月内接受免疫调节剂治疗或抗病毒治疗。2.研究设计我们采用随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究设计。研究分两个阶段1双盲阶段0~12周甲组230例患者,男184例、女46例,因基线HBVDNAl10logl0拷贝/ml剔除了3例,符合目标治疗人群共227例。随机进入ADV组A组112例,ALT160±94U/L,HBVDNA7.1±0.9logl0拷贝/ml安慰剂组B组115例,ALT160±94U/L,HBVDNA6.941.0logl0拷贝/ml分别口服ADV10mg或安慰剂1粒,1次/d乙组58例患者,男54例、女4例,因基线HBVDNAl10拷贝/ml剔除了l例,符合目标治疗人群共57例。随机进入拉米夫定ADV组C组28例,ALT160±94U/L,HBVDNA6.9±0.8logl0拷贝/ml拉米夫定安慰剂组D组29例,ALT160±94U/L,HBVDNA7.0±0.61ogl0拷贝/ml分别口服拉米夫定100mgADV10mg或拉米夫定100mg安慰剂1粒,1次/d。2开放治疗阶段13~48周完成12周双盲阶段治疗后,甲组患者均接受开放的ADV治疗乙组患者均停服拉米夫定,接受开放的ADV治疗。各病例组间除D组年龄大于C组,差异有统计学意义P0.024,其余方面特征具有可比性。3.研究药物本试验中我们使用的ADV10mg胶囊批号20031020及相应的安慰剂批号20031021由江苏正大天晴药业股份有限公司生产并免费提供。拉米夫定由葛兰素史克公司生产。4.观察指标北京大学第一医院感染疾病科病毒研究室负责血清HBVDNA定量及HBeAg/抗一HBe的统一检测。血清HBVDNA定量采用实时荧光定量聚合酶链反应广州达安基因股份有限公司试剂,最低检测限为110拷贝/m1HBeAg/抗一HBe的检测采用Abbott微粒子发光法。所有通过筛选并在筛选后4周内完成随机人组的患者,根据研究方案,分别在基线、治疗第12、24、36、48周末进行随访。随访维普资讯http//www.cqvip.comCDDCDDCDDCDD中华肝脏病杂志2006年12月第14卷第12期ChinJHepatol,December2006,Vol14,No.12内容包括询问病史及患者的依从性和不良反应、体格检查、HBVDNA定量、HBeAg/抗HBe的检测、血清生物化学、血液学、尿常规等。5.疗效评估主要疗效评估指标为血清HBVDNA的变化包括与基线比较,血清HBVDNA水平下降的对数值中位数HBVDNA有效抑制和基线相比,下降≥2logl0拷贝/m1HBVDNA转阴1X103拷贝/m1的患者比例。次要疗效评估指标包括ALT复常率HBeAg转阴率,HBeAg血清转换率。综合疗效评估完全应答HBVDNA阴性、HBeAg血清转换、ALT复常部分应答血清HBVDNA转阴或其下降≥2logl0拷贝/ml无应答未达到上述标准。6.安全性评价记录研究期间发生的任何不良事件包括临床和实验室检查。严重不良事件及时报告。所有服用至少1粒研究用药的受试者,用于安全性分析。7.统计学处理本研究数据处理在北京大学医学部公共卫生学院卫生统计学系完成。用EpiData3.0录入数据并进行核查。统计分析分别采用SPSS10.0和SAS8.0统计软件。所有统计检验均采用双侧检验,检验水准为o【0.05。目标治疗人群即所有符合治疗标准的患者,不论是否服用研究药物或完成疗程,用于疗效分析。结果1.血清HBVDNA的变化情况治疗12周时,总有效率转阴有效抑制A组77.7%、B组18.3%,两组比较差异有统计学意义80.316,尸0.oooC组64.2%、D组13.8%,两组比较差异有统计学意义15.325,P0.000,见表1。治疗24、36、48周时,甲、乙两组HBVDNA转阴率见表2。不同治疗阶段A、B两组比较,C、D两组比较差异均无统计学意义。随着疗程的延长,各组转阴率增加。2.HBeAg/抗一HBe血清学变化HBeAg/抗一HBe血清学变化睛况见表3。不同治疗阶段A、B两组比较,C、D两组比较差异均无统计学意义。A、B组各有4例基线时留置血清太少,复测时未做HBeAg检测,未纳入HBeAg转阴统计复测基线抗HBe时,A组有6例,B组有ll例为阳性,无法判断血清转换,未纳入统计。3.ALT应答甲、乙两组ALT复常率见表4。治表1四组患者血清HBVDNA的变化情况注A组阿德福韦酯组,B组安慰剂组C组拉米夫定阿德福韦酯组D组拉米夫定安慰剂组表2四组患者治疗24、36、48周时HBVDNA转阴率例数,%注A组阿德福韦酯组B组安慰剂组C组拉米夫定阿德福韦酯组D组拉米夫定安慰剂组表3四组患者乙型肝炎e抗原/抗HBe血清学变化情况例数,%注A组阿德福韦酯组B组安慰剂组c组拉米夫定阿德福韦酯组D组拉米夫定安慰剂组表4四组患者丙氨酸氨基转移酶复常情况例数,%注A组阿德福韦酯组B组安慰剂组C组拉米夫定阿德福韦酯组D组拉米夫定安慰剂组疗12周时,A组复常率优于B组,但差异无统计学意义3.708,P0.054。随着疗程的延长,各组ALT复常率有所增加。4.综合疗效从病毒学、血清学、生物化学检查三个方面综合评价疗效,见表5。治疗12周时,完全应答部分应答,A、B两组比较,差异有统计学意义80.783,P0.000C、D两组比较差异有统计学意义18.131,P0.000。治疗36周时,完全应答部分应答,C、D两组比较差异有统计维普资讯http//www.cqvip.comCDDCDDCDDCDD中华肝脏病杂志2006年12月第14卷第12期ChinJHepatol,堕鱼兰表5四组患者综合疗效比较例数,%注A组阿德福韦酯组B组安慰剂组c组拉米夫定阿德福韦酯组D组拉米夫定安慰剂组学意义26.945,尸一0.031。除上述之外,其他差异均无统计学意义。5.安全性分析在ADV治疗的48周期间,共有30例患者发生不良事件,其中与研究药物可能有关的有16例包括实验室检查异常,不良事件的发生率为5.56%。具体包括乏力、头痛、食欲减退、恶心、腹胀、腹泻、便秘、消化不良、尿蛋白异常、尿红细胞异常、ALT升高,均为轻、中度,无患者因不良事件停止治疗。未发现血肌酐超过正常范围的患者。研究中有1例发生严重不良事件车祸致左腿骨折,占0.35%,与研究药物无关。讨论ADV是单磷酸腺苷类似物,在人体内被磷酸化为二磷酸盐,二磷酸阿德福韦的结构与HBV多聚酶的天然底物非常相似,通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物,使HBVDNA链的延长终止而抑制HBVDNA的复制。其抗HBV疗效已得到前期药效学和临床试验证实,可使慢性乙型肝炎患者病毒学、肝功能和组织学得到改善【~1。本研究通过前12周与安慰剂对照,证明了国产ADV胶囊10mg/d对慢性乙型肝炎和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者有明显疗效。国产ADV治疗48周时,慢性乙型肝炎患者HBVDNA中位数水平较基线下降了3.6log。。拷贝/ml,HBVDNA转阴率达到44.6%,ALT复常率达到63.4%,HBeAg转阴率达到15.7%,血清转换率达到9.4%。此结果与曾民德等【2】报道的ADV10mg治疗慢性乙型肝炎52周时的结果类似。国产ADV治疗48周时,拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者HBVDNA中位数水平较基线下降了3.6lOglo拷贝/ml,HBVDNA转阴率达ft42.9%,ALT复常率达到75.0%,HBeAg转阴率达到14.8%,血清转换率达到l1.1%。此结果与国外报道相似【41。本研究资料表明,ADV不仅对HBV野生株有效,对拉米夫定耐药株也有作用,也为临床上应用拉米夫定后出现YMDD变异的患者带来了希望。但本研究中YMDD变异组患者样本量小,有必要扩大样本量进行研究。ADV的肾脏毒性是值得关注的问题。本研究中我们对ADV的肾脏毒性的观察表明,ADV10mg/d治疗48周,未发现血肌酐升高。在其他安全性方面,我们观察到患者耐受性良好。总之,国产ADV能有效抑制HBV野生株,拉米夫定耐药变异株复制,病毒基因变异发生率低,安全性良好,是有效且理想的抗HBV药物之一,但更长时间应用后的疗效和安全性还有待进一步观察。参考文献1ChineseSocietyofInfectiousDiseasesandParasitologyandChineseSocietyofHepatologyofChineseMedicalAssociation.Theprogammeofpreventionandcureforviralhepatitis.ZhonghuaGanzangbingZazhi,2000.8324329.中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8324329.2ZengMD,MaoYM,YaoGB,eta1.AdefovirdipivoxilforthetreatmentofhepatitisBeantigenpositivechronichepatitisBinChina.ZhonghuaChuanranbingZazhi,2005,23387394.曾民德,茅益民,姚光弼,等.阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心临床研究.中华传染病杂志,2005,23387394.3CuUenJM,LiDH,BrownC,eta1.Antiviralefficacyandpharmacokineticsoforaladefovirdipivoxilinchronicallywoodchuckhepatitisvimsinfectedwoodchucks.AnfimicrobAgentsChemother,2001,4527402745.4PetersMG,HannHwH,Martineta1.Adefovirdipivoxilaloneorincombinationwithlamivudineinpatientswithlamivudine.resistantchronichepatitisB.Gastroenterology,2004,12691101.收稿日期20060518本文编辑桂敏维普资讯http//www.cqvip.comCDDCDDCDDCDD

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