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鼻腔局部给药治疗全身疾病的研究进展.pdf

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鼻腔局部给药治疗全身疾病的研究进展.pdf

耳奥胭喉科专面鹅绘奢鉴否淤李撇撇黯浦舫汤弓最夏奎聋攀参李襄鑫母鱼墓案民粉域盼一附比泥一洲一石矍儡羲恶斋二蒸综上所述本实验五种氨基糖昔类抗生素的耳毒性依次为庆大霉素威大霉素奈替米星依替米星新药20040参考文献1戴树T,4亦安,佘蕴山等抗生素8967的耳毒性为五脸,N。抗生素8907与庆大霉素、阿米卡星对耳蜗形态影响比擞」中国抗生素杂志,1996,215;366KITASATO1,YOKATM,INOOYES,ETALCOMPARATIVEOTOTOXICITYOFRIBOSTAMYCIN,DACTIMICINDIBEKAEIN,K}YCIN,AMIKWIN,TOBNNNYCIN,GENTANUCIN,SISOMICINANDNETILMICININTHEINNEREAROFGOINRAPIGS毋CBEMOTHERAPY,1990,36,155李兴启,方耀云,孙建和,等抗生素8907、庆大霉素和阿米卡星的耳毒性比较1巾国抗生素杂志,1995,206,442收稿日期;200508鼻腔局部给药治疗全身疾病的研究进展王洪田‘,苟静玲2,黄德亮’,王荣光’I解放军总医院耳鼻咽喉一头颈外科,北京,100853;2解放军总医院门诊药局,北京,100853摘要目的对界腔局部给药治疗全身疾病的研究进展进行综述方法检索国内外近5年的文献,对其分析综述。结果鼻腔给药具有生物利用度高、吸收迅速、起效快、损伤小、使用方便等特点,葬腔局部用药已经成为治疗全身疾病的有效途径。结论鼻腔局部给药可治疗全身疾病,值得临床推广和深入研究关键词葬腔;局部给药;局部作用;全身作用;鼻腔生理TTIM2KT}R98,文献标识码A文章编号16728157200506004405在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂,称为鼻腔给药系统OF。鼻腔勃膜血流仁富,对某些药物有良好的渗透性巨吸收迅速,局部用药不仅适合于治疗鼻腔、鼻窦疾病,还口1代替口服或静脉途径治疗某些全身性疾病,尤其适用于生物活性较强、易被消化道破坏的高分子化合物,如多肤、激素、疫苗等。因此,鼻腔局部给药具有巨大优势,但同时,因为鼻腔结构和生理功能的特点,经鼻腔给药又具有一定的局限性,某些药物不能吸收,而且可对鼻腔豁膜造成不同程度的损害。本文对鼻腔用药治疗全身疾病的研究进展综述如卜。L鼻瀚膜的血液循环及通透性特点鼻前庭皮肤为复层鳞状上皮,对物质的渗透性非常有限,不适合药物吸收。成人鼻腔从前鼻孔到后鼻孔的固有鼻腔表面积约为160CM2181CU12。二个鼻甲和广个鼻道有效增加R鼻腔勃膜的面积,为鼻腔发挥生理功能奠定了结构基础。固有鼻腔中鼻甲游离缘以下为呼吸区,被覆复层或假复层柱状纤毛上皮,勃膜厚薄不一,约为。5MM4MRN,姑膜内血管非常丰富,下鼻甲、中鼻甲因含有大量血管,类似“勃起组织”,充血后豁膜明显增厚如海绵样,勃膜厚度可增至平常的4倍一6倍。中鼻甲游离缘以上为嗅区,被覆假复层柱状上皮,豁膜厚约60NM,约占成人鼻腔勃膜面积的三分之一,嗅区勃膜血管丰富,其静脉血回流人上矢状窦。鼻翰膜两个相邻上皮细胞问可见小疏松间隙“结合隙”,允许离子和小分子物质通过,呼吸区乳膜下微动脉无内弹性膜。用电镜观察鼻茹膜血管的超微结构可发现茹膜上皮下及腺体周围毛细血管的内膜具有窗格样空隙,所有毛细血管的基膜呈漏斗状,小静脉内膜虽完整,但其基膜及平滑肌细胞呈高度多孔性,窦状隙的内膜基膜呈立体型纤维网状结构,血管内皮细胞的小突起穿过这种网状结构,与平滑肌细胞相接触。因鼻豁膜内血管具有L述特点,故鼻粘膜具有良好的通透性S鼻内给药的药代动力学鼻腔给药的制药剂44有雾剂、喷剂、滴剂、栓剂、膜剂等,给药后的吸收方式首先经鼻勃膜吸收,然后经消化道吸收。雾剂的吸收则首先经鼻腔戮膜,然后再经过咽喉、气管甚至支气管和肺的吸收,最常见的例子就是用鼻腔吸毒品。因此,鼻腔给药后血药浓度可出现两个高峰,为避免经消化道吸收的肝脏代谢和肠道的降解,喷剂和栓剂最好。沉降在鼻前庭的药物可I作者简介王洪田男副教授,副主任医师,卞要从事鼻内镜外科方面研究LMAILWHT30L1263,,,,44中国药物应用与监测2005年第6期耳脚咽喉科专题盗杂粼笼鑫黔滋解磷SE}CIVIN一疟橇簇黝,延长在鼻腔存留时间但吸收很少,沉降在鼻甲的药物存留时间短但吸收较多,沉降在鼻道的药物在鼻腔存留的时间和吸收量适中,沉降在嗅裂的药物可较快地进人颅内上矢状窦,最后汇流到颈内静脉。一般认为,鼻内用药平均生物利用度较高,吸收速度较肌肉注射快,清除速度较静脉注射和肌肉注射快。WERMELING等叹匕较了鼻内吸人、静脉注射和肌肉注射劳拉西伴的药代动力学参数,发现劳拉西伴鼻内吸人平均生物利用度为777,吸收速度较肌肉注射快,清除率较静脉注射和肌肉注射快。血药浓度呈现双峰现象,说明经鼻腔吸人的药物有一部分是经口由消化道吸收的。KNOESTEC等雏6名健康志愿者给予咪达哇仑5MG浓缩溶液鼻内喷雾,在给药后14士5MIN血浆峰值浓度为71土25卜G/L,生物利用度为083士019,平均分布半衰期为84士24MIN,终末清除半衰期为79T30MIN。鼻内制剂添加某些促吸收剂可明显提高药物疗效。WANG等AL发现茹膜纤毛输送系统可减少鼻内药物的吸收,添加乙酞半胧氨酸可增加药物的吸收。砚衍等III认为,尽管胰岛素鼻内吸人比皮下注射创伤小、吸收快,但生物利用度15,加人添加剂如甲基纤维素可提高生物利用度,减轻对鼻腔刺激。川UM等N称加人脱乙酞壳多糖的新型吗啡鼻内吸人剂,比普通吗啡的生物利用度提高5倍一6倍。另有报道,鼻内疫苗添加含有HLA的合成脂肚PI或无毒的LTK63变异体IS1可增强全身性免疫反应。3影响鼻腔钻膜药物吸收的因素影响药物鼻薪膜吸收的制剂学因素有药物的理化性质、药液浓度、药液PH值、药液钻度、渗透压、吸收促进剂、防腐剂等。鼻腔钻膜的功能状态也有一定影响31药物剂型和理化特性剂型有雾剂、喷剂、滴剂、栓剂、膜齐IF等,为避免经消化道吸收的肝脏代谢,喷剂和栓剂最好药物PH值、渗透压、浓度、砧滞度、气味以及对鼻腔钻膜有无刺激等都影响药物的吸收。32用药器具及用药方法用药器具、颗粒大小形状、表面活性剂的种类和浓度、单剂容量、雾化仄力和定量刻度、单次计量是否准确、用药是否方便以及使用方法等。不同的使川方法可能造成药物沉积在不同部位,正如上述不同部位对药物吸收有不同影响。此外,颗粒大小是影响药物在鼻腔沉积的重要因素,10LM的颗粒沉积于上呼吸道,5WM的颗粒被吸入,05NM的颗粒被呼出133鼻腔私膜的功能状态鼻茹膜有无感染、变态反应、纤毛运动障碍,鼻道有无阻塞,鼻貂膜的血流状态,鼻腔的温度、湿度等4鼻翁膜给药的优点及要求鼻腔钻膜及覆盖的微纤毛提供了相对较大的吸收面积,薄而多孔的砧膜富含血管且血流丰富,药物吸收迅速,直接进人全身血循环,嗅区豁膜静脉血回流人上矢状窦,吸收的药物直接汇流到颈内静脉,不经肝肠循环从而避免了口服药物的首过效应FIRSTPASSEFFPCTO鼻腔砧膜水解酶的活性比胃肠道低,使高分子化合物如多肤、激素、疫苗等不被降解,同时也避免了药物对肝脏的损害。患者可自行给药,不需要专业设备和护理人员,使用方便、不良反应较小,有较好的依从性,适用于无注射条件、尤其是不便N服或注射的药物,单次用药过量的风险较小。选为鼻内制剂的药物必须具备以下特性良好的水溶性,鼻豁膜较易吸收,对鼻腔的刺激性非常小,理化性质和药理作用稳定,起效快,所需剂量小,代谢产物无毒性,制剂的PH值、渗透压和茹滞度与鼻腔薪液相匹配,无气味,不刺激嗅觉。5鼻勃膜给药的缺点或局限性51用药的总量有限鼻腔的有限容积限制R单次用药总量,因此经鼻腔用药只适合那些所需剂量小、疗效高、起效快的药物,一般一次剂量25RNG,经鼻腔给药的药物相对分子质量巨限约为1000,鼻腔钻膜对相对分子质量较大的多肚和蛋白质的吸收有限101。52所需药物剂量相对较大与皮下注射和静脉注射相比,要达到相同疗效,鼻腔用药的单次剂量般较大ILARSCH等‘,”比较了鼻内吸入和皮下注射胰岛素对IF糖尿病的疗效,经鼻吸人胰岛素的效果和安全性与皮下注射胰岛素相当,但吸人剂量较皮下注射大53吸入剂量不够准确受吸人方法、吸人器具和吸人时鼻腔状态的影响,每次吸人剂量难以精确控制SOANE等O1称鼻周期对鼻内药物的清除率有非常大的影响,通气的鼻腔比阻塞的鼻腔清除率相差25倍。54药物作用时间短暂中国药物应用与监测200年第6期45耳脚因喉科专题来湃袭黔器郊二鼻吸人药物被鼻部粘膜吸收后,快速达到峰值浓度,鼻腔残存的药物被纤毛输送系统较快清除,清除半衰期约为21MIN,明显减少了药物在鼻腔的停留时间NIL,而持续吸人妨碍鼻腔的正常生理功能。55药物可被酶类水解虽然鼻勃膜中所含的水解酶类比消化道中少得多,鼻腔内较高的溶菌酶和少量蛋白水解酶的活性也可减少多肤制剂的鼻内吸收11代6对鼻腔生理功能的影响及损害近半数的鼻内制剂对鼻腔的生理功能有不同程度的影响。YEWELL等OSS报道,经鼻腔滥用麻醉致幻药可造成鼻痛或面部疼痛、鼻塞、脓涕、鼻腔异味、鼻出血、刺激性头痛、流泪、鼻中隔穿孔、鼻腔外侧壁砧膜或软腮坏死、霉菌性鼻炎、鼻窦炎等。SIAMOPULOU等1161报道,使用鼻内胰岛素有短暂的鼻内结痴、流涕和喷嚏。BERNSTEINI通过人体和动物实验发现,鼻内类固醇制剂中含有的防腐剂氯节烷胺可引起纤毛不动症,降低纤毛传输率,患者出现喷嚏、烧灼感、流涕、结痴、鼻腔干燥等症状。而这一现象可被呼吸道勃液的稀释作用所掩盖,因此,提倡使用不含氯节烷胺的制剂。MERKUS等FIG;采用光电计数法按四个等级测量了常用的鼻内制剂对鼻纤毛输送系统的抑制作用,发现大多数鼻内制剂对鼻纤毛输送系统无抑制作用或抑制作用较小,只有少数鼻内制剂可造成纤毛不动症,而造成这一现象的原因也主要是制剂中的防腐剂或添加剂而不是药物本身。鼻内制剂对粘膜纤毛上皮的损伤随使用时间的延长而加重,但在一定时间内停止使用后豁膜的损伤可恢复。尽管权威部门已允许鼻内雌激素制剂在欧洲上市,但有大约50的患者使用鼻内雌激素制剂有鼻部刺激症状,过高的峰值血浆浓度远期有无诱发乳腺癌的风险尚不清楚1气7鼻腔给药治疗全身性疾病的应用71鼻内激素类药物的应用肤类激素鼻内给药早已引起人们的关注。HARSCH等PA比较了鼻内吸人和皮下注射胰岛素对I型糖尿病的疗效,经鼻吸人胰岛素的效果和安全性与皮下注射胰岛素相当,吸人法避免了皮下注射的疼痛,在不伴有肺部疾患的吸烟患者中吸人法起效快且强。SIAMOPOULOU等U61在口服降糖药物控制血糖失败后的T型糖尿病患者中,1/3的患者单独使117鼻内胰岛素可较好地控制血糖,部分可替代皮下注射胰岛素,绝大部分耐受性良好。WATTANAKUMTORNKUL等J2Q的初步观察结果显示,在非子宫切除的绝经后妇女中使用鼻内雌激素是一种安全有效的激素替代疗法。HIROI等W称鼻内吸人促肾上腺素释放激素ACTH可刺激体内肾上腺素的释放,建议鼻内吸入ACTH作为肾上腺功能检查和ACTH替代治疗的一种途径72经鼻腔用药治疗头疼及中枢神经系统疾病应用验方脑醒喷鼻剂经鼻腔给药治疗33例脑动脉硬化、椎一基底动脉供血不足、高血压病等脑血管机能不全患者,比较治疗前、后脑电阻图的波形、转折比、血管弹性、阻力、血流等情况,结果显示有效26例,无效7例,与对照组17例比较,P0005。提示本方经鼻腔给药能增加脑循环血液供应、降低血管紧张度、有效改善脑细胞的营养代谢1代因嗅区茹膜静脉血回流人上矢状窦,吸收的药物直接进人中枢神经系统,经鼻腔用药可治疗中枢神经系统疾病,在中国传统医学中就有利用鼻烟治疗头痛的记载。搐鼻散鼻腔给药可治疗血管性头痛,氯胺酮鼻腔给药可治疗癌性痛,也可治疗心肌梗塞后的心绞痛。MARKOWITZ等ILL给头痛患者鼻内喷雾吸人SUMATRIPTAN,止痛效果及耐受性良好。DIENER等W采用5HTIB/D受体阻滞剂ALNIDITAN2MG鼻内吸人治疗偏头痛,超过1/3的患者头痛在1H之内缓解,50MG鼻内喷雾可预防簇集性头痛的发作。BORLAND等FU按15M叭G鼻内吸入芬太尼可在10MIN内缓解患儿的急性疼痛,并可持续30MINDALLMAN等ICI在牙科诊所中发现咪达哩仑鼻内喷雾和水合氯醛口服对儿童有相同的镇痛效果,但咪达哇仑鼻内喷雾儿童嗜睡少、恢复快。FISGIN等IM分别使用安定纳肛和咪达噢仑鼻内吸人治疗儿童惊厥,纳肛组60的患儿在LOMIN以内惊厥停止,有40的患儿无反应;吸人组87的患儿在1OMIN以内惊厥停止,只有13的患JL无反应。由于鼻私膜在解剖生理上与脑部存在着独特联系,赋予鼻钻膜给药途径在脑内递药领域的独特优势,使其在脑部疾病治疗方面具有独到之处,值得进一步深人研究。73经鼻腔疫苗接种GLUEEKIL介绍了一种鼻内流感疫苗NASALFLU,这种疫苗通过病毒颗粒EPAXALBEMA将抗原经鼻腔私膜导人体内,能够快速激起机体产生足够的抗流感抗休。作者详细介绍了新T鼻内感冒疫苗的保护性免疫效力、安全性和不良反应,认为鼻内疫苗是一种安全46中国药物应用与监测2005年第6期耳舅咽喉科专题沦歇贾欲〕一,一之,泛逗撇撇务遥于撇黔纸亘鬓磷黝爵兰黔芝耀熟襄豁蒸黔辱巍巍谁岛藻撇蒸有效的疫苗。BAUDNER等11以无毒的大肠埃希杆菌突变体作为佐剂,通过高分子生物载体系统将C组脑膜炎球菌疫苗经鼻腔导人小鼠体内,在血浆和戮膜中产生高效价的特异性保护性抗体,显不了鼻内抗细菌疫苗的可行性和高效性。BENMOHAMED等191经转基因小鼠鼻腔吸人含有人体白细胞抗原的脂肤,可快速激活全身CD气MHCI类抗原免疫活性,同时可诱导全身和局部豁膜CDT淋巴细胞增生,提示经鼻腔钻膜接种是一种安全、无痛月非损伤的途径74千扰素鼻腔给药系统II。一扰素作为细胞因子被用来治疗30多种疾病,其鼻腔内给药可预防和治疗呼吸道病毒感染,如病毒性感冒和病毒性肺炎等,也可治疗肝炎。这是目前研究的热点。鼻腔局部给药使十扰素通过与鼻豁膜上的相应受体结合而得到良好的吸收,其有吸收迅速、完全,能避免肝脏首过效应等优点,扩大了扰素的应用范围,减少了毒副作用的发生。75其他应用如利巴韦林鼻喷雾剂治疗普通感冒;脑乖体后叶素鼻腔给药治疗垂体性尿崩症;硝苯毗PIT鼻腔给药预防气管内插管眼内IT升高;补骨脂中黑色私稠物鼻腔给药治疗哮喘等8鼻腔给药系统的制剂研究制剂研究已成为鼻腔给药领域的热点之一,它包括药物的形状、颗粒微球大小、分子量大小、PII值、渗透压、粘滞度、佐剂的种类、性质、单剂容量、喷雾器具、雾化压力、定量刻度以及制剂「艺等等。研究显示ICI脂质体用于鼻腔给药具有多种作用作为小分子和大分子药物的载体,发挥药物全身或局部治疗作用;作为鼻私膜免疫佐剂,刺激机体全身和局部薪膜免疫反应;作为基因工程载体,有效介导基因转染。结果提不脂质体鼻腔给药是一有发展前途的给药方式。有作者认为PP壳聚糖淀粉微球是良好的鼻用制剂的载体材料,脱氧胆酸钠一环糊精联用可促进鼻豁膜刘胰岛素的吸收,薄荷醇预处理可促进鼻腔私膜吸收胰岛素,从而增加胰岛素的生物利用度。何文W1等改进了阿司匹林鼻茹膜给药的制备工艺并进行了严格的质量控制。吗啡是治疗癌性疼痛的重要镇痛药,除硬膜外给药、鞘内给药、直肠给药、U腔给药、经皮给药、肺部给药、脑室内注射给药外,鼻腔给药系统是一种新的给药途径,吗啡的剂型有缓释片、脂质体、雾化吸人剂及生物颊茹贴片等,其新剂型的开发研究还有待深人。杨建红等11FJF究维生素BV滴鼻剂中维生素B12原料及附加剂4种鼻豁膜吸收促进剂、4种高分子材料、2种防腐剂及2种等渗剂对鼻豁膜纤毛运动的影响,采用在体蟾蛛上愕模型法,结果显示维生素B,,原料、1PVP溶液,1HPMC溶液、08MC溶液、005CP溶液,001新洁尔灭溶液,005ELLPA溶液、256甘油溶液,53甘露醇溶液、2P一环糊精混悬液对纤毛运动均无明显影响,18氮酮混悬液、5吐温80溶液、拘椽酸盐缓冲液对纤毛运动有一定影响,提示维生素BZ与适宜附加剂组合制成鼻腔给药制剂是可行的。,展望经鼻腔给药具有吸收起效快、生物利用度高、使用方便的优点。近年来,人们渐渐认识到经鼻腔给药途径的优越性。至1998年在欧美市场已有14种处方药和33种非处方药物是经鼻腔途径给药的,目前还有46种药物已经进人临床试验阶段,从鼻腔途径给药已经获得了巨大的商业利益。尽管鼻内用药有一定的限制,但其独特优势是显而易见的,特别在经鼻腔用药治疗中枢神经系统疾病、鼻内疫苗接种、激素替代或补充治疗等方面有巨大的淋力。随着新型药物的筛选、用药器具的改进和促吸收添加剂的研制,鼻内用药治疗全身性疾病必将显现出广阔的前景。参考文献P徐晖,魏培莲鼻腔给药系统研究进展田中14药业,2004,133722WERMELINGDP,MILLERJF,,AMHCRSM,ETALBIOAVAILABILIIYANDPHANNAEOKINETIESOFLORAVEPAFTERINIMNASAL,INTRAVENOUS,ANDINTREMUSEULARADMINISTRATION田JCLINPHARMACO1,2001,411112253KNOEATERPD,JONKERDM,4MDERHERT,ETALPH二【NACOKINETIESANDPHARMZNODYRNUMNSOFMLDA,,,,LAMADRMNITE,EDA,MENTRATEDIRURANSAAALEPRAYAWDYINHEALTHVOLUNTEER月BRJCHPHARMACO1,2002,535501拼WANGJ,BGINFLUENCEOFTHENASALMU,OEILIARYSYSTEMNNINTRANASALDMGADMINISTRATIONJCHINMEDJ,2000,11376475IALEJD,BUILLOTJ,BARDINCSIXMONTHADMINISTRATIONOFGSLIFIEDINUANASALINSULININ16TYPEDIABETICPATIENTSUNDERMULTIPLEINJLIONSEFFUAEYS,ABEATANEOUSINJRMTIONSANDINCATOLEA,OIJL_D;ALRETESMETAB,2001,273;372_6ILLUMJ,,W,11,P,FISHERAN。‘ALLNTRANASALDELIVERYOFMORPHINEJJPHARMACOLEXPTHER,2002,30113917LAWRENCEDINTRANMALDELIVERYCOULDBEUSEDTOADMINISTER中国药物应用与监测2005年第6期47耳脚峨喉科专题DRUGSDIRECTLYTOTHEBRAIN田LANCET,2002,359931816748BAUDNERBC,BALLANDO,GIULIANIMMENHANEEMENTOFPROTECTIVEEFFICACYFOLLOWINGINTUMMALIMMUNISATIONWITHVACCINEPLUSANONTOXICLTK63MUTANTDELIVEREDWITHNANAPOTTICLESJINFECT1,2002,709478591BEMOHDL,KRISHNANR,AWC,ERALLNTCANASALADMIAISLMTIONOFASYNTHETICLIPOPEPTIDEWITHOUT嘀UVANTINDUCESSYSTEMICIMMUNERESPONSEJIMMUNOLOGY,2002,1061113101指WOKEMI,VERBSKEN,KINGETR,ETITHEBIAPHANNACEUTICULASPECTSOFNASSDMUCOADBESIVEDRUGDELIVERY1JPHARMPHARRUACOL,2001,531311HARSEHIA,HAHNEG,KONTUMKPCSYRINGE,PEN,INHALER,THEEVOLUTIONOFINSULINTHERAPYJ1MEDSCIMONIT,2001,7483312SORJ,CAMEYAS,JONESNSTHEEFFECTOFTHENASALCYCLE。NNRUCOELLIARY,ELEAMNEEJJCLINOTOLARYNGOL,2001,261;913MERKUSFW,VERHOEFJC,SCHIPPERNG,ETALNASALMUEOEILIARYCLEARANCEAFACTORINNASALDRUGDELIVERY田ADVDRUGDE1W,1998,29121314HUSSNINA,FJJ1,ARARNXKIY,ETALHYDROLYSISOFLEUCINEENDEPHALININTHENASALCAVITYOFTHERATAPOSSIBLEFACTORINTHELOWBINEVAIBRBILITYOFNASALADMINISTEREDPEPTIDEW习BIOCHEMBIOPHYS,1985,133392315YEWELL1,HAYDONR,ARCHERS,ETALCOMPLICATIOMOFINTRANMALPRESCRIPTIONNARCOTICABASEJIANNOTOLRHINOLLARYNGO1,2002,1112;17416SIAMOPEULOUD,BOILLOTJ,BARDINC,ERALERICACYANDTOLERANCEOFINTRANASALINSULINADMINISTEREDDURING4ROONTHSINSEVERELYHYPERGLYCAEMICTYPE2DIABETICPATIENTSWITHORALDRUGFAILUREACROSSOVERSMDYTJIDI汕ETMED,2001,19861417BSTEINILATHEUSEOFBENALKONIUMCHLORIDEASAPRE姗。妞FORNASALFORMULATIONSASAFETYCONCERNACAUTIONARYNOTEBASED。”COMPROMISEDMUCOCILIARYTRANSPORT刀JALLERGYCLINLMMUNOL,2000,105I3918MERKUSP,RUMEIJNSG,VERHOEFJC,ETAICLASSIFIETIONOFCILIOINHIBITINGEFFECTSOFNASALDRUGSJIARYNGOSCOPE,2001,ILL4;595191INTRANASALEVTRADIOL;NEWFORMULATIONINTRANASALOESTROGENDELI,ERYSYSTEROJUSTAARNMICK{JPRESERIREINT,2002,116216320WATTANAKUMTORNKULS,PINTOAB,WILLIMSDBINTRANMALHRREPLACEMENTTHERAPYJMENUPAUSE,2003,10188211川TMIN,ICHIJOT,UESHIBAH,ETDLONANOSOL耐而NISTRAFIONOF日DREOOCOTTICOTROPIN一124STIMULATESNDRENMORTIOALHORMONESECRETIONJJCLINENDOCRINOLMETAB,2002,87417502刀陈宏圭,冯存伟,吴伟,等脑醒鼻腔经药对脑血管和机能不全33例脑电阻图变化疗效观察呱新中医,1997,29101223MARKITJS,KLLNERCH,DEVANECL,ETRDLNTRANASALSUMATNPTANINPOSTECTHEADACHORESULTSOFMOPENLABELTRLOL11ECT,2001,17428024DIENERHC,LAUISP,SCHELLENSRTREATMENTOFMIGRAIREATTACKSWITHINTRANASALALNIDITONANOPENSTUDY习CEPHALALGIA,2001,21214025BORLANDML,JACOBSI,CEELHUEDINTRANAAALFENTANYLREDUCESACUTEPAININCHILDRENINTHEEMERGENCYDEPOMNENTASAF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