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吡柔比星为主联合化疗方案治疗初治急性髓系白血病疗效观察.pdf

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吡柔比星为主联合化疗方案治疗初治急性髓系白血病疗效观察.pdf

748生堡查蘧堂苤查垫Q生旦筮鲞筮翅£B也』丛堂塑塑些QQ垡≥丛吡柔比星为主联合化疗方案治疗初治急性髓系白血病疗效观察一项前瞻、开放、随机、多中心临床研究王彦艳沈晓梅张荣艳郭晓楠孙慧王欣张晋林李军民沈志祥【摘要】目的比较吡柔比星阿糖胞苷TA方案与柔红霉素阿糖胞苷DA方案治疗初治急性髓系白血病AML的疗效及不良反应。方法全国72个血液病治疗中心于2006年10月至2009年7月共入组207例初治AML患者,随机分为DA或TA方案组,观察并评价1个或2个疗程后完全缓解CR率、总体反应RR率及不良反应。结果207例患者中可评价198例,TA组126例,DA组72例,比例1.751,符合方案设定21范围。TA组CR率69.8%,RR率CRPR81.8%;DA组CR率63.9%,RR率80.9%,二者疗效之间差异无统计学意义。对于AML.M2亚型,TA组CR率77.1%明显高于DA组60%。两组之间不良反应差异无统计学意义。结论TA方案与DA方案治疗初治AML患者的疗效相当,但对于AMLM亚型,TA显示出了较好的疗效。而不良反应两组间差异无统计学意义。【关键词】吡柔比星;白血病,非淋巴细胞,急性;疗效;不良反应ANALYSISOFOUTCOMEOFPIRARUBICINBASEDCOMBINATIONCHEMOTHERAPYREGIMENINTHETREATMENTOFNEWLYDIAGNOSEDACUTEMYELOIDIEUKEINIAAPROSPECTIVE,OPEN,RANDOMIZEDANDMULTICENTERCLINICALTRIAIWANGYANYAN’.SHENXIAO.MEI。ZHANGRONG.YAN。GUOXIAO.ILZMT,SUNHUI,WANGXIN。ZHANGJINF流,LIJUNMIN,SHENZ7LIXIANG.‘SHANGHAIINSTITUTEOFHEMATOLOGY,SHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITYMEDICALSCHOOLRU坼NHOSPITAL.SHANGHAI2毗5.CHINA【ABSTRACT】0BJECTIVETOCOMPARETHEEFFECTIVENESSANDSIDEEFFECTSOFTWOCHEMOTHERAPYLEG,IMEN8PIRARUBICINCYTARABINETAANDDAUNORUBICINCYTARABINEDAINPATIENTSWITHACUTEMYELOIDLEUKEMIAAML.METHODSFROMOCT2006TOJUL2009.T11EREWERE207NEWLYDIAGNOSEDAMLPATIENTSRANDOM.IZEDINTODAORTAGROUPFROM72CENTERSALLOVERTHECOURTT“.THEAIMOFTHISCLINICALTRIALISTOOBSERVEANDEVALUATECOMPLETEREMISSIONRATECR,TOTALREMISSIONRATETRR.ANDSIDEEFFECTAFTERONEORTWOCIRCLESOFTHERAPY.RESULTSIN198EVALUABLEPATIENTS,126CASESINTAGROUPAND72INDAGROUPWEREEVALVABLE,新THARATIOOF1.751.CRWAS69.8%ANDTRRCRPRWAS81.8%INTAGROUPAND63.9%.80.9%INDAGROUP,CORRESPONDINGLYP0.05.FORPATIENTSWITHSUBTYPEM2,CR77.1%INTAGROUPWASHJGHERTHANTHATINDA60%.THEREWASNODIFFERENCEINSIDEEFFECTBETWEENTHETWOGROUPS.CONCLUSIONTHEREISNODIFFERENCEOFTHEEFFECTBETWEENTAANDDACHEMOTHERAPYFORNEWLYDIAGNOSEDAMLPATIENTS.BUTFORSUBTYPEM,.TAISMOREEMCAEY.ANDTHEREISNODIFFERENCEINSIDEEFFECTBETWEENTHETWOREGIMENS.【KEYWORDS】PIRARUBICIN;LEUKEMIA,NONLYMPHOBLASTIC,ACUTE;THERAPEUTICEFFECT;SIDEREFLCTION蒽环类抗肿瘤药物的发现,是白血病化疗历史上一个重要的里程碑。柔红霉素DNR与阿糖胞苷ARA.C组成了治疗急性髓系白血病AML的经DOI10.3760/CMA.J.ISSN.02532727,2010.11008作者单位200025上海血液学研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院王彦艳、李军民、沈志祥;云南省第一人民医院沈晓梅;江西医学院第一附属医院张荣艳;河北医科大学第二附属医院郭晓楠;郑州大学第一附属医院孙慧;山东省立医院王欣;四川省人民医院张晋林论著典方案,但DNR的心脏毒性、脱发等主要不良反应,在一定程度上限制了其临床应用。吡柔比星THP为阿霉素的氨基糖47位羟基的氢原子被吡喃基取代后而形成的新一代葸环类药物。在体外实验和小鼠白血病模型实验中,THP的抗白血病作用强于DNR,国内外的一些临床试验已经表明,THP与标准剂量ARAC联合的方案诱导治疗AML的疗效可与标准方案相媲美,并且不良反应较轻引。我们应用随机对照研究比较TA与DA方案治疗AML的疗效万方数据虫垡查邃堂盘查垫Q生旦笠21鲞筮翅垦I』旦型尘丛坐妊12111∑№及不良反应。现将结果报道如下。对象和方法1.研究对象全国72个血液病治疗中心2006年10月至2009年7月人组的207例年龄1860岁初发AML患者不包括M,亚型。人组患者均自愿加入,均排除其他恶性肿瘤,心、肺、肝、肾功能不全和神经系统疾病患者以及哺乳期或妊娠期女性患者。2.研究方案使用随机信封法,对人组患者随机分为TA组和DA组。TA方案组成为THP25MG/M2,静脉注射,每日1次,第13天;ARA.C100MG/M2,静脉滴注,每日1次,第L一7天。DA方案组成为DNR45MG/M2,静脉注射,每日1次,第13天;ARAC100MG/M2,静脉滴注,每日1次,第17天。3.疗效评价参考文献3标准评价疗效。根据患者血常规、骨髓象等评价分为完全缓解CR、部分缓解PR和未缓解NR。第1个疗程达PR者用原方案继续治疗1个疗程,评估疗效以2个疗程结果计算。NR者换用其他方案继续治疗,但即使达CR,在评估疗效时仍按NR计算。4.不良反应评价观察患者化疗后的血液学和非血液学不良反应,后者包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、发热、化疗前后的心率变化等;所有患者于化疗前后行骨髓穿刺、心电图检查、肝功能和肾功能以及心肌酶谱等的检验;每周行23次血常规检查,对于感染患者行感染部位相关微生物学检查,若患者出现高热则进行血培养检测。参照美国国立癌症研究院的常见不良反应标准对不良反应进行分级。5.统计学处理所有可评价患者的有关数据使用SPSS12.0数据统计软件包进行统计分析。计量资料采用T检验,计数资料采用X2检验。结果1.一般资料72个血液病治疗中心共计入组患者207例,去除脱落病例,总共可评价疗效患者198例。其中男102例,女96例,中位年龄431959岁。随机分人TA组126例,DA组72例。符合试验前设计的TADA21的原则。形态学分型M。28例TA组16例,DA组12例,M128例TA组83例,DA组45例,M。13例TA组7例,DA组6例,M,29例TA组20例,DA组9例。治疗前两组患者临床症状见表1,TA、DA组临床表现差异无统计学意义P0.05。2.治疗结果TA组获得CR88例,CR率69.8%,DA组获得CR46例,CR率63.9%。TA组总体反应RR率为81.8%,DA组为80.9%。CR、RR率两组差异均无统计学意义。分别于1个疗程或2个疗程后评估疗效,两组间差异均无统计学意义表2。不同形态学亚型患者TA、DA方案治疗结果比较,M2亚型TA方案CR率为77.1%,明显高于DA组的60.0%,差异有统计学意义。而对于其他亚型,两方案组之间差异无统计学意义表3。表3不同形态学亚型患者TA、DA方案治疗CR率比较表1TA组、DA组患者治疗前临床资料比较例%竺竺竺兰签墨兰2F坠篓趔世篓兰笠幽竺竺奎丝墨丝2TA组1268567.510180.23830.22519.810986.5DA组725069.46083.33143.11318.06590.3万方数据主堡查退堂盈蠢QQ生月筮鲞筮翅垡也』曼塑趔塑翌蛙QQ21丛分析心亚型中AMLL一ETO融合基因表达情况,发现不同分子分型的AMLM患者TA方案和DA方案的CR率差异无统计学意义表4。3.不良反应最常见不良反应为血液学毒性,Ⅲ一Ⅳ度骨髓抑制发生率TA组、DA组分别为83.3%和81.9%,两组间差异无统计学意义。中性粒细胞和血小板恢复时间两组差异亦无统计学意义表5。其次常见不良反应为发热体温38℃,分别为TA组82%,DA组80%。TA和DA组均有1例患者出现中度以上呕吐,2例DA组患者出现心电图异常,无一例患者出现心肌酶谱异常及肾功能异常。所有不良反应发生率,TA与DA组相比差异均无统计学意义。讨论长期以来蒽环类药物和ARAC是成人AML诱导缓解治疗的主要药物,目前应用最广泛的方案是DNR与ARA.C联合的标准“37方案”,即DNR45MGM~D~,静脉注射连用3D,ARAC100MGM~D~,静脉滴注连用7D。该方案在60岁的成人患者中,CR率为70%一80%,在老年≥60岁患者约为50%L40SJ。THP为半合成的蒽环类抗癌药物,进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对之间,干扰转录过程,阻止MRNA的合成,抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性,干扰DNA的合成。因其同时会干扰DNA、MRNA的合成,在细胞增殖周期中阻断细胞进入G.期从而干扰肿瘤细胞的分裂、抑制肿瘤的生长,因此具有较强的抗肿瘤活性,且与其他蒽环类化疗药物之间无交叉耐药性。由于DNR使用后最大问题为心脏毒性不可避免,所以寻找一个与DA经典方案治疗AML疗效相当,但心脏毒性较小的蒽环类药物是非常必要的。研究证实,THP累积剂量达到900~1100MG/M2才会显现临床可见心脏不良反应,剂量远高于DNR的550MG/M2673。虽然THP心脏毒性低于DNR,但目前缺少对于中国1860岁AML人群TA与DA方案疗效比较的随机对照研究。本研究结果表明TA与DA治疗方案在取得CR率方面差异无统计学意义。说明THP与ARA.C联合化疗方案诱导治疗AML疗效与标准DA方案相当。两组的最常见不良反应为骨髓抑制,Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制发生率两组间差异无统计学意义。其次为骨髓抑制后导致中性粒细胞缺乏状态引起发热和感染。TA和DA组均有L例患者出现中度以上呕吐,2例DA组患者出现心电图异常,无一例患者出现心肌酶谱异常及肾功能异常。无论是血液学不良反应还是心、肺、肝、肾不良反应,TA与DA组比较均未显示出统计学差异P0.05。我们对于骨髓抑制状态后中性粒细胞、血小板计数等恢复情况进行研究,恢复时间两组差异无统计学意义。既往文献报道,AMLM患者经TA方案诱导治疗后CR率较高,本研究中TA方案治疗M患者取得的CR率77.1%明显高于DA方案60%P0.05。AMLIETO融合基因由染色体T8;21Q22;Q22形成,见于6%一8%的原发性AML患者,在M中的阳性率为20%一40%。本临床试验中表4不同方案对M亚型中AMLLETO融合基因阳性和阴性患者的疗效比较组别例数中性粒细胞恢复至1.5109/L时间D血小板恢复至100109/L时间D第1个疗程第2个疗程第1个疗程第2个疗程感染发生率%万方数据生堡鱼遗堂盘壶垫Q生旦筮鲞筮翅£H也』丛唑丛坐QQY塑J。№AMLL一ETO患者约占M2亚型的30%。融合基因阳性患者化疗反应较佳,CR率明显高于融合基因阴性患者。比较不同治疗方案,无论是否表达AMLLETO融合基因,TA与DA组CR率差异均无统计学意义。体外研究证实,THP对于多药耐药K562/A02细胞具有抑制作用,且随剂量增加抑制率逐渐增强,较之相同浓度阿霉素,THP对K562/A02细胞抑制率显著增加8。TA方案治疗难治复发白血病是否同样具有一定优势,有待进一步进行大样本临床研究。志谢感谢上海交通大学附属第一人民医院、复旦大学附属华山医院、上海市崇明区中心医院、上海交通大学附属新华医院、上海交通大学附属仁济医院、第二军医大学附属长征医院、同济大学附属同济医院、第二军医大学附属长海医院、上海交通大学附属瑞金医院、上海交通大学附属第九人民医院、上海交通大学附属第六人民医院、上海东方医院、上海市徐汇区中心医院、上海市静安区中心医院、上海市宝山区中心医院、上海市第五人民医院、上海市第三人民医院、上海市第七人民医院、上海市第一人民医院宝山分院、北京大学第三医院、北京大学人民医院、北京友谊医院、北京肿瘤医院、北京307医院、武警总医院、解放军总医院第二附属医院309医院、北京协和医院、北京军区总医院、海军总医院、北京市大兴区人民医院、山西医科大学第二医院、中国医学科学院血液学研究所血液病医院、温州医学院附属一院、温州医学院附属二院、温州医学院附属三院、宁波第一医院、宁波李惠利医院、浙江大学附属第一医院.浙江省中医院、浙江省人民医院、杭州市第一人民医院、苏州大学附属第一医院、南京中大医院、江苏省人民医院、安徽省立医院、中山大学附属第二医院、广东省人民医院、深圳第一医院、汕头大学第一附属医院、宁夏医学院附属医院、山东省立医院、山东济南千佛山医院、兰州军区总医院、哈尔滨医科大学第二附属医院、吉林大学附属第一医院、中国医科大学附属第二医院、中国医科大学附属第一医院、西安交通大学附属第一医院、西安交通大学附属第二医院、云南省第一人民医院、云南省红会医院、云南省肿瘤医院、贵州省肿瘤医院、四川省人民医院、第三军医大学附属二院、广西医科大学附属医院、新疆自治区人民医院、75L郑州大学一附院、河北医科大学第二医院、江西医学院一附院、江西省人民医院、九江第一医院对此多中心临床试验的支持参考文献1KUDOK,KOJIMAS,TABUEHIK,ETA1.PROSPECTIVESTUDYOFAPIRARUBICIN,INTERMEDIATEDOSECYTARABINE,ANDETOPESIDER晒MENINCHILDRENWITHDOWNSYNDROMEANDACUTEMYELOIDLEUKEMIATHEJAPANESECHILDHOODAMLCOOPERATIVESTUDYGROUP.JCLINONCOL,2007,2554425447.2STYCZYNSKIJ,WYSOCKIM,DEBSKIR,ETA1.EXVIVODRUGREGISTANCEPROFILEINCHILDHOODACUTEMYELOGENOUSLEUKEMIANODRUSISMOREEFFECTIVEINCOMPARISONTOACUTELYMPHOBLASTIELEUKEMIA.KUKLYMPHOMA,2002.4318431848.3张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.北京科学出版社,1998171194.4SLOVUKML,KOPECKYILL,CASSILETHPA,ETA1.KARYOTYPICANALYSISPREDICTSOUTCOMEOFPREREMISSIONANDPOSTREMISSIONTHERAPYINADULTACUTEMYELOIDLEUKEMIAASOUTHWESTONEOLOGYGROUP/EASTERNCOOPERATIVEONCOLOGYGROUPSTUDY.BLOOD,2000,9640754083.5REPPR,SEHAEKELU,HELMG。ETA1.IMMUNOPHENOTYPINGISTILLINDEPENDENTFACTORFORRISKSTRATIFICATIONINAML.CYTOMETRYBCLINCYTOM.2003.53I1一19.6KOHE,UEDAY,NSKAMURAT,ETA1.APOPTOSISINYOUNGRATSWITHADRIAMYCININDUCEDCARDIOMYOPATHYEOMPARISONWITHPIRARUBICIN,ANEWANTHRACYEHNEDERIVATIVE.PEDIATRRES,2002,51256259.7铃木通也,广野正启,马道尚.THP畏期投与5土为心毒性力梭封.癌匕化学瘵法,1997,241993.1999.8黄程辉,谢兆霞.阿霉素和吡喃阿霉素对K562/A02细胞体外抑制作用的比较.中华血液学杂志,2005,26311312.9黄芬,孟凡义.徐兵,等.吡柔比星联合化疗缓解成人高危急性白血病的疗效观察.第一军医大学学报,2004,24768770.10李群华,杜欣,黄梓伦,等.吡柔比星联合化疗治疗成人高危或难治复发急性白血病的评价.中华医学杂志,2005,8511951197.收稿ET期20100121欢迎订阅2011年中华血液学杂志亨肖,急中华血液学杂志是中华医学会主办的血液学专业综合性学术期刊,报道我国临床和实验血液学及输血研究的新成果以及国内外血液学领域的新理论、新技术、新方法和新进展,是我国血液学领域的核心期刊。本刊以我国临床血液学、实验血液学、中心血站库、医学检验工作者以及医学院校师生为读者对象。本刊为月刊,每期定价15.00元,全年180.00元。邮发代号654。请您通过邮局订阅。若错过征订期,可直接向中华血液学杂志杂志社订阅。直接订阅全年杂志优惠价150元。地址天津市和平区南京路288号,邮政编码300020。收款人中华血液学杂志杂志社。汇款单上请注明所购杂志年份、刊期、册数。如需挂号,每册需加挂号费3.00元。电话02227304167,23909100,传真02227304167。万方数据吡柔比星为主联合化疗方案治疗初治急性髓系白血病疗效观察一项前瞻、开放、随机、多中心临床研究作者王彦艳,沈晓梅,张荣艳,郭晓楠,孙慧,王欣,张晋林,李军民,沈志祥作者单位王彦艳,李军民,沈志祥上海血液学研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院,200025,沈晓梅云南省第一人民医院,张荣艳江西医学院第一附属医院,郭晓楠河北医科大学第二附属医院,孙慧郑州大学第一附属医院,王欣山东省立医院,张晋林四川省人民医院刊名中华血液学杂志英文刊名CHINESEJOURNALOFHEMATOLOGY年,卷期2010,3111被引用次数0次参考文献10条1KUDOK,KOJIMAS,TABUCHIK,ETALPROSPECTIVESTUDYOFAPIRARUBICIN,INTERMEDIATEDOSECYTARABINE,ANDETOPOSIDEREGIMENINCHILDRENWITHDOWNSYNDROMEANDACUTEMYELOIDLEUKEMIATHEJAPANESECHILDHOODAMLCOOPERATIVESTUDYGROUPJCLINONCOL,2007,25544254472STYCZYNSKIJ,WYSOCKIM,DEBSKIR,ETALEXVIVODRUGRESISTANCEPROFILEINCHILDHOODACUTEMYELOGENOUSLEUKEMIANODRUGISMOREEFFECTIVEINCOMPARISONTOACUTELYMPHOBLASTICLEUKEMIALEUKLYMPHOMA,2002,43184318483张之南,沈悌血液病诊断及疗效标准北京科学出版社,19981711944SLOVAKML,KOPECKYKJ,CASSILETHPA,ETALKARYOTYPICANALYSISPREDICTSOUTCOMEOFPREREMISSIONANDPOSTREMISSIONTHERAPYINADULTACUTEMYELOIDLEUKEMIAASOUTHWESTONCOLOGYGROUP/EASTERNCOOPERATIVEONCOLOGYGROUPSTUDYBLOOD,2000,96407540835REPPR,SCHAEKELU,HELMG,ETALIMMUNOPHENOTYPINGISANINDEPENDENTFACTORFORRISKSTRATIFICATIONINAMLCYTOMETRYBCLINCYTOM,2003,5311196KOHE,UEDAY,NAKAMURAT,ETALAPOPTOSISINYOUNGRATSWITHADRIAMYCININDUCEDCARDIOMYOPATHYCOMPARISONWITHPIRARUBICIN,ANEWANTHRACYCLINEDERIVATIVEPEDIATRRES,2002,512562597铃木通也,广野正启,马道尚THP長期投与による心毒性の検討癌と化学療法,1997,24199319998黄程辉,谢兆霞阿霉素和吡喃阿霉素对K562/A02细胞体外抑制作用的比较中华血液学杂志,2005,263113129黄芬,孟凡义,徐兵,等吡柔比星联合化疗缓解成人高危急性白血病的疗效观察第一军医大学学报,2004,2476877010李群华,杜欣,黄梓伦,等吡柔比星联合化疗治疗成人高危或难治复发急性白血病的评价中华医学杂志,2005,8511951197相似文献1条1期刊论文张友山任红波梁彩霞吴斌袁承泰吡柔比星联合化疗治疗急性白血病32例白血病淋巴瘤2008,174目的观察吡柔比星THP联合化疗方案对急性白血病AL的疗效方法治疗组AL患者32例,其中急性非淋巴细胞白血病ANLL患者20例,采用THP联合阿糖胞苷ARACTA方案急性淋巴细胞白血病ALL患者12例,采用THP联合长春新碱VCR、泼尼松PREDVTP方案对照组36例,其中ANLL患者24例,ALL患者12例,用柔红霉素DNR替代THP结果治疗组有效率875,对照组有效率873P>005治疗组完全缓解率625,对照组完全缓解率472,两组差异有统计学意义P<005治疗组骨髓抑制较对照组明显,感染发生率高P<005结论吡柔比星联合化疗方案可作为治疗急性白血病一线治疗方案,其完全缓解率高,但骨髓抑制明显本文链接HTTP//DWANFANGDATACOMCN/PERIODICAL_ZHXYX201011008ASPX授权使用河北工业大学图书馆WFHBGYDX,授权号FA3794EA1FFF4B6F8C4C9E610093DFF8下载时间2011年1月4日

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