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丙泊酚治疗难治性癫痫持续状态的临床研究进展.pdf

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丙泊酚治疗难治性癫痫持续状态的临床研究进展.pdf

书书书丙泊酚治疗难治性癫痫持续状态的临床研究进展王恒林1,2,王卓强1,米卫东2,王永安3(1解放军总医院第二附属医院麻醉科,北京1000912解放军总医院麻醉科,北京1008533军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)摘要难治性癫痫持续状态是一种严重的内科急症,具有很高的死亡率,临床治疗非常棘手。近年来,越来越多的临床研究和病例报告显示,丙泊酚(又名异丙酚)对难治性癫痫持续状态有较好的疗效,但治疗过程中也有发生严重并发症的危险。本文综述了近年来丙泊酚治疗难治性癫痫持续状态的临床研究进展及其可能的作用机制。关键词丙泊酚癫痫持续状态药物疗法中图分类号R971.6文献标识码A文章编号16740440(2008)01002304ProgressofpropofolintheclinicaltreatmentofrefractorystatusepilepticusWANGHenglin1,WANGZhuoqiang1,MIWeidong2,WANGYongan3(1DepartmentofAnesthesiology,theSecondAffiliatedHospitalofChinesePLAGeneralHospital,Beijing1000912DepartmentofAnesthesiology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing1008533InstituteofPharmacologyandToxicology,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)AbstractRefractorystatusepilepticus,asevereemergencywithhighmortality,ishardtobedealedwithinclinics.Recently,moreandmoreclinicalresearchesandcasereportsshowedthatpropofolcouldproducesignificantlyanticonvulsanteffectonrefractorystatusepilepticuseventhoughithaspossiblyseverecomplicationinthecourseoftreatment.Thispaperreviewsthecurrentprogressofpropofolintheclinicaltreatmentofrefractorystatusepilepticusanditspossiblemechanisms.Keywordspropofolstatusepilepticusdrugtherapy收稿日期20070423基金项目国家自然科学基金资助项目(No.30400551No.30500482)作者简介王恒林,男,在读博士研究生,研究方向静脉麻醉药的中枢作用机制,Tel01066775506,Emeilhlin309@sina.com通讯作者米卫东,男,主任医师、教授,博士生导师,研究方向麻醉药理,Tel01066939842,Emeilwwdd1962@yahoo.com.cn丙泊酚(propofol,又名异丙酚)是临床常用的静脉麻醉药之一,由于其起效快、副作用少、消除快,使其已广泛地应用于临床麻醉及ICU镇静。近年来,越来越多的临床研究和病例报告认为,丙泊酚对难治性癫痫持续状态(refractorystatusepilepticus,RSE)有较好的疗效。由于其可促进大脑产生爆发性抑制作用,认为对控制RSE的癫痫发作有一定的优越性。本文对丙泊酚治疗RSE的现状、进展、作用机制及可能产生的副作用做一综述,为临床应用提供参考。1RSE概述癫痫持续状态(SE)通常的定义为连续癫痫发作持续30min或在两次或多次发作间歇期意识没有完全恢复的状态[1]。Lowenstein等[2]建议SE应定义为持续、全身的抽搐发作大于5min或在两次或多次发作间歇期意识没有恢复到基线水平,这样更有利于临床的治疗。RSE通常的定义为连续癫痫发作持续2h或在两次或多次发作间期意识不恢复的状态[3]。但从临床上来看,凡是对一线抗癫痫药治疗无效的SE均应当作RSE治疗,这样更有利于32国际药学研究杂志2008年2月第35卷第1期对RSE进行早期的干预性治疗[4]。因为RSE的死亡率极高,有报道可达17%以上[5],故RSE的早发现早治疗非常重要。导致RSE的常见危险因素包括治疗不及时、突然停药、严重的中枢神经系统感染、代谢性脑病、大量饮酒、脑缺氧、脑肿瘤等[6]。RSE治疗包括控制癫痫发作、病因治疗及维持治疗,其中控制癫痫发作是治疗的关键,成功控制抽搐的持续时间与预后密切相关。因此,RSE需当作一个紧急情况来处理。2临床研究丙泊酚具有高亲脂性,分布容积大,所以可以在中枢神经系统中快速摄取和消除,起效快,停药后恢复快,即使长时间应用也能很快恢复。丙泊酚体内与葡萄糖醛酸和硫酸结合后排出体外,长时间输注不会造成过量蓄积。治疗RSE时,推荐剂量为负荷量3~5mgkg-1缓慢静脉推注,然后以30μgkg-1min-1持续输注,同时连续监测脑电图(EEG),观察EEG波形变化,当癫痫得以控制12h后逐渐减量,12h内减至最初剂量的50%,接下来的12h内逐渐减量直至停药。若在停药过程中癫痫复发,追加负荷量1~3mgkg-1,通常可使癫痫发作消失[7],输注过程中要进行循环监测,同时行呼吸控制。Parviainen等[8]通过前瞻性临床研究认为,在EEG、心电图(ECG)及血流动力学的持续监测下,大剂量的丙泊酚可用于RSE的治疗。提出的治疗方案为诊断RSE后,02~05mgkg-1地西泮和12~15mgkg-1的苯妥英静注,同时给予1~2mgkg-1的丙泊酚负荷剂量控制癫痫发作,然后在EEG的持续监测下,给予麻醉剂量的丙泊酚2~3mgkg-1使其处于麻醉状态,同时进行机械通气防止呼吸抑制。此后每隔3~5min追加一次,剂量为1~2mgkg-1,直至EEG示爆发性抑制波形维持5~10s,然后以4mgkg-1h-1剂量连续输注,若爆发性抑制波形维持稳定,则持续以此剂量输注,若波形不稳定,再给予丙泊酚1mgkg-1。待爆发性抑制波形维持稳定后,则以此剂量连续输注丙泊酚12h,然后开始逐渐减量,每3h减少持续输注剂量的20%,直至停药。此研究治疗中丙泊酚最大应用剂量为95mgkg-1h-1,24h内总剂量为195mgkg-1。未发生严重的副作用。在大剂量的丙泊酚输注过程中,要保持稳定的血流动力学和充足的组织灌注,防止严重循环紊乱的发生。Rossetti等[9]通过对31例回顾性病例研究分析发现,27例氯硝西泮和苯妥英治疗失败的RSE患者,氯硝西泮2~8mgd-1和丙泊酚21~13mgkg-1h-1输注治疗1~9d,21例被成功控制(占总病例的67%,21/31),27例中有7例死亡,但死亡病例的死因证明与丙泊酚输注无关(6例最后仍死于RSE,1例死于上消化道出血),无一例因丙泊酚本身所引起的致命并发症。Jones等[10]在大鼠癫痫模型的研究发现,亚麻醉剂量的丙泊酚可有效抑制RSE的癫痫发作,而且发现丙泊酚的羟基酰胺结构同型物HS245和HS357可通过抑制Na+通道而减轻6Hz(22mA)电流刺激所诱发的精神运动型急性癫痫发作。对于小儿RSE,丙泊酚也有较好的疗效。vanGestel等[11]对22例小儿RSE患者用丙泊酚治疗后,14例患儿的癫痫发作被成功控制,其中2例得以完全控制。2例死亡患儿为未用丙泊酚治疗者。3作用机制31直接兴奋GABA受体γ氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,它从GABA能神经元释放并结合到GABA受体上,GABA受体是大分子蛋白所形成的一个Cl-通道复合物,含有GABA特异性结合位点和许多变构调节子。Naylor等[12]对大鼠SE模型的研究发现(1)SE可导致突触和细胞内的GABAA受体再分布(2)SE可使突触后GABAA受体功能减弱(3)SE可引起突触的GABAA动力学的改变。因此,他们得出结论认为,GABA受体介导的中枢抑制作用减弱可能是癫痫持续发作和对苯二氮艹卓类药物耐药的原因之一。丙泊酚是一种中枢抑制剂,Ying等[13]通过对小鼠皮质丘脑神经细胞的研究,发现临床浓度的丙泊酚可直接作用于GABAA受体,抑制皮质丘脑细胞的兴奋性突触后电位和丘脑感觉神经细胞动作电位的发放,提示丙泊酚可能是通过直接兴奋GABA受体,作用于GABA受体上的特异性结合位点产生抑制作用,从而达到控制癫痫的目的。3.2直接或间接抑制NMDA受体,减轻细胞内钙超载SE诱发的神经细胞死亡是形态学上的坏死,其始动因素是过度的谷氨酸释放,激活突触后N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体,触发受体介导的钙离42InternationalJournalofPharmaceuticalResearch2008Feb35(1)子内流,产生兴奋毒性[14]。在大鼠SE模型的研究证明,提前给予非竞争性NMDA受体拮抗剂MK801可抑制毛果芸香碱诱发的中枢边缘系统癫痫的发展,SE发作期间致癫痫因素可激活NMDA受体[15]。体外海马神经细胞SE模型研究发现,SE期间细胞内钙离子浓度([Ca2+]i)持续升高,而且[Ca2+]i的升高最初是由于细胞外的Ca2+内流,NMDA受体对Ca2+内流起着关键的作用[16]。丙泊酚可直接或间接抑制NMDA受体,通过慢钙通道调节Ca2+内流,抑制细胞内Ca2+超载减轻神经细胞损伤[17],可能是其治疗作用的机制之一。以前的研究结果也发现丙泊酚可通过抑制NMDA受体,降低细胞内钙离子浓度而产生神经细胞保护作用[18]。3.3调节Na+通道在锂毛果芸香碱诱发的大鼠SE的内嗅皮质全细胞钠电流记录表明[19],与年龄相同大鼠的对照组相比,SE组的持续内向钠电流(INaP)显著增大,因此,认为SE可导致INaP增加,Na+通道开放增加,提示INaP增加可能是SE发生的机制之一。Martella等[20]电生理研究表明,丙泊酚通过选择性的抑制皮质神经元INaP,调节神经细胞的兴奋性,抑制Na+、Ca2+通道,明显降低细胞内Na+和Ca2+的积累,减少细胞内K+的丢失,有效降低细胞内的水钠潴留,减少突触前Glu的释放,提高细胞的渗透调节能力和ATP的利用率而产生治疗作用。因此,丙泊酚对Na+通道的抑制作用可能是其抗癫痫发作的主要机制之一。4副作用丙泊酚长时间大剂量输注可能产生的最严重的并发症是丙泊酚输注综合征(PIS),其主要特征为严重的代谢性酸中毒、横纹肌溶解、急性肾功能衰竭、难治性心衰及高脂血症等[21]。因此,Marik等[22]认为丙泊酚大剂量应用时可能发生严重的副作用,不应该用作抗癫痫药。确有临床报道在一例重型脑创伤患者为了控制颅内压连续输注丙泊酚发生了PIS[23]。但在临床用于RES的治疗过程中,未发现严重副反应的报道。vanGestel等的临床对照研究认为,丙泊酚对所有的RSE患者都有效,很少发生副作用,部分病例发生的副作用较小,且均可以治疗。有学者推荐[24,25]丙泊酚最大剂量为成人不超过100μgkg-1min-1,小儿不超过67μgkg-1min-1,且应用时间应控制在48h以内。总之,丙泊酚对RSE有较好的疗效,副作用轻微、少见,但在临床应用时应有ECG、EEG及呼吸的监测,最好同时行体温监测,防止低体温的危害,密切注意并发症的发生,防止严重副作用的发生。参考文献[1]ChapmanMG,SmithM,HirschNP.Statusepilepticus[J].Anaesthesia,2001,56(7)648-659.[2]LowensteinDH,BleckT,MacdonaldRL.It′stimetorevisethedefinitio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