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不同给药方式下三氧化二砷对T 细胞淋巴瘤EL4 细胞体内及体外抑制作用.pdf

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不同给药方式下三氧化二砷对T 细胞淋巴瘤EL4 细胞体内及体外抑制作用.pdf

癌症’,/01120304556781基础研究79华南肿瘤学国家重点实验室广东广州54809中山大学肿瘤防治中心内科广东广州578’,,/0123/45653/74/285474/29/2;;;653/A,B/C9301/0126/0,6/,4/DEF/G/3H,F374/285474/29/2;;;653/通讯作者黄慧强;/AAB,9389093CDEDD5FG,AHIJ78D9/G收稿日期01131507修回日期0113121D’’,/01’231’,’/012,345’67’’78969853’8,666;,6,6’,4’89495’769853’83’A8’B989;3C3B38’77C’7/DEFB3778’B9’GHC6669853’8’I3’,9415JGH,6669853’8,666KLMBB3/NEF’7O,’,’PQ665’67’B,49RSS9Q665’5’B64976’B,9’89B3/HHT;SQUV;A’46,’,’576’,8,’,’5KLM,66B’,6’8,’46369853’88’6S377,’7/01F’69853’88,B’461,7/01F3435’67’’7KLM,66B3WXYZI’C’C’;QW’\P0O8’6L_03‘XPXWPA3B338’6’’7/0EFI9M8A’BA’C7’_9’N8A’BA’D7’M933I’’78’A’B38CBE6WOOYWWFYGXP2WP/5’5’CC66BC5’5’CI’B’I’A78’P/C68A38H’’C9P8’7,2I3’A38’C’CA369’A’7/NE2CIC’’I68’67’ACU7C’969853’8P91;C’GHC6669853’8KLMC668’’A7摘要背景与目的体外实验证明三氧化二砷/KL0MD单药可抑制多种恶性淋巴瘤细胞的增殖并呈时间依赖性和浓度依赖性临床研究也提示L0MD单药治疗多种病理亚型淋巴瘤有效但目前L0MD的剂量具体用法仍未确定本实验研究不同给药方式L0MD对鼠源性B细胞淋巴瘤FNE细胞体内外的抗瘤作用旨在了解L0MD不同给药方法对B细胞淋巴瘤疗效及不良反应方法OBB法检测3种浓度L0MD对FNE细胞的抑制作用流式细胞仪分析LKPQBRSQ双标记检测细胞凋亡电镜观察凋亡形态变化建立FNE细胞裸鼠移植瘤模型观察不同方案腹腔注射L0MD对FNE裸鼠移植瘤的抑制作用及裸鼠的耐受情况结果与对照组相比不同浓度L0MD对FNE细胞均存在直接抑制作用T1915作用C0时的Q51为7903G,RN体内实验显示EGA’UA’67VC与0GA’UA’67V7E给药对裸鼠移植瘤的抑制作用相近抑瘤率分别为5393W不同给药方式下三氧化二砷对细胞淋巴瘤细胞体内及体外抑制作用高岩40蔡清清40李苏40卜庆40廖红40周颖40黄慧强401’12’2A21,1211B222;C’1777BD5BA12,1B2’123232321AD12B1JK’0LAHLAQ0IL0LA0M’AL’0JN3’NMHLAMANCMYK恶性淋巴瘤是造血系统常见恶性疾病之一目前细胞来源的非霍奇金淋巴瘤’,/0123化疗效果差预后不良特别是复发难治细胞43预后凶险挽救方案有效率在5678967缓解时间较短长期缓解率约为67自体造血干细胞支持下的超大剂量化疗能够明显提高其远期疗效但仍有相当部分患者死于2;3复发因此临床上仍需寻找新的药物以期能进一步改善4;3预后三氧化二砷1ABC5治疗急性早幼粒细胞白血病AD3取得了满意的效果此外不少学者正在试用于多发性骨髓瘤恶性淋巴瘤等肿瘤的治疗基础研究及临床研究均显示出诱人的应用前景国内外研究显示ABC5体外单药或联合处理均可以抑制多种恶性淋巴瘤细胞的增殖临床方面单药ABC5治疗复发难治性恶性淋巴瘤有效率约在BEF78G9E67之间大多数报道临床不良反应轻国内外多篇有关ABC5人体内药代动力学的研究报告显示目前常规剂量给药无明显血液蓄积作用因此按照药代动力学特点及目前临床不良反应情况结合当前每天较低剂量较长时间的给药方式存在的问题考虑是否可以改变目前给药方式探讨加大每天剂量缩短整体治疗时间的可行性材料与方法细胞系与主要材料ABC5由哈尔滨伊达药业有限公司惠赠HDIJKF6培养基小牛血清7青霉素和链霉素为LM公司产品I及二甲基亚砜NIOC为O’1公司产品APQDJ双染凋亡检测试剂盒购自南京凯基生物有限公司鼠源性细胞淋巴瘤细胞株RSF购自中国科学院上海细胞库细胞培养在含67小牛血清66TQS青霉素和66’QS链霉素的HDUJKF6中置于5GV含97WCB的培养箱中取处于对数生长期的RSF细胞为实验对象BF只98K周龄的XA3XQW裸鼠ODY级雌雄各半由广州中医药大学实验动物中心提供许可证号’OWZ粤\B665666粤监证字’B66KA6B法检测’对,细胞活力的影响将处于对数生长期的R3F细胞制成BZ6FQ3的单细胞悬液按每孔663约BZ65个细胞接种于K孔板置于5GV97WCB培养箱中加入细胞的同时实验组分别加入含不同浓度6E6E56E96EK6E_E6BE6,Q3和5E6,Q3ABC5的HDI‘KF6液含97小牛血清细胞对照组加入含97小牛血清的HDI‘KF6液每个浓度设_个复孔每孔B663置于5GV97WCB培养箱中孵育F_0及GB0后每孔加入新鲜配制的B’Q3的I液B63F0后每孔加入67NIOC液B663温箱中静置过夜次日取出K孔板在O/1I1IB酶标仪上以实验波长9G6参比波长F96测定吸光度值值按下式计算细胞增殖抑制率抑制率A实验组值Q对照组值Z667根据公式3’‘W96ABCBCDCDQB计算半数抑制浓度‘W96流式细胞仪荧光显微镜及电镜检测细胞凋亡流式细胞APQD‘双染色法检测经ABC5作用后R3F细胞的凋亡比例将处于对数生长期的R3F细胞接种于K孔板每孔约B666个置于5GV97WCB培养箱中加入细胞同时实验组分别加入含不同浓度6E6E56E96EK6E_E6BE6,Q3和5E6,Q3ABC5的HDI‘KF6液含97小牛血清细胞对照组加入含97小牛血清的HDI‘KF6液培养F_0及GB0后收集细胞DXO洗一次加适量的DXO重悬取93细胞悬液加入93D‘染液轻轻混匀室温避光放置9后滴加于载玻片上加盖玻片荧光显微镜蓝光XLB滤光镜观察拍照剩余细胞悬液经流式细胞仪检测并在电镜下观察细胞形态,裸鼠移植瘤模型的建立及治疗于B只XA3XQW裸鼠右侧腋下接种R3F细胞每只GZ6K个细胞约6EB3G后明显成瘤取出待用在生理盐水中将瘤体切割成5Z5Z5大小的肿块B6号穿刺针把瘤块移植于BF只裸小鼠腋下待肿瘤长至直径约9时大约在接种后第9天左右随机分组如下’对照组’生理盐水B3腹腔注射AG组’ABC5F’’给药G后停药AF组’ABC5F’’和99EK7A6E59移植瘤组织凋亡细胞增多并可见凋亡小体生成毒性表现主要为急性肝损害的病理学变化结论ABC5体外可抑制R3F细胞增殖并可以诱导细胞凋亡在总剂量相同的情况下F’’ZG与B’’ZF的给药方式对裸鼠移植瘤生长的抑制作用近似关键词三氧化二砷细胞淋巴瘤R3F细胞裸鼠移植瘤抑制作用中图分类号HG55H9EF文献标识码A文章编号666FKGBB666B6996K高岩等E不同给药方式下三氧化二砷对细胞淋巴瘤R3F细胞体内及体外抑制作用CMYK表作用’及对,’细胞凋亡的影响/01221345261783468598157;5;45852,’3100’,,,,/,0,,,102,3,,43,0,3,//,403,5,013,111,3,10,153,105,3,524,3,4,3,10,13,11,3,/511,03,/0,543,50,43,141,43,/06’67’897;;9;69;;7;;3AB’C0D;,E给药5后停药观察至第1天F1组GHGE给药1于接种后第0天对照组腹腔注射生理盐水,’I1’共1次5组腹腔注射1GHG’,’I5’共5次给药结束处死实验动物1组腹腔注射1GHG’,’I5’共5次’停止给药后观察肿瘤大小动物耐受情况至第1天后处死实验动物F1组腹腔注射GHG’,’I1’共1次’第/天处死实验动物处死裸鼠’取肿瘤组织称重’按照公式计算瘤重抑瘤率JKJKLE实验组瘤重对照组瘤重M按照公式计算肿瘤体积倍增时间’N8G78;’BOBOLM’GM’G肿瘤生长时间’最大肿瘤体积’初始肿瘤体积光镜下观察肿瘤组织和肝组织的变化停药后取新鲜肿瘤组织’固定于甲醛溶液中’石蜡包埋切片PQ染色’光镜观察结束实验后留取实验组动物肝脏组织’PQ染色后光镜下观察组织学变化’了解对肝脏毒性作用血液检查采取心脏取血方法’经血细胞计数仪检查血常规中白细胞血小板血红蛋白数值变化统计学分析反复实验次后对抑制率及药物浓度作用时间进行统计学分析采用ARAA,数据包’数据以均数3标准差表示’显著性检验采用检验及卡方检验’显著性标准取值为L,结果’对细胞增殖及凋亡的抑制作用SOO法结果显示作用52的JT为,0’不同浓度的处理102及52后均可抑制Q1细胞增殖’随着药物浓度的增大’抑制作用增强见图流式细胞检测结果显示’药物处理102后’各浓度对Q1细胞凋亡均有一定促进作用’浓度越高’细胞凋亡率越高处理52后’凋亡率进一步增大U,’见表处理102后经;V8WRJ双染色在共聚焦显微镜下可见凋亡细胞膜被;V8W染色呈较规则绿色环形’细胞核经RJ染色为红色见图102后电镜下形态学观察证实’,’处理后Q1细胞具有凋亡形态特征凋亡细胞体积变小’细胞质浓缩’染色体固缩’细胞核呈月牙状改变见图’其他较高浓度处理后Q1细胞均出现典型凋亡形态改变图作用对Q1细胞增殖的抑制作用X8G9;J28N87’9Y;CC;Z7’C9;8Z798’V8;’69’8C;978’’CQ1Z;图荧光显微镜下观察处理102后Q1细胞的凋亡X8G9;6’67’8’CQ1Z;C7;9102’979;7;7’C9;8Z798’V8;’N;9;;9C’9;Z;78Z9’Z’6;O2;;N9;’C6’67’78ZQ1Z;878;8G9;;;V8WM1,FO2;Z;8’C6’67’78ZQ1Z;878;89;RJM1,F高岩等,不同给药方式下三氧化二砷对O细胞淋巴瘤Q1细胞体内及体外抑制作用CMYK表对’细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用,/01123456672363/84392036’/384622;341//;17’,,/0//1/23/4567689576;,7;9;76,;6769,78;679,7,//1/23/4;7,967557696755879678;879678;A3BC/2DED7967;7;967;6F579675F5769675FG4E2H22B4F/IJ777A3BKB3/338,789;67,;,;;;7698;,7;,798;788;7,,97;A3BLBH24D23/LFMN77;76;;7;OPQ,6RS78696776967578695767597BTMCU2DEDAEU32VU24VB4BDBB4MUVU2KUL24WUV2BXB04B3FNF24/DB/V/2K/L/F3/4B0N;Y8HM3DZDLJ0BLFMNDB/V/2K/L/F3/4B0N;Y8HM3DZDLJ0BLFMNDB/V/2K/L/F3/4B0N;Y8HM;3DZDLJ0BLFMN7FVEDBVBXF2XUL32VUHBEFXLDBNEFLBXU32VUL2ULL2XDU1U23UX7KFUNFUUNUXULFN3UFX9\B0UUKFXDBN7F6766KN7VBXB7对裸鼠移植瘤的抑制作用组组组的抑瘤率分别为7I7I和7I平均瘤重均明显轻于对照组6766组平均瘤重与组相比差异无统计学意义_678’见图表;图867‘BRSN;Y8作用E后电镜下S细胞形态Q666A2DU8BBN2NB0SVUNF0UBEBUF3U4B0673BRSN;Y8BHNUKUL4LUUUVB432VBNVBUQ666PU4VUNVB4LU4NUN24VUNVU4NEFUF4LVU3U3HF4U2NLUFUFUL7PU3U3HF4U2NVU4FULF4LKFVBNDU4UFULVU4VUN2NLUFUFUL7图N;Y8对S细胞瘤鼠移植瘤生长的抑制作用A2DUCBCEVKUNB0S1UXBDF03BF0UUF3UXB0N;Y8AEU32VU2XVBXBDBBXMUVU2KUT2XWUV2BXB0XB3FNF2XUDBUVU2KUTUF3UXB0N;Y8HM3DZDTJ0BTFMNDBUVU2KUTUF3UXB0N;Y8HM3DZDTJ0BTFMNDBUVU2KUTUF3UXB0N;Y8HM;3DZDTJ0BTFMN7FVEDBVBXF2XUT32VU7组组组肿瘤倍增时间分别为7T;76;T;7;T对照组肿瘤倍增时间为7T淋巴瘤裸鼠移植瘤的组织病理学改变各组移植瘤均见瘤细胞浸润横纹肌组织光镜下对照组细胞形态不规则核深染致密核浆比例增大核分裂相多见组经N;Y8作用后瘤细胞形态较对照组规则细胞皱缩核固缩或碎裂核分裂相减少凋亡细胞增多并可见凋亡小体生成见图’实验过程中毒性观察指标组和组各有只裸鼠出现;E体重下降大于D情况此;只裸鼠分别于实验过程第天死亡对照组肝脏检查未见异常组肝细胞形态基本正常可见少量灶性胞浆疏松及空泡变性组和组实验动物可见轻至中度肝细胞损害主要表现为水样变性及空泡样变性等死亡的;只裸鼠肝细胞可见较严重急性肝细胞坏死组经N;Y8作用T后白细胞数值均下降明显与对照组相比差异有统计学意义_6766见表血红蛋白及血小板变化无统计学意义D676但组在高剂量作用并停药一段时间后血常规基本恢复正常故可认为N;Y8的骨髓毒性为可逆高岩等7不同给药方式下三氧化二砷对A细胞淋巴瘤S细胞体内及体外抑制作用CMYK性骨髓毒性可耐受讨论目前国内外尚无比较给药时间及剂量的实验研究本研究中我们通过建立细胞淋巴瘤’细胞裸鼠移植瘤模型观察不同给药方式下对’细胞体内外的抑制作用及裸鼠的耐受情况结果显示具有抑制’细胞增殖作用且呈时间和浓度依赖性其主要作用机制为诱导细胞凋亡并通过流式细胞仪检测电镜观察等证明,/0组与,10组相比抑瘤率相当,/0组有骨髓抑制出现主要为白细胞下降停药后可迅速恢复国内外使用治疗其它肿瘤模型裸鼠实验中未见明显白细胞下降而在肝脏毒性方面高剂量组裸鼠肝脏病理切片均可见程度不等的肝细胞损害与杜彩文等1报道相似另外还观察到高剂量组裸鼠出现体重下降现象与23等报道相符而在更高剂量组研究中我们曾尝试使用456,剂量在给药后裸鼠出现更显著活动下降及蜷缩不动现象因此认为此剂量组毒性较大本研究结果提示用于治疗淋巴瘤是可行有效的而且相同总治疗剂量前提下缩短给药时间提高单次给药剂量的方式与常规每天给药方式疗效相当不良反应基本可以耐受国内外多项药代动力学研究表明常规进入人体后除少数组织器官存在蓄积倾向外并无血液累积倾向当前众多临床研究采用剂量及给药时间长短不尽相同使用剂量7876578,之间均有报道给药时间多为10左右有学者尝试采用每天不同的剂量或不同的给药间隔进行的临床研究9;等比较减量’7876,与常规剂量’781,的疗效认为与常规用法相比低剂量给药亦可能取得与常规剂量相似疗效92;等用7876,治疗AB9患者C32D等使用联合放疗及热疗治疗进展期头颈癌为每周热疗前给药一次采用最大剂量为每周7未见明显毒性反应是迄今单次最大给药剂量报道王京华等4研究隔日给药与每天一次给药治疗E两者相比差异无统计学意义因此的给药模式很值得进一步探索以确定这一模式临床应用的可行性在应用治疗E获得成功之后近年治疗淋巴瘤的报道逐渐增加目前已有国内外学者应用单药治疗淋巴瘤患者C;2;等/采用联合FGH治疗/例复发,耐药的成人细胞白血病,淋巴瘤781’0I1连续1/50结果1例JK例EK有效率/81L黄勇等6应用17’0I1连续10治疗例复发难治性淋巴瘤其中例HC可评价的1例患者中JK例EK17例有效率418ML陶丽菊等M使用17,0连用10共治疗7例难治性HC例JK例EK有效率为787L陈德福等17治疗1例HC高度恶性6例中度恶性例低度例有效率为87L其中1例JK其它报道亦提示治疗复发耐药HC有效11I1因此治疗晚期复发耐药,难治淋巴瘤值得进一步增加病例研究此外鉴于的作用机制和作用特点适合长时间给药所以除提高每天剂量缩短给药时间外还应尝试将每天剂量持续灌注这样将有可能进一步降低不良反应和提高治疗指数参考文献杜彩文李德锐林英城等8三氧化二砷治疗920小鼠鼻咽癌移植瘤的初步实验研究N8肿瘤防治杂志7776’M7I823OEP9BDQ;RP8SSD2;TT;RDTP;2R2DU20;D;SPRD;3PP2DP22;N8JP;92774M/’/4/I6189;V9;WQVPC;RP89R302;DR;22P;TT2PXP0SPPD2;R2DTDYZ0D;P;2R2DU20;2R;R;PR;RDT;PS;0P3R;SDX;DXR2;3;2PPDSP2DY2RD;R2DP0DP;N8;3;2P7711图作用后’移植瘤组织中的细胞凋亡C’77G23;J;PSDSRD22’U;DPTRR3DPTR;R;PR;RDT’C’77SDSRDR2;P;2;P;0Y2RPSDSRDR2\D02;D\;;02U;DPTRR3DR23;PTR;R;PR;R81高岩等8不同给药方式下三氧化二砷对细胞淋巴瘤’细胞体内及体外抑制作用CMYK’,,/0,12031456780981,’15;;,84858715487A4B1848568,75B,15854750C0D,4E47,FGGHFHFHFHC3,I7,J/CKB15;58875815487A681187414B8141L1411442140C;4803B81FGGHFFMMC王京华李晓云董敏等C三氧化二砷隔日给药治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察0C中华血液学杂志FGGNFHGOGNC34E97P837B74081,C1581,715487A141,B148744B1848568,1B5Q1871,8RS,,,21Q,B710C3187,0FGGFGC黄勇秦叔逵王琳等C三氧化二砷注射液治疗复发难治性恶性淋巴瘤的临床研究0C临床肿瘤学杂志FGGNFMNHGGC陶丽菊王小超陈诗强等C三氧化二砷注射液治疗难治性非霍奇金淋巴瘤疗效观察0C右江医学FGGHHHFNHFMC陈德福李睿梁彦等C三氧化二砷对恶性淋巴瘤细胞株的作用及临床研究初探0C天津医药FGGFGFFCT,U9BK014SU75V81,CK5487A451B7B8755781475R,,,B71,,5L471B181,,15B15S4B448B186114B78481874P157P1L814D0C0;4L589187,FGGFNNNMC侯淑玲张巧花王军等C三氧化二砷治疗难治性恶性淋巴瘤近期疗效0C中国肿瘤临床FGGFFFFHC黄勇杨宁蓉秦叔逵等C三氧化二砷注射液治疗难治性非霍奇金淋巴瘤0C临床肿瘤学杂志FGGFMHHNC编辑及校对张菊HNMGF高岩等C不同给药方式下三氧化二砷对R细胞淋巴瘤WU细胞体内及体外抑制作用征订启事神经系统肿瘤主编陈忠平出版单位北京大学医学出版社定价CGG元书号MNNHHGM开本H开平装字数FM千字页数H’神经系统肿瘤是国家十一五重点图书中国抗癌协会继续教育系列参考书之一由中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会组织国内神经肿瘤相关领域的专家撰写而成是一本从肿瘤学的角度较详细地阐述神经系统肿瘤的基础和临床的专业参考书本书包括X章的总论部分和HXHG章的各论部分总论部分介绍了神经系统肿瘤的流行病学,分子生物学,病理学,神经内分泌学,细胞培养,动物模型等神经肿瘤学基础内容还系统阐述了影像诊断,手术治疗,放射治疗,化学治疗以及近年来发展迅速的光动力治疗,免疫治疗,基因治疗,病人生活质量等神经肿瘤学的一般临床内容各论部分则按肿瘤的常见病理类型具体阐述各个肿瘤的特点,诊断和治疗还对最新的研究进展和动态予以介绍本书内容丰富注重细节具有规范性和可操作性书中提供了丰富的病理和影像学图片有助于读者更加直观地理解本书内容本书兼顾了实用性和研究性是神经系统肿瘤相关学科临床和基础研究者的工具书读者对象从事神经系统肿瘤临床和基础研究的相关学科医生神经外科,影像,病理,放疗,化疗等定购办法如下一零售’邮购读者服务部林杰电话GGOHFGH传真GGONFNGF邮汇书款和第二联请寄回北京大学医学出版社读者服务部邮购地址北京海淀区学院路N号北京大学医学出版社邮编GGMF’网上购书网上书店及购书咨询联系方式GGONFGMM电话兼传真W1,BB55Y541’7卓越网,当当网均有销售二批发联系电话GGONFNGFFG户名北京大学医学出版社开户银行工行东升路支行帐户GFGGGGHFGMGGHMM地址北京市海淀区学院路N号邮编GGMCMYK

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