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不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植后蛋白尿临床研究.pdf

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不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植后蛋白尿临床研究.pdf

收稿日期20081025作者简介黄云1964,男,副主任医师,EMAILH13976919199126COM不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植后蛋白尿临床研究黄云,龙田彪,詹峰,潘楚瑛,陈道军,林书典(海南省人民医院肾内科,海南海口570311)摘要目的观察不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿的临床效果。方法选择肾移植术后出现蛋白尿患者45例,按随机数字法分为3组,足量雷公藤多苷组(常规组)、半量雷公藤多苷组(半量组)、对照组各15例。常规组在应用免疫抑制剂基础上用雷公藤多苷1MG/(KGD)治疗。半量组在应用免疫制剂基础上用雷公藤多苷05MG/(KGD)治疗,对照组应用免疫抑制剂。观察三组患者治疗后24H尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、环孢素用量及副作用。结果常规组、半量组均能明显减少蛋白尿,24H蛋白定量均低于对照组(P<005)。常规组、半量组患者环孢素用量低于对照组(P<005)。半量组副作用低于常规组。结论雷公藤多苷能明显减少肾移植术后出现蛋白尿患者的蛋白尿,达到保护移植肾肾功能及减少环孢素用量。长期应用半量雷公藤多苷能达到常规雷公藤多苷相同治疗效果,副作用轻。关键词肾移植;不同剂量;雷公藤多苷;蛋白尿中图分类号R692文献标识码A文章编号16734254200812226903THERAPEUTICEFFECTOFTRIPTERYGIUMWILFORDIIMULTIGLYCOSIDESONPROTEINURIAINKIDNEYTRANSPLANTRECIPIENTSHUANGYUN,LONGTIANBIAO,ZHANFENG,PANCHUYING,CHENDAOJUN,LINSHUDIANDEPARTMENTOFNEPHROPATHY,HAINANPROVINCIALPEOPLESHOSPITAL,HAIKOU570311,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOSTUDYTHEEFFECTOFMULTIGLYCOSIDESOFTRIPTERYGIUMWILFORDIIMTWFORTREATMENTOFPROTEINURIAINKIDNEYTRANSPLANTRECIPIENTSMETHODSFORTYFIVEKIDNEYTRANSPLANTRECIPIENTSWITHPROTERNURIAWERERANDOMIZEDINTO3GROUPSN15ANDRECEIVEDFULLDAILYDOSE1MG/KGMTW,HALFDOSE05MG/KGMTWORNOMTWCONTROLINADDITIONTOIMMUNOSUPPRESSANTTHERAPYTHE24HOURURINARYPROTEIN24HUPRO,BLOODUREANITROGENBUN,SERUMCREATININESCR,DOSEOFCICLOSPORINANDTHEADVERSEEFFECTSOFMTWWERERECORDEDRESULTSMTWATBOTHTHEFULLDOSEANDHALFDOSESIGNIFICANTLYREDUCEDTHE24HUPROASCOMPAREDTOEXCLUSIVEIMMUNOSUPPRESSANTTHERAPYP005THETHERAPEUTICDOSEOFCICLOSPORININPATIENTSWITHFULLANDHALFDOSEOFMTWWASSIGNIFICANTLYLOWERTHANTHATINTHECONTROLGROUPP005,ANDTHEPATIENTSRECEIVINGFULLDOSEMTWSHOWEDGREATERADVERSEEFFECTSTHANTHOSEHAVINGHALFDOSEMTWP005CONCLUSIONSMTWCANSIGNIFICANTLYAMELIORATEPROTEINURIA,REDUCETHETHERAPEUTICDOSEOFCICLOSPORINANDPROTECTTHERENALFUNCTIONINKIDNEYTRANSPLANTRECIPIENTSWHILEPRODUCINGSIMILARTHERAPEUTICEFFECTTOROUTINEFULLDOSE,LONGTERMUSEOFHALFDOSEMTWMAYREDUCETHEADVERSEEFFECTASSOCIATEDWITHMTWKEYWORDSKIDNEYTRANSPLANT;MULTIGLYCOSIDES,TRIPTERYGIUMWILFORDII;PROTEINURIA,VARIOUSDOSES肾移植术后短期存活率已经明显上升,可是长期存活率有待继续提高。其中影响长期存活率原因十分多,如急性、慢性排异反应、高血压、高血脂、药物对移植肾的毒性作用等,但蛋白尿为引起移植肾功能损害独立因素之一,能有效控制移植肾蛋白尿则减少对移植肾的损害,本文分别采用不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植术后出现蛋白尿,对比不同剂量雷公藤多苷治疗的临床效果。1资料与方法11一般资料200406/200706于海南省人民医院肾内科就诊的肾移植术后出现蛋白尿的患者45例,按随机数字表法分为3组,足量雷公藤多苷(常规组)15例,其中男10例,女5例;年龄2065岁,平均(40981)岁,病程0910年,伴血尿3例,高血压8例,不同程度肾功能不全4例;半量雷公藤多苷组(半量组)15例,其中男10例,女5例;年龄2374岁,平均(41786)岁,病程1011年,伴血尿2例,高血压7例,不同程度肾功能不全3例;对照组15例,其中男10例,女5例;年龄1863岁,平均(40171)岁,病程078年,伴血尿4例,高血压6例,不同程度肾功能不全2例;所有患者24H蛋白定量大于10G;排除了白细胞减少、肝功能损害、急性移植肾排异反应。3例作了移植肾活检病理报告慢性排斥反应。12方法治疗方案3组患者术后免疫抑制剂均为(泼尼2008;2812南方医科大学学报JSOUTHMEDUNIV2269P<005VSCONTROLGROUP,BUNBLOODUREANITROGEN,SCRSERUMCREATININE表13组治疗前后24H蛋白定量、肾功能、环孢素浓度、环孢素用量比较(XS,N15)TAB1CHANGESIN24HURINARYPROTEIN,BUN,SCR,CONCENTRATIONANDDOSEOFCICLOSPORINAFTERTREATMENTINTHE3GROUPS(MEANSD,N15)ITEMNORMALDOSEHALFDOSECONTROLBEFORETREATMENTAFTERTREATMENTBEFORETREATMENTAFTERTREATMENTBEFORETREATMENTAFTERTREATMENT24HURINARYPROTEIN(G/D)201125052030210095060034205105196097BUN(MMOL/L)612558266524602564286824SCR(ΜMOL/L)120601156512255118601216212555CICLOSPORINCONCENTRATION(NG/ML)150462506016045240551534015549DOSEOFCICLOSPORIN(MG/KGD)365108231056360110225102365118335086松、环孢素、吗替麦考酚酯)。出现蛋白尿后,对于有高血压予降压治疗,对于免疫抑制不足,调整免疫抑制剂,对于环孢素中毒的减少环孢素的用量,在此基础上蛋白尿未见好转者;常规组用雷公藤多苷1MG/(KGD),分3次服用,半量组用雷公藤多苷05MG/(KGD),分3次服用,对照组不用。13观察指标血、尿常规、24H蛋白定量、尿红细胞形态、肝功能、肾功能(尿素氮、肌酐、尿酸)、血脂(胆固醇、甘油三脂)、环孢素血药浓度、移植肾彩超、服药后出现副作用。14疗效判断①完全缓解多次测尿蛋白阴性或降至微量,24H尿蛋白定量<03G。②部分缓解24H尿蛋白定量较治疗前减少50以上。③无效尿蛋白无变化。15统计学方法由作者用SPSS115统计分析软件进行数据分析,数据以XS表示,组间比较采用T检验,P<005为差异有显著性意义。2结果2145例肾移植术后出现蛋白尿的患者治疗至少6个月,最长36个月,平均104个月。22三组肾移植术后出现蛋白尿患者治疗后的疗效,常规组完全缓解7例(466),部分缓解6例(40),无效2例(133),总有效率866;半量组完全缓解6例(40),部分缓解6例(40),无效3例(20),总有效率80;对照组无完全缓解,部分缓解4例(266),无效11例(733),总有效率266。常规组、半量组疗效与对照组比较有明显差别(P<005),而常规组与半量组疗效比较无明显差别(P>005)。23三组肾移植术后蛋白尿患者治疗前后24H蛋白定量、肾功能、环孢素血药浓度、环孢素用量变化,见表1如表1所示,常规组、半量组治疗后24H尿蛋白定量、环孢素血药浓度、环孢素用量与对照组治疗后对比均显著下降(P<005)。而3组尿素氮、肌酐水平差异无显著性意义(P>005)。24副作用常规组5例女性有3例(60)出现月经紊乱,1例(66)肝功能异常,1例(66)有消化道症状。半量组5例女性有1例(20)月经紊乱。经减少雷公藤多苷用量后均有改善。无白细胞下降。3讨论肾移植术后蛋白尿的出现与普通慢性肾脏疾病一样,提示产生蛋白尿的有功能肾单位将会逐渐减少,最终走向移植肾衰竭,是影响移植肾远期功能的一个指标[1]。各种免疫及非免疫因素所致的移植肾肾病是移植后蛋白尿产生的重要原因[2]。免疫性因素包括各种排异反应、新发或复发的肾小球肾炎;非免疫因素包括高血压、缺血一再灌注损伤、环孢素肾毒性以及肾单位不足现象。蛋白尿的出现与肾小球的滤过屏障有关,即凡造成足突细胞及肾小球足突细胞裂隙隔膜(GPSD)损伤,影响GPSD分子构成改变或基底膜与GPSD相互联结改变的因素均可导致滤过屏障对蛋白的通透性增加而出现蛋白尿,还有位于肾小球毛细血管之间,由系膜细胞和系膜基质所组成的球内系膜对滤过屏障的协调作用也是很重要的。由于肾移植患者在使用免疫抑制剂过程中发生的蛋白尿,比普通肾脏病蛋白尿治疗难度大。雷公藤是工矛科雷公藤属植物,是一种具有清热解毒、祛风通络、舒筋活血、除湿去肿止痛的中药,作为免疫抑制剂广泛应用于风湿性关节炎、慢性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、哮喘、皮肤病等多种自身免疫性疾病,近年来在器官移植的抗排异治疗中也有应用。雷公藤多苷是从雷公藤中提取精制而成,药用主要是去二层皮的根木质部雷公藤甲素(雷公藤内酯醇),是其主要有效成分。雷公藤多苷降低蛋白尿的作用机制可能是它消除基底膜上免疫复合物,增强毛细血管壁阴电荷,南方医科大学学报JSOUTHMEDUNIV第28卷2270保护和修复肾小球基底膜蛋白,维特其电荷屏障的完整性,改善肾小球滤过膜通透性和抑制系膜增生[3],另外,雷公藤多苷作用机制,包括诱导T细胞凋亡,抑制细胞核因子KBNKKB,抑制T细胞的增殖,抑制白介素2产生等,其中雷公藤内脂可影响CFOS/CJUN基因转录,抑制血管内皮细胞生长因子MRNA表达及血管内皮细胞生长因子合成,从而降低蛋白尿的产生[4]。本组中用雷公藤多苷治疗肾移植出现蛋白尿,常规雷公藤多苷组及半量雷公藤多苷组治疗后24H尿蛋白的定量与对照组的差异有统计学意义。提示雷公藤多苷能明显减少肾移植术后蛋白尿。肾移植患者本已长期使用激素和免疫抑制剂,出现蛋白尿后是否采用与非移植患者相似的措施,尚有待更多的研究来确定[5]。本组资料中用常规量雷公藤多苷与半量雷公藤多苷治疗方案,结果显示,二组完全缓解率、部分缓解率、总有效率,24H尿蛋白定量差异无统计学意义。说明半量雷公藤多苷可以取得与足量雷公藤多苷相同的疗效。由于肾移植患者术后常规使用多种抗排斥药物,本组患者使用激素、环孢素、吗替麦考酚酯“三联”药物治疗,这些免疫抑制剂使机体的免疫功能处于抑制状态;这种状态下再增加雷公藤多苷治疗肾移植术后出现的蛋白尿,根据雷公藤多苷药理作用,与“三联”抗排斥药物有协同作用,将增强各自药物的疗效,因此在平常治疗中需要用足量药物,现在却可以减少药物的剂量,达到相同的临床效果。本组资料显示在用雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿的同时,升高环孢素的血药浓度,常规组、半量组的环孢素血药浓度均比对照组高,差异有统计学意义,为避免环孢素毒性作用,应降回到原来的血药浓度,必须减少环孢素的用量,本组资料显示常规组、半量组的环孢素用量均比对照组用量少,大约为30,差异有统计学意义,同样也说明雷公藤多苷与环孢素有协同作用,在一起应用的时候应减少环孢素用量,与国内的文献报告一致[6]。副作用方面常规雷公藤组月经紊乱发生率为60,肝功能异常、消化道症状各1例;半量组月经紊乱发生率为20。说明常规组副作用比半量组高。雷公藤多苷对生殖系统有一定影响,亦有抗生殖作用,育龄妇女使用半年后50以上可以出现闭经、停经,及时停药后大约70患者可以恢复正常月经,成人已婚男子服用雷公藤多苷2个月后精子浓度及成活率可达不孕水平[7]。总之,由于长期应用半量的雷公藤多苷与足量的雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿疗效基本相同,一样能减少环孢素的用量,可避免过多的副作用,故使用半剂量雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿。参考文献[1]TOKIK,TAKAHARAS,MORIYAMAT,ETALANALYSISOFALLOGRAFTBIOPSYSPECIMENSFROMLONGTERMSURVIVINGPATIENTSWITHSTABLERENALFUNCTIONPREDICTIVEVALUEOFLONGTERMGRAFTPROGNOSIS[J]CLINTRANSPLANT,2002,16SUPPL82430[2]HELMUTR,MARTINZ,EBERHARDRPROTEINURIAAFTERRENALTRANSPLANTIONPATHOGENESISANDMANAGEMENT[J]NEPHROLDIALTRANSPLANT,2004,1923015[3]孙文学,戴勇雷公藤多甙治疗肾小球肾炎的分子机制研究进展,医学综述2003,4(11)7024[4]HUKB,LIUZH,GUOXU,ETALTRIPTOLIDEINHIBITSVASCULARENDOTHELIAGROWTHFACTOREXPRESSIONANDPRODUCTIONINENDOTHELIALCELLS[J]ACTAPHARMACOLSIN,2001,227651[5]刘俊锋,宋文利雷公藤多甙治疗肾移植后的蛋白尿22例[J]中华器官移植杂志,2005,26(7)437[6]季曙明,王庆文,伊广,等同种异体肾移植术后长期应用雷公藤多甙治疗的临床观察[J]医学研究生学报,2007,20(1)537[7]方同祥中毒性肾病[M]北京人民卫生出版社,2006192上接2268页[2]赵蕊妮,吴舜TREE牙齿脱色凝胶用于活髓牙夜间漂白的疗效观察[J]中国美容医学,2006,1533056[3]汪育娟BEYOND冷光美白术对不同着色牙的临床观察[J]贵州医药,2007,31155[4]邓蔓菁,安建平,潘利锋,等BEYOND冷光美白牙齿的疗效及安全性评价[J]第三军医大学学报,2007,291313457[5]王晓灵,张博学,程绰约,等美白牙贴洁白牙齿的有效性和安全性临床观察[J]现代口腔医学杂志,2005,1965847[6]吴效民,宋世卿VITA比色板色度分析[J]中华口腔医学杂志,1996,3142279[7]GERLACHRW,BARKERLM,SAGELPAOBJECTVEANDSUBJECTIVEWHITENINGRESPONSEOFTWODIRECTEDBLEACHINGSYSTEMS[J]AMJDENT,2002,151712黄云,等不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植后蛋白尿临床研究第12期2271

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