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不同训练时段影响甲基苯丙胺诱导的大鼠自身给药行为的形成.pdf

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不同训练时段影响甲基苯丙胺诱导的大鼠自身给药行为的形成.pdf

书书书不同训练时段影响甲基苯丙胺诱导的大鼠自身给药行为的形成陈瑛1,吴宁1,曹丹旎1,2,路新强1,苏瑞斌1,李锦1(1.军事医学科学院毒物药物研究所新药评价研究室,北京1008502.中山大学药学院,广州510006)摘要目的观察不同时间给予甲基苯丙胺(METH)对大鼠形成自身给药行为的影响。方法通过6d的FR1程序训练合格的大鼠进入实验。按照4个给药时间800-830,1000-1030,1130-1200及1600-1630和2个给药因素生理盐水和METH0.05mgkg-1分为8组,持续8d。在自身给药装置中FR1程序记录给药次数和有效鼻触和无效鼻触次数。结果与同一给药时间的溶剂对照组相比,METH组大鼠自身给药的次数及有效鼻触次数显著增加(P<0.05)。不同时间段给予METH组的给药次数和有效鼻触次数均没有显著性差异,但是从8d的给药次数来看,分别为800-830组(86.2±23.8)<1000-1030组(104.3±41.3)<1130-1200组(123.4±50.3)<1600-1630组(155.0±51.7)。从前4d给药时间800-830改为后4d给药时间1130-1200后,给药次数和有效鼻触次数明显增加(P<0.05)从前4d给药时间1130-1200改为后4d给药时间800-830后,给药次数和有效鼻触次数明显减少(P<0.05)。8组大鼠间无效鼻触次数没有显著差异。结论1000-1700时间段进行训练有利于大鼠自身给药行为的形成。关键词训练时段甲基苯丙胺自身给药中图分类号R965.2文献标志码A文章编号10003002(2012)03034706DOI10.3867/j.issn.10003002.2012.03.017自身给药实验是利用药物的正性强化作用,通过一定的条件控制,使动物建立起行为与奖赏之间的联系,从而模拟人类药物滥用的行为特征[1]。机体奖赏系统的主要投射环路是位于中脑腹侧背盖区(ventraltegmentalarea,VTA)的多巴胺能神经元的轴突投射到伏隔核(nucleusaccumbens,NAc)和前额叶皮质(prefrontalcortex,PFC)。模型药物常用二醋吗啡(海洛因),甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)和可卡因等。由于自身给药实验很类似人的成瘾用药行为,因此在评价药物精神依赖性潜力方面具有很高的可信度,但因常规方法制备成功模型动物的训练时间较长,期间因意外事件降低模型成功的概率[2]。因此,本实验试图通过确定最佳的给药时间,达到缩短训练时间和尽快成模的目的。基金项目国家综合性新药研究开发技术大平台(2009ZX09301002)国家重点基础研究发展计划973项目(2009CB522008)国家自然科学基金重点项目(30930040)国家自然科学基金(30801394)国家科技部重大新药创制科技重大专项(2011ZX0910200501)作者简介陈瑛(1983-),女,实验师,主要从事神经精神药理学研究,Tel(010)66930635,Emailchenying4452@sohu.com通讯作者李锦,Emailjinli9802@yahoo.com,Tel(010)669326811材料与方法1.1药物、试剂与仪器METH,北京市公安局法医中心提供,批号20100910,白色针状或片状晶体,室温避光干燥环境保存硫酸庆大霉素注射液,批号20100302,广州白云山天心制药股份有限公司肝素钠注射液,批号F20100311,国药集团化学试剂有限公司戊巴比妥钠,批号020919,北京化学试剂公司。大鼠自身给药SuperStateVersion4.0实验动物行为监测控制系统,安来软件科技有限公司。1.2动物给药训练及分组SD大鼠,雄性,48只,体质量300~350g,SPF级,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供,清洁级动物,大鼠合格证号为SCXK(京)20060009。室温20~25℃,湿度40%~70%,12h明(800-2000)/12h暗(2000-800)。大鼠ip给予戊巴比妥钠50mgkg-1麻醉,仰卧固定。剪开颈部右侧皮肤,分离皮下组织,游离右侧颈静脉。结扎颈静脉远心端,颈静脉剪一切口,将静脉插管插至心房窦,固定插管,并将静脉插管的远心端经皮下从背部引出,缝合皮肤。术后恢复5~7d。用固定比率FR1程序对SD大鼠进行自身给药行为训练[3],将大鼠放入自身给药箱中,笼灯亮,提示训743中国药理学与毒理学杂志2012年6月第26卷第3期ChinJPharmacolToxicol,Vol26,No3,Jun2012练开始大鼠触有效鼻触孔(左鼻触孔)时启动泵进行药物注射,药物注射时间为4~5s,注射药物的同时伴随给予灯光(有效鼻触上方灯亮)和声音(泵声)的条件性刺激5s,之后进入不应期20s,不应期期间笼灯熄灭,触鼻不能得到药物注射大鼠触无效鼻触孔(右鼻触孔)时不能得到药物注射,也不伴随条件性刺激[4]。计划包括6d训练学习期和8d正式训练期,按照4个给药时间800-830,1000-1030,1130-1200及1600-1630和2个给药因素生理盐水和METH0.05mgkg-1分为8组,每天训练1h。训练学习期间,实验者教大鼠学习触鼻获得药物这种斯金纳条件反射行为,学习能力差的大鼠将被剔除,训练学习期结束后,将大鼠进行正式训练,持续8d。其中前4d给药时间为800-830和1130-1200组大鼠,后4d给药时间分别改为1130-1200和800-830。每天训练结束后,使用Anilab软件的数据采集系统采集每组动物1h内的给药次数,有效鼻触(左鼻触)次数和无效鼻触(右鼻触)次数,并进行比较分析。1.3统计学分析实验数据结果采用珋x±s表示,采用SPSSforWindows13.0软件对实验结果进行分析。同一时间点的METH组与溶剂对照组比较采用具有一个重复测量的双因素方差分析。2结果2.1不同训练时段给甲基苯丙胺对大鼠自身给药次数的影响表1结果显示,正式训练期内,同一给药时间内给予METH的大鼠的自身给药的次数明显高于溶剂对照组(P<0.05),提示自身给药行为形成。不同时段给予METH的各组间给药次数均没有显著性差异,但从8d总的给药次数已经显示800-830组Tab.1EffectofdifferenttrainingtimeoninfusionnumbersofmethamphetamineselfadministrationinratsTrainingtimeGroupSelfadministrationtimed1d2d3d4800-830Vehiclecontrol4.0±2.93.0±2.23.5±2.41.8±1.7METH0.05mgkg-112.4±5.28.7±5.17.3±3.49.0±4.81000-1030Vehiclecontrol2.0±1.41.5±1.76.8±6.22.8±2.5METH0.05mgkg-115.6±12.311.9±7.514.5±10.612.4±7.41130-1200Vehiclecontrol1.8±1.32.5±2.51.8±1.72.0±0.8METH0.05mgkg-118.4±14.715.6±12.116.9±4.317.9±7.61000-1030Vehiclecontrol2.0±1.41.5±1.76.8±6.22.8±2.5METH0.05mgkg-115.6±12.311.9±7.514.5±10.612.4±7.41600-1630Vehiclecontrol1.2±1.03.8±1.73.2±1.91.8±1.0METH0.05mgkg-117.9±12.620.1±11.923.1±8.019.4±6.7d5d6d7d8800-830→1130-1200Vehiclecontrol4.0±4.83.5±3.94.5±3.12.8±1.3METH0.05mgkg-114.5±5.2#13.9±6.5#8.8±7.212.9±8.2#1000-1030Vehiclecontrol1.0±0.83.0±4.70.8±1.51.5±0.6METH0.05mgkg-114.0±8.112.8±6.411.8±5.711.4±7.71130-1200→800-830Vehiclecontrol1.5±0.63.8±0.51.5±1.01.2±1.5METH0.05mgkg-115.5±5.310.9±7.5#16.5±17.011.8±5.0#1600-1630Vehiclecontrol1.5±0.63.0±0.82.0±1.21.2±1.3METH0.05mgkg-119.8±14.919.1±9.116.8±6.918.9±4.7UnderFR1program,ratsthatmetthestandardsareusedintheexperiment.珋x±s,n=12.P<0.05,P<0.01,comparedwithveliclecontrolgroupatthesametime#P<0.05,comparedwiththe4thdaybeforethechangeofthetrainingtime.843中国药理学与毒理学杂志2012年6月第26卷第3期ChinJPharmacolToxicol,Vol26,No3,Jun2012(86.2±23.8)<1000-1030组(104.3±41.3)<1130-1200组(123.4±50.3)<1600-1630组(155.0±51.7)的趋势。中途改变给药时间对大鼠的自身给药的次数有一定的影响。前4d800-830给予METH的自身给药次数除第1天超过10次外,其他3d均低于10次,后4d改变训练时段为1130-1200后,大鼠自身给药次数明显增加,第5,6和8天均接近15次(P<0.05)。相反,前4d1130-1200给予METH的大鼠的自身给药次数均在15次以上,后4d改变训练时段为800-830后,大鼠自身给药次数明显下降,第6和8天在10次左右。表明给予METH的大鼠在1000-1700间训练自身给药行为容易形成,利于缩短实验周期,提高实验效率。2.2不同训练时段给甲基苯丙胺对大鼠有效鼻触次数的影响表2结果显示,正式训练期内,同一给药时间内给予METH的大鼠的有效鼻触次数明显高于溶剂对照组(P<0.05)。不同时段给予METH的各组间有效鼻触次数均没有显著性差异,但从8d总的有效鼻触次数已经显示800-830组(115.9±24.0)<1000-1030组(134.4±60.4)<1130-1200组(176.8±100.0)<1600-1630组(201.2±64.4)的趋势。中途改变给药时间对大鼠的有效鼻触次数有一定的影响。前4d800-830给予METH自身给药次数除第1天超过15次外,其他3d均低于12次,后4d改变训练时段为1130-1200后,大鼠有效鼻触次数增加,第5,6和7天均高于17次(P<0.05)。相反,前4d1130-1200给予METH的大鼠的有效鼻触次数均在20次以上,后4d改变训练时段为800-830后,大鼠有效鼻触次数明显下降,第6和8天均低于20次(P<0.05)。结果表明大鼠在1000-1700间训练自身给药行为容易形成,药物的正性强化作用能得到更好的体现。2.3不同训练时段给药对给予METH大鼠无效鼻触次数的影响根据训练程序,训练期结束后,同一给药时间内给予METH的大鼠的无效鼻触次数与溶剂对照组相比没有明显增加,不同时段给予METH的各组间无效鼻触次数均没有显著性差异(表3)。前4dTab.2EffectofdifferenttrainingtimeonactivepokenumbersofmethamphetamineselfadministrationinratsTrainingtimeGroupActivepokenumberd1d2d3d4800-830Vehiclecontrol6.0±5.05.8±4.25.8±4.62.0±2.2METH0.05mgkg-116.0±8.611.7±5.79.4±8.111.6±7.21000-1030Vehiclecontrol2.5±2.43.0±4.79.0±7.54.8±5.1METH0.05mgkg-122.9±23.517.3±12.717.0±12.713.9±8.81130-1200Vehiclecontrol2.0±1.63.8±3.33.3±3.43.3±1.7METH0.05mgkg-125.6±19.820.4±15.525.6±11.425.6±13.91600-1630Vehiclecontrol2.8±3.17.5±6.66.3±5.42.3±1.9METH0.05mgkg-124.8±20.824.9±11.833.1±13.522.3±7.8d5d6d7d8800-830→1130-1200Vehiclecontrol5.8±7.04.5±5.37.5±6.03.3±1.5METH0.05mgkg-117.3±4.6#18.6±10.9#18.1±7.8#14.6±8.91000-1030Vehiclecontrol2.0±2.23.8±5.61.8±3.52.8±1.5METH0.05mgkg-118.0±12.316.4±10.815.1±8.213.9±8.81130-1200→800-830Vehiclecontrol3.0±2.46.5±3.02.0±2.01.5±1.9METH0.05mgkg-120.1±8.719.3±24.0#25.3±32.8#14.9±9.61600-1630Vehiclecontrol2.5±1.74.5±1.72.5±1.32.0±1.6METH0.05mgkg-125.0±21.721.3±8.916.8±6.922.4±7.2UnderFR1program,ratsthatmetthestandardsareusedintheexperiment.珋x±s,n=12.P<0.05,P<0.01,comparedwithvehiclecontrolgroupinthesametime#P<0.05,comparedwiththe4thdaybeforethechangeofthetrainingtime.943中国药理学与毒理学杂志2012年6月第26卷第3期ChinJPharmacolToxicol,Vol26,No3,Jun2012Tab.3EffectofdifferenttrainingtimeoninactivepokenumbersofmethamphetamineselfadministrationinratsTrainingtimeGroupInactivepokenumberd1d2d3d4800-830Vehiclecontrol3.5±4.42.5±2.54.5±3.02.0±0.8METH0.05mgkg-11.8±1.93.3±3.23.1±3.04.9±7.91000-1030Vehiclecontrol0.0±0.40.8±0.81.8±1.33.0±3.5METH0.05mgkg-10.6±1.11.6±1.61.9±2.40.5±0.81130-1200Vehiclecontrol1.5±2.41.5±2.41.5±1.91.3±1.3METH0.05mgkg-12.0±2.52.9±6.91.5±2.22.9±5.81600-1630Vehiclecontrol4.0±1.26.8±6.33.8±2.41.5±1.3METH0.05mgkg-12.9±2.21.4±1.93.4±6.63.1±3.5d5d6d7d8800-830→1130-1200Vehiclecontrol5.0±5.01.0±0.82.3±2.61.3±1.3METH0.05mgkg-14.8±7.03.0±4.94.0±4.53.3±4.41000-1030Vehiclecontrol2.0±1.61.8±2.50.8±0.81.3±1.6METH0.05mgkg-11.3±1.03.4±6.84.1±6.21.6±3.01130-1200→800-830Vehiclecontrol1.8±2.91.5±1.70.5±0.61.0±0.8METH0.05mgkg-11.1±1.72.0±3.54.5±7.61.3±1.61600-1630Vehiclecontrol1.3±1.01.8±1.51.0±0.81.3±1.3METH0.05mgkg-12.9±3.14.4±3.72.6±3.72.5±3.6UnderFR1program,ratsthatmetthestandardsareusedintheexperiment.珋x±s,n=12.Therewasnosignificantdifferencebetweengroups.800-830给予METH组改变训练时段至1130-1200后,前4d1130-1200给予METH组改变训练时段至800-830后,大鼠的无效鼻触次数与前4d训练时相比,没有显著改变,均低于8次。结果表明大鼠的无效鼻触次数不受训练时段的影响,它仅反映了大鼠的探索行为及活动性。3讨论在精神药理学领域,药物依赖越来越受到关注。药物成瘾的发生是一个迅速的跃迁过程从很少的、偶尔的用药行为跳跃到长期的稳定的成瘾状态,因此探索药物依赖的潜能、药物依赖的中枢定位及药物依赖的作用机制,合适的动物模型是必不可少的[5]。自身给药实验就是评价药物依赖及滥用的重要模型,凭借自身给药实验提供的平台,再结合技术的发展和科学理念的更新,可将行为药理学的研究方法和成果应用在药物滥用领域,对防止药物滥用、抗复吸等尤具重要意义。传统药理学建立在生物稳态的基础上,认为药物的作用强度在一定范围内与剂量大小成正比,而与给药时间无关。然而,既然生物体的生理生化过程是随时间改变的,那么机体对药物的反应,包括药效学和药动学,也应该是时间依赖性的[6]。本研究发现训练学习期结束后,不同时段下训练的4组大鼠自身给药行为的形成程度有差异,为了不影响训练学习期间各组动物对训练时段的习惯,我们没有进行重新分组,因此正式训练第一天各组的给药次数基础值有差异,其中800-830组给药次数最低,1600-1630组给药次数最高。在训练第5天,前4d800-830给予METH组改变训练时段至1130-1200后给药次数显著增加,相反,前4d1130-1200给予METH组改变训练时段至800-830后,给药次数明显降低,结果提示训练时段在上午1000前,不有利于大鼠自身给药行为的形成,药物的正性强化作用不能得到更好的体现。大鼠活动的节律与人类活动的节律是相反的,即一般大鼠的活动周期是在黑暗环境中进行的。Kitamura等[4]报道了在暗周期观察大鼠自身给药训练的情况,结果发现21d的训练期间动物达到稳定053中国药理学与毒理学杂志2012年6月第26卷第3期ChinJPharmacolToxicol,Vol26,No3,Jun2012的给药次数高于20次。而本研究给药次数最高的1600-1630组8d训练期的自身给药次数接近20次,低于动物在暗周期的训练结果。因此,动物在光周期和暗周期的某些行为反应的确有差异,动物在暗周期更容易形成自身给药行为。本实验是在北京国家药物安全评价中心行为测试实验室进行的,该中心安装的自控灯的照明时间为(800-2000),关闭时间为(2000-800)。自身给药实验操作复杂,为了方便操作,实验是在照明期间(实验者的正常工作时间)进行的。脑内重要神经递质多巴胺在METH成瘾过程中发挥着关键作用。动物体内几乎所有的生理生化过程都表现出特定的时间节律性。文献报道,大鼠和小鼠NAc和纹状体内的神经递质多巴胺存在节律性变化,即中脑腹侧背盖区和黑质多巴胺能神经元具有节律性兴奋的特点,NAc和纹状体内多巴胺含量在光周期900时处于波谷,然后逐渐升高,到1200时为波峰,之后稍有降低,在1700时第二次达到峰值,然后急剧下降,在2100降至最低[7-8]。而结节漏斗多巴胺表现出与黑质纹状体多巴胺、中脑边缘多巴胺不同的日节律性,在1700至2100期间,多巴胺及其代谢产物的浓度增加[9-10]。METH通过提高中脑边缘突触间隙多巴胺的含量,产生奖赏效应,发挥神经精神活性物质的兴奋作用。本研究结果表明800-830组与1130-1200组大鼠的训练起始时间为1130-1200时的自身给药次数显著高于训练起始时间为800-830时的自身给药次数,在1000-1030组和1600-1630组大鼠正式训练8d内的自身给药次数均高于10次,且1600-1630组的自身给药次数高于1000-1030组,这说明METH诱发的自身给药行为形成的快慢与多巴胺的生物节律变化是一致的。实验装置中左鼻触为有效鼻触,有效鼻触次数反映了大鼠的觅药行为,右鼻触为无效鼻触,这个参数一方面可以反映大鼠的探索行为,另一方面能够提示实验者结合左鼻触次数判断大鼠是否已经学会自身给药行为。即左鼻触与右鼻触的比值>2,连续3d的给药次数稳定,偏差<10%,可以认为自身给药模型已经成功建立[4]。综上所述,参考模型建立标准,给予大鼠METH进行自身给药训练,每天训练时间在上午1000至1700自身给药行为容易形成,利于缩短实验周期,提高实验效率。参考文献[1]DengHY,HuJ.Intravenousselfadministrationexperimentsprinciple,methodsandapplication[J].ChinJDrugAbusePreventTreat(中国药物滥用防治杂志),2002,(6)1012.[2]ChenJ,ZhengJW,XieL,WangWP,CaiZJ.Applicationandcomparisonofthreemethodsinevaluatingthepotencyofpsychicdependence[J].ChinPharmacolBull(中国药理学通报),1996,12(3)235238.[3]ReichelCM,MurrayJE,GrantKM,BevinsRA.Bupropionattenuatesmethamphetamineselfadministrationinadultmalerats[J].DrugAlcoholDepend,2009,100(12)5462.[4]KitamuraO,WeeS,SpecioSE,KoobGF,PulvirentiL.Escalationofmethamphetamineselfadministrationinratsadoseeffectfunction[J].Psychopharmacology(Berl),2006,186(1)4853.[5]ZhangDK,HaoW,ChenHX.Applicationofselfadministrationmodelindrugdependence[J].ChinJDrugDepend(中国药物依赖性杂志),2005,14(6)402405,420.[6]ZhangJT,ZhangQZ,ZhangYX.Neuropharmacology(神经药理学)[M].BeijingPeople′sMedicalPublishingPress,2008772.[7]SchadeR,VickK,SohrR,OttT,PfisterC,BellachJ,etal.Correlativecirc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