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侧脑室注射苯并(a) 芘对大鼠脑组织形态, NO, iNOS 和脂质过氧化的影响.pdf

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侧脑室注射苯并(a) 芘对大鼠脑组织形态, NO, iNOS 和脂质过氧化的影响.pdf

环境与职业医学2008年4月第25卷第2期JEnvironOeeupMed,Apr.2008V01.25No.2117文章编号1006.3617200802.0117.04中图分类号R114文献标识码A侧脑室注射苯并a芘对大鼠脑组织形态、NO、iNOS和脂质过氧化的影响聂继盛1,石樱桃2,牛侨件,王国强1,周燕1【论著】摘要目的研究苯并a芘BaP对大鼠脑组织形态、一氧化氮NO、诱导型一氧化氮合酶iNOS、超氧化物歧化酶SOD和丙二醛MDA水平的影响,探讨BaP的神经毒性作用及机制。方法健康雄性sD大鼠40只,按体重编号后随机分为5组,分别为空白对照组生理盐水、溶剂对照组二甲基亚砜、BaP0.5、5、50mmol/L组,每组8只,侧脑室注射各溶液10肛L。1周后,断头处死,取大脑半球。作病理切片,光镜观察大鼠神经细胞变化。应用试剂盒测定脑NO、iNOS、MDA和SOD水平。结果病理切片显示,对照组小脑、海马神经细胞基本正常,各剂量组小脑、海马神经细胞病变随苯并a芘浓度增大而加重,表现为小脑蒲肯野细胞数目逐步减少,坏死细胞增多海马神经细胞排列逐渐紊乱,数目逐步减少,坏死细胞增加,高剂量组表现最为典型。各剂量组与对照组比较,大鼠脑组织中NO、iNOS、MDA增高,差异有统计学意义P0.05,而高剂量组iNOS与中剂量组比较差异有统计学意义P0.05,见表l。表l染毒大鼠脑NO、iNOS、SOD和MDA测定结果i±JTable1ThecontentofNO,iNOS。SODandMDAinratsbrainMean±SD空白对照组Blankcontrol溶剂对照组Solventgroup0.132±0.095o.10l±0.070109.38q24.791.92±0.270.14640.0990.119±0.096106.71±17.101.94±0.33BaP0.5mmol/LO.172±0.066O.198±0.10691.29±37.272.19±0.41Bap5mmol/L0.2704O.1780.628±0.15066.46±14.13。2.8240.35BaP50mmol/L0.183t0.150O.297±0.14185.34±21.303.29±0.97注与空白对照组和溶剂对照组比较Comparedwithblankcontrolgroupandsolventgroup。P1000mg/kg6】,naP能否引起明显的脑形态改变对于确证其神经毒性作用及敏感作用部位具有重要的意义。本研究通过侧脑室注射给药的方式,精确定量大鼠脑组织接触BaP的剂量,成功地复制了动物模型,病理切片显示,BaP对大鼠的大脑海马神经细胞及小脑蒲肯野细胞具有明显毒性作用,且随着染毒浓度的增高,损伤越明显,表明BaP可引起脑实质细胞的损伤。NO是一种自由基性质的气体,具有独特的理化特性和多种生物学功能,如松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集,作为逆行信使,调控突触可塑性等,然而,过量NO也可产生毒性作用7。外源性化学物或炎症等病理状态下可诱生iNOS,产生过量的NO,NO又可与细胞内过量的超氧阴离子嘎结合生成过氧化亚硝酸根ON00一,产生强烈的神经毒性,导致神经元损伤,甚至死亡,发挥其神经毒作用n9。有研究表明BaP可引起鲫鱼脑内iNOS活性升高及NO的过量产生1引,本次研究发现诱导型iNOS活性存在随着BaP浓度的增大而增高趋势NO的含量随BaP浓度的增大而增高。可见BaP可能通过诱生iNOS,产生过量NO引发自由基反应,导致了脑损伤,但在万方数据120环境与职业医学2008年4月第25卷第2期JEnvironOeeupMed,Apr.2008V01.25No.2BaP50mmol/L组其iNOS活性和NO含量均有减小,提示可能是因为高剂量BaP产生大量自由基,破坏iNOS的作用,致NO含量也减少,这种现象在BaP诱导猪血管内皮细胞iNOS表达中也有发现【11J。现已证明,脂质过氧化是BaP致癌作用的重要作用机制之一,也是导致哺乳类动物细胞损伤的主要机制12,。脑组织含大量的多不饱和脂肪酸,氧耗量大且抗氧化水平低,氧自由基产生多,故脑细胞对氧自由基的过氧化反应特别敏感。脂质过氧化是脑内氧化应激的常见形式1引。MDA是氧自由基攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸,引起脂质过氧化的代谢产物之一,MDA的高低间接反映了机体细胞受自由基攻击的严重程度而SOD是超氧阴离子的特异性清除剂,SOD活力的高低间接反映了机体清除氧自由基的能力。本研究结果表明,中、高剂量组大鼠脑组织中SOD活性下降,MDA含量呈上升,表明BaP可引起脑实质的脂质过氧化,BaP的神经毒性可能与脂质过氧化有关。本次研究发现高剂量组SOD活性低于对照组,但比中剂量组有所升高,可能由于高剂量组NO生成减少。降低了其对SOD的硝基化作用而使其活性比中剂量组有所升高1引,也可能是自由基生成急剧增多,脑中应激性的SOD活性增高,其具体原因有待进一步探讨。综上所述,BaP可引起脑形态改变,其神经毒性可能与脑NOS活力、NO含量、SOD活力、MDA含量改变有关。虽然脑室注射与实际接触方式有很大区别,但脑中具有BaP活化代谢的所有酶类【1引,能够部分模仿实际接触的情形,而且在本次研究中BaP较为特异地引起海马和小脑的神经细胞损害。海马和小脑是学习记忆功能和手工敏捷度的主要控制中枢,人群研究中焦炉工神经行为功能降低可能与此有关。脑室注射可准确定量,其应用BaP的体积小,可减少操作人员的接触,不失为研究BaP神经毒性的一个方法。BaP为脂溶性物质,本次研究为确证BaP是否可引起脑病理损伤,所应用的浓度较高,因而选用了二甲基亚砜DMSO作为溶剂,DMSO虽具有一定的神经毒性,本次仅为单次注射,DMSO并未引起脑组织形态的改变。本次研究脑病理改变与BaP剂量间有一定的剂量一反应关系,为下一步的慢性染毒剂量选择提供了依据。参考文献【1JPERSSONE。LARSSONP.TJALVEH.CellularactivationandneuronaltransportofintranasallyinstilledbenzoapyreneintheolfactorysystemofratsJ.ToxicolLett。2002.13323211219.【2JSAUNDERSCR,RAMESHA。SHOCKLEYDC.ModulationofneurotoxicbehaviorinF344ratsbytemporaldispositionofbenzoapyreneJ.ToxicolLett。2002.129123345.3王芳,张红梅.聂继盛,等.焦炉工血中脂质过氧化水平与神经行为变化的关系J.中华劳动卫生职业病杂志,2007,25115一17.4TANGY。DONNELLYKC。TIFFANYCASTIGLl0NIE.NeurotoxicityofpolycyclicaromatichydrocarbonsandsimplechemicalmixturesJ.JToxicolEnvironHealth,2003,6610919940.5涂白杰,陈胜,肖成峰.苯并a芘对小鼠神经毒性的光镜、电镜及行为学研究J.工业卫生与职业病,2002,2829498.6KNUCKLESME,INYANGF,RAMESHA.AcuteandsubchronicoraltoxicitiesofbenzoapyreneinF344ratsJ.Toxicolci,2001,612382388.7寿天德.神经生物学M.2版.北京高等教育出版社,200613m131.8DAWSONVL。DAWSONTM,BARTLEYDA,eta1.MechanismsofnitricoxidemediatedneurotoxicityinprimarybrainculturesJ.JNeurosci,1993.13626512661.9RUBBOH,RADIR,TRUJILLOM,eta1.Nitricoxideregulationofsuperoxideandperoxynitritedependentlipidperoxidation.FormationofnovelnitrogencontainingoxidizedlipidderivativesJ.JBidChem.1994,269422606626075.10胡俊峰,王丕文,张春玲,等.BaP对鲫鱼全脑NO、NOS水平的影响J.中国公共卫生,2005,212186187.11徐增光,杨进波,文冠华,等.苯并a芘对血管内皮细胞一氧化氮合酶表达的影响J.工业卫生与职业病。2004,306353355.12KIMHS,KWACKSJ,LEEBM.Lipidperoxidation,antioxidantenzymesandbenzoapyrenequinonesinthebloodofratstreatedwitlIbenzoapyreneJ.ChemBiolInteract,2000,1272139150.13LEBELCP,BONDYSC.OxygenradicalscommonmediatorsofneurotoxicityJ.NeurotoxlcolTeratol,1991,133341.346.14FLOYDRA.Antioxidants,oxidative|ressanddegenerativeneurologicaldisordersJ.ProcSocExpBiolMed,1999,222323岳245.15谢克勤,赵丽,张曼,等.氯丙烯对神经细胞NO、MDA、GSH含量和NOS、SOD活性的影响J.卫生毒理学杂志,2000,144212213.16STROBELHW,THOMPSONCM,ANTONOVICL.CytochromeP450inbrainfunctionandsignificanceJ.CurtDrugMetab,2001,22199214.收稿日期20074410校对丁瑾瑜万方数据

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