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蛋白酶抑制剂对外科高危病人SIRS 与MODS 作用的研究.pdf

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蛋白酶抑制剂对外科高危病人SIRS 与MODS 作用的研究.pdf

论著文章编号10052208200612093603蛋白酶抑制剂对外科高危病人SIRS与MODS作用的研究吴健锋A,管向东A,徐向东A,黄顺伟A,刘秀琴B基金项目获广州市科委基金资助课题号2003Z3E0301作者单位中山大学附属第一医院,A外科重症监护中心,B检验中心,广东广州510080E2MAILWUJIANFENG9571163COM【摘要】目的评价蛋白酶抑制剂乌司他丁UTI对外科高危病人的疗效,通过观察细胞因子的变化和临床转归的影响来探讨其作用机制。方法选择符合入选标准共58例,随机分为乌司他丁治疗组U组,N30和对照组C组,N28。U组病人在接受标准常规治疗的同时接受蛋白酶抑制剂UTI治疗,术后12H内开始静脉注射UTI,每次20万单位,每天两次,连续5D。C组病人接受常规治疗安慰剂生理盐水。在治疗前后24、48、72H测定TNF2Α、IL26、IL28,一氧化氮NO、血乳酸、肌酐CR,并进行治疗前、后APACHEII评分,观察住院时间和病死率。结果U组病人IL26、IL28、TNF2Α、APACHEⅡ评分的平均值较C组显著降低。CR、NO、血乳酸的浓度在治疗后两组间差异无显著性意义。两组住院时间和病死率差异无显著性意义。结论UTI可抑制外科高危病人促炎因子IL26、IL28、TNF2Α,降低病人APACHEⅡ评分,但对临床转归有无影响,有待于进一步观察研究。【关键词】乌司他丁;细胞因子;APACHEⅡ评分中图分类号R6文献标志码AURINARYTRYPSININHIBITORINSIRSANDMODSOFCRITICALLYILLSURGICALPATIENTSAPLACEBO2CONTROLLEDSTUDYWUJIANFENG3,GUANXIANGDONG,XUXIANGDONG,ETAL3DEPARTMENTOFSURGICALINTENSIVECAREUNIT,THEFIRSTAFFILIATEDHOSPITALOFSUNYAT2SENUNIVERSITY,GUANGZHOU510080,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOEVALUATETHEEFFICACYOFURINETRYPSINPROTEASEINHIBITORINCRITICALLYILLSURGICALPATIENTSANDEX2PLORETHEMECHANISMSMETHODSFIFTY2EIGHTPATIENTSACCORDINGWITHTHECRITERIAWERERANDOMLYDIVIDEDINTOULINASTATINTREATMENTGROUPGROUPU,N30ANDCONTROLGROUPGROUPC,N28PATIENTSINTHEGROUPURECEIVEDULINASTATIN200000UNITSINTRAVENOUSTWICEADAYIN12HOURSAFTEROPERATION,WHILETHOSEINTHEGROUPCRECEIVEDEQUALQUANTITYOFNORMALSALINEASPLACEBOATTHETIMEOFADMISSIONAND24,48,72HOURSAFTERINITIATIONOFTREATMENT,SERUMLEVELSOFCR,LACTICACID,NO,IL26,IL28,TNF2ΑWEREMEASUREDANDAPACHEⅡSCORESWEREMADETHETIMEOFSTAYINSICUANDMOR2TALITYRATEWERERECORDEDRESULTSPLASMACONCENTRATIONSOFTHREECYTOKINES,IL26,IL28,TNF2ΑANDAPACHESCORESINGROUPUDECREASEDMOREOBVIOUSLYTHANTHOSEINGROUPCPLASMACONCENTRATIONSOFCR,LACTICACID,NOSHOWEDNOSIGNIFI2CANTDIFFERENCEBETWEENTHETWOGROUPSLENGTHOFSTAYINTHESICUANDMORTALITYRATESHOWEDNOSIGNIFICANTDIFFERENCEBE2TWEENTWOGROUPSCONCLUSIONURINETRYPSINPROTEASEINHIBITORCANDECREASETHEBLOODCONCENTRATIONOFINFLAMMATORYCY2TOKINESTNF2A,IL26ANDIL28INCRITICALLYILLSURGICALPATIENTSITCANREDUCEAPACHEⅡSCORESBUTITCANNOTSHOWABENEFICIALEFFECTONCLINICALOUTCOMEINCRITICALLYILLPATIENTSFURTHERSTUDYISNEEDTOTESTWHETHERITCANREDUCETHEMORTAL2ITYRATEOFMODSKEYWORDSULINASTATIN;CYTOKINE;APACHEⅡSCORES虽然近年SICU迅速发展,但外科高危病人的病死率没有太大变化1。绝大多数SICU内的高危病人死于继发性全身炎症反应综合征SIRS导致多器官功能不全综合征MODS。80以上的手术后死亡外科危重病人是死于MODS。SIRS是危重病人发展到MODS或MOF的前期改变。SIRS过程中炎症介质大量、失控性释放,并相互刺激、诱导、调节,形成复杂的级联反应网络,从而引起病理损害。本研究旨在研究蛋白酶抑制剂UTI对外科高危病人的炎性因子改变与临床转归的影响,从而探讨其对SIRS与MODS的作用。1资料和方法11研究对象选自2004年10月至2005年4月,中山639中国实用外科杂志2006年12月第26卷第12期大学附属第一医院SICU符合SHOEMAKER等2制定的腹部外科高危病人指标的58例手术后病人。全部病人随机分为乌司他丁治疗组U组和对照组C组。两组病人临床资料相比差异无显著性意义P0105。见表1。表1两组病人的临床资料组别年龄岁N性别男/女原位肝移植术后例腹主动脉瘤术后例消化道穿孔术后例结肠癌并急性肠梗阻术后例胃癌全胃切除术后例胰头癌根治术术后例C组5242818/102021122U组5143016/14203212212治疗方案U组病人在接受标准常规治疗的同时接受UTI治疗,术后12H内开始静脉注射UTI,每次20万单位,每天2次,连续5D。C组病人接受常规治疗安慰剂生理盐水。13观察指标1临床指标所有病例随访至出院或死亡,记录最后转归和住院时间。观察两组病人MODS病死率,并在治疗前、后72H测定APACHⅡ评分。2实验室指标两组病人分别在治疗前,后24、48、72H测定肿瘤坏死因子ΑTNF2Α、白细胞介素6IL26、白细胞介素8IL28、一氧化氮NO、肌酐CR、血乳酸。14标本检测采用放免分析法测定血清中细胞因子TNF2Α、IL26、IL28、NO的浓度试剂盒由中国人民解放军总医院东亚放免研究所提供;CR、血乳酸由我院检验科测出。15统计学处理采用SPSS1110软件进行统计学处理。数据以均数标准差表示,两组差异显著性检验用两独立样本均数的T检验,同组病人前后差异显著性检验用配对样本均数的T检验,以P0105为差异有显著性意义。2结果21APACHⅡ评分、均住院时间和住院病死率U组32例,C组29例,U组和C组各有2例和1例病人因经济问题和其他因素而退出。治疗后U组APACHⅡ评分较C组下降更为明显P0105。U组和C组平均住院时间为2010215D和2010416DP0105,住院病死率分别为1010和1415P0105。22TNF2Α、IL26、IL28、NO、CR、血乳酸的比较见表2治疗前两组病人各项指标差异无显著性意义。两组TNF2Α,IL26,IL28在病人刚入科时明显升高,其中TNF2Α的高峰在0H治疗前,而IL26、IL28高峰在24H;U组下降明显,两组比较三者皆在72H差异有显著性意义;U组TNF2Α治疗后24、72H与治疗前相比差异有显著性;NO治疗后有下降,两组差异不具有显著性意义;CR下降缓慢两组差异不具有显著性;血乳酸下降明显,两组在治疗前后相比差异有显著性意义,但两组间相比差异无显著性意义。表2两组病人治疗前后各时段TNF2Α、IL26、IL28、NO、CR、血乳酸的比较XS组别0H治疗前24H48H72HIL28NG/MLU组05702106002705401603101412C组056022080102058017051017IL26PG/MLU组299014543832440729651332217382812C组30231414361224453328213232521052NONG/MLU组26721864269221742251164920111402C组31711854357518282844193029792330TNF2ΑNG/MLU组088039080036056023105102212C组086036082026067036062021血乳酸MMOL/LU组723310244132118618111480771C组837350221120120319011600951CRΜMOL/LU组12200807013200948012300100001150012200C组123006450138008660129008310117008670注1治疗前与治疗后比较P0105;2U组与C组比较P01053讨论乌司他丁是从人尿中提取精制而成的糖蛋白,其分子中存在多种酶的结合位点,同时独立抑制多种酶的活性。近来研究的结果表明,乌司他丁不仅仅影响危重病人的细739中国实用外科杂志2006年12月第26卷第12期胞因子的水平,而且还能抑制氧自由基生成,稳定溶酶体膜,改善微循环和组织灌注及减少再灌注损伤等作用3,从而降低重症病人的病死率。本研究旨在探讨乌司他丁对外科高危病人细胞因子及临床转归的影响。SIRS是机体对感染或创伤等多种损伤因素的常见反应,几乎覆盖了ICU大多数危重病人,文献4报道80以上的SICU病人合并SIRS。参与SIRS的主要炎性因子有TNF2Α、IL26、IL28、NO。TNF2A是炎症反应中最早释放,起关键始动作用的细胞因子。AOSASA等5及KOBAYASHI等6观察到用UTI能抑制内毒素活化的单核细胞TNF2Α的产生,是通过抑制巨噬细胞内信号传导通路如蛋白激酶C及核因子NF2ΚB来抑制TNF2ΑMRNA的翻译和分泌减少其产生。本组研究观察到病人入科时TNF2Α己明显升高,两组皆是入科时为峰值,经治疗后两组皆有所下降。在72H时点U组与C组比较差异有显著性意义,TNF2Α在U组得到更明显的抑制。IL26具有复杂的生物学功能,它可以被内毒素、TNF2Α诱导,并且显示与危重病人严重程度一致的高浓度,文献7认为它们与SIRS的发病和死亡关系最密切。IL28一个最重要的生物功能是作为中性粒细胞的趋化剂,能诱导多种白细胞作趋化运动,在炎症反应中IL8的大量分泌,是血管损伤及器官功能不全的主要致病因子。本实验观察到治疗前两组IL26、IL28差异无显著性意义,治疗后在24H两组皆至最高峰,U组治疗后有明显下降,在72H水平差异有显著性意义。NO是一种小分子物质,是炎症反应中炎症介质瀑布样连锁反应的最终共同介质之一。邱海波等8认为,在MOF中,NO对机体可能既有保护性作用,又具有损伤性影响。本实验观察到治疗后两组NO先略有上升,24H后都有下降,但是两组比较差异无显著性意义,在72H时相时差异已接近有显著性意义P01059,若实验继续下去或加大样本量,按趋势差异应有显著性意义。对危重病人实施血乳酸监测,可为其预后及制定治疗措施提供依据9。本实验观察到两组病人入科时血乳酸最高,随后皆大幅度下降,可能与病例比例有关,肝移植病人占大多数,新肝代偿起作用后以及有效的复苏后乳酸很快下降。说明本试验两组治疗有效,但两组相比较差异无显著性。可能与病例数较少和及时有效的治疗而不能显示UTI的疗效有关。UEKI等10认为UTI对肾功能有保护作用,这一临床作用是否与UTI抑制多种蛋白酶、稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放、抑制血液中肌酐含量上升有关,但本次实验两组CR比较差异无显著性意义,这一结果可能与观察时间短以及与病例的选择有关,两组病人入选时有肾功能障碍,则UTI抑酶、改善肾小管功能表现得不明显。APACHEⅡ评分被广泛用于临床评价疾病的严重程度及预测预后。在治疗前,两组评分差异无显著性意义,在治疗后,APACHEⅡ评分逐渐下降,但是U组下降幅度较C组大,两组比较差异有显著性意义,提示UTI对治疗有一定的帮助。两组病人的病死率、SICU停留时间、住院时间差异都无显著性意义。无一例出现不良反应。综上所述,UTI对改善外科高危病人的病情,降低APACHⅡ评分,可能通过抑制促炎因子IL26,TNF2Α,IL28,从而控制SIRS的发展,降低MODS发病率及病死率的,但危重病人的救治是一项复杂的系统工程,影响因素诸多,如果要准确地评定UTI在这方面的疗效,仍须做大规模、多中心、前瞻性研究才能得出结论。参考文献1COOKTM,DAYCJHOSPITALMORTALITYAFTERURGENTANDEMERGENCYLAPAROTOMYINPATIENTSAGED65YRANDOVERRISKANDPREDICTIONOFRISKUSINGMULTIPLELOGISTICREGRESSIONANALYSISJBRJANAETH,1998,8067767812SHOEMAKERWC,APPELPL,KRAMHBMEASUREMENTOFTISSUEPER2FUSIONBYOXYGENTRANSPORTPATTERNSINEXPERIMENTALSHOCKANDINHIGH2RISKSURGICALPATIENTSJINTENSIVECAREMED,1990,16SUPPL21351443YAMAGUCHIY,OHSHIROH,NAGAOY,ETALURINARYTRYPSININHIBI2TORREDUCESC2X2CCHEMOKINEPRODUCTIONINRATLIVERISCHEMIA/REPERFUSIONJJSURGRES,2000,9421071154BRUN2BUISSONCTHEEPIDEMIOLOGYOFTHESYSTEMICINFLAMMATORYRESPONSEJINTENSIVECAREMED,2000,26SUPPL164745AOSASAS,ONOS,MOCHIZUKIH,ETALMECHANISMOFTHEINHIBITORYEFFECTOFPROTEASEINHIBITORONTUMORNECROSISFACTORALPHAPRODUC2TIONOFMONOCYTESJSHOCK,2001,1521011056KOBAYASHIH,SUZUKIM,TANAKAY,ETALSUPPRESSIONOFUROKI2NASEEXPRESSIONANDINVASIVENESSBYURINARYTRYPSININHIBITORISMEDIATEDTHROUGHINHIBITIONOFPROTEINKINASEC2ANDMEK/ERK/C2JUN2DEPENDENTSIGNALINGPATHWAYSJJBIOLCHEM,2001,2763201520227KHALIDSA,KHABAR,MAHMOUDA,ETALCIRCULATINGEDOTOXINANDCYTOKINESAFTERCARDIOPULMONARYBYPASSDIFFERENTIALCORRELATIONWITHDURATIONOFBYPASSANDSYSTEMICINFLAMMATORYRESPONSE/MUL2TIPLEORGANDYSFUNCTIONSYNDROMEJCLINIIMMUIMMU,1997,851971038邱海波,陈德昌一氧化氮生物作用的两面性与多器官功能障碍综合征J基础医学与临床,1998,18111149管向东,陈娟失血性低血容量休克氧动力学和血乳酸的临床评估作用J中国实用外科杂志,2000,20740140310UEKIM,YOKONOS,TAIES,ETALSUPPLEMENTOFULINASTATINONRENALFUNCTIONAFTERCARDIOPULMONARYBYPASSJ麻酴日,2000,49216316720060908收稿20061009修回839中国实用外科杂志2006年12月第26卷第12期

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