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蛋白质组学与中药鲜动物药研究.pdf

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蛋白质组学与中药鲜动物药研究.pdf

年第卷第期蛋白质组学与中药鲜动物药研究金龙胶囊上市年后评价高益民首都医科大学中医药学院北京市关键词蛋白质组学金龙胶囊评价通讯作者高益民,./0/01金龙胶囊以下简称金龙是国家批准的国药准字具有自主知识产权专利号,.独家生产以鲜药用动物以下称鲜动物药组方采用低温冷冻现代生化分离提取新工艺制备的癌症治疗用药新制剂已列入国家基本医疗保险和工伤保险药品迄今上市十年余经过多中心大样本//例的临床观察对肝癌患者有一定的治疗作用对其蛋白质组学的评价如下继承突破勇于创新对中医药理论思维的突破金龙的研发起始于临床实践和善于使用动物药著名老中医的指导更重要的是对中国传统医药学的潜心继承和深入挖掘早在神农本草经述及干地黄和干姜时均有生者尤良之说金元刘完素称采其鲜者其力足耳明李时珍本草纲目称地黄鲜用则寒干用则凉,生者尤良一致认为生就是指鲜药材另外从大量的古代医药文献中也发现鲜药在治疗疑难杂症中取得特殊的效果但大多记载的是植物药对于动物药多采用焙烘晒蒸煮等干燥处理后备用近年来采用现代技术对干鲜动物药进行了化学成分和药效学的研究表明鲜药在干制过程中化学成分会发生很大变化从而使药物的药效优于或有别于干品./金龙的研发首先是在继承中医药学理论的基础上在思维方法上有所突破继承而不泥古把对植物药的生者尤良用于动物药的鲜者使之尤佳动物药的使用与植物药同样历史悠久而且品种和使用范围不断扩大足以说明其特有的不可替代的价值正如清唐容川在本草问答中说动物之功利尤甚于植物以其动物之本性能行而且具有攻性叶天士称久则邪正混处其间草木不能见效当以虫蚁疏逐以搜剔络中混处之邪./现代研究对于金龙的主要药壁虎也证实了鲜冻干粉品优于干品动物实验表明在抗脑胶质瘤方面鲜壁虎优于干壁虎这可能由于在抗癌有效成分方面存在着差异所致./在治疗肿瘤理论上的突破即在继承中医邪之所凑其气必虚和动物药的疏逐搜剔与攻性尤甚于植物药等理论把治疗原则由常规的扶正祛邪提升到扶正荡邪的高度虽然仅是祛与荡一字之差但在用药上却从普通的本草提升到血肉有情之品一跃而登上具有高科技含量的蛋白质类原创中药品的前沿在其研制过程中蕴育着极其丰厚与新颖的医药学理论内涵值得进一步总结和升华现代鲜药源于制备工艺的创新与突破神农本草经时代所提出的生者尤良指的是植物药而动物药仍然是传统工艺的产物金龙的研制由于思维方法的突变大胆采用现代科学技术首创了低温冷冻现代生化分离提取制备工艺原料取材于鲜活动物根据生物进化论的观点生物体经过亿万年的进化药用动物体内各种有效成分之间已达最佳配比状态生物体内具有活性的成分才能有效地发挥其生理功能保护其全部有效成分才能保持好生命体内分子网络的生理平衡现代鲜药的提出是指在中医药理论指导下采用创新工艺所制备的原料药或制剂以示对传统产品的明显区别创新工艺大致流程是经超低温破碎及反复冻融处理使细胞内各种有效成分充分释放并在低温下迅速进行现代生化技术处理而成尽可能地提取复方鲜动物药的全部有效成分并保持各有效成分之间的天然配比和生物分子的天然空间结构以及生物分子活性的天然状态和生态平衡整个工艺过程采用恒温条件不经强酸强碱高温和有机溶剂或其他化学试剂处理创新工艺与传统工艺相比产品中的生物活性成分大大提高初步测定结果总氨基酸含量前者为后者的倍游离氨基酸含量前者为后者的/倍0分子量低于万的小分子物质前者不低于/0后者为/10检测精氨酸酯酶药物与临床23年第卷第期的活性前者有后者缺金龙中含有生理活性多肽核苷酸蛋白水解酶淀粉酶脂肪酶和精氨酸酯酶等多种酶类还有种氨基酸多种维生素种以上的常量和微量元素以及因子等这些活性成分均有很强的生理功能对于患者生命活动和病理状态的调节起着十分关键的作用安全有效质量可控,安全性经急性长期毒性实验以及期包括期临床试验均未发现明显不良反应特别是上市后根据循证医学要求总结分析了.年以来省市多家大中型医院例的临床观察少数患者上腹部不适恶心大便稀个别轻度腹泻暂停服药可以自动缓解未见明显心脏肝肾功能血象损害/因此可以长期服用安全性可靠,有效性,,临床试验自年金龙当时为扶正荡邪合剂被批准为医院制剂到新药上市历时余年仍然不衰主要靠的是稳定的疗效/年根据中国常见恶性肿瘤诊治规范中药新药临床研究指导原则结合临床进行综合评估以临床症状生存状态生存期癌灶四项标准为主由上海中医药大学曙光医院牵头中国医学科学院肿瘤医院中国中医研究院广安门医院卫生部中日友好医院等单位进行了期包括期临床试验系统观察了例中晚期原发性肝癌与已知有效中成药作对照结果总有效率为0,/1其中期肝癌0,1期肝癌0,/1癌灶缓解率2342为0,/1两组对比期肝癌56,07,期肝癌56,7,有非常显著性的差异治疗组的症状改善率为0,/1生存质量有效率0,1生存期有效率0/,1.年金龙经过/年省市余家大中型医院例余种恶性肿瘤的期临床观察结果表明金龙单纯治疗原发性肝癌例有效率,01癌灶缓解率,01卵巢癌0例有效率0/,1癌灶缓解率,/1胃癌例有效率0/,1癌灶缓解率,01非霍奇金淋巴瘤/例有效率,1癌灶缓解率0,/1食管癌总有效率,01癌灶缓解率,1乳腺癌临床总有效率为,/1子宫颈癌例有效率为/,01癌灶缓解率,1大肠癌例有效率为,1癌灶缓解率,1配合化疗治疗非小细胞肺癌/例有效率0,1癌灶缓解率,1与单纯化疗组比较差异非常显著7,/单独应用金龙具有提高肿瘤患者生存质量配合放化疗可以保护血象减轻肿瘤自身和放化疗引起的免疫抑制术后肿瘤患者配合应用金龙具有一定抑制肿瘤术后复发转移延长生存期的作用/从医院制剂的预试验到正规化的期临床试验以致到上市后的临床观察前后历时近年总疗效和相同癌症的分别疗效均无明显差异说明其临床疗效稳定,,实验研究包括药效学和作用机制的初步研究0抑癌作用对大鼠瓦氏肉瘤8/小鼠肉瘤9肝癌平均抑瘤率分别为,1,/1,1从整体水平抗体分泌细胞细胞水平均可明显增强正常动物和荷瘤动物的免疫功能并呈双向调节作用能明显减轻环磷酰胺对肝脏造血系统的毒性反应配合放化疗时能减轻毒副反应维持血白细胞血小板一定的水平,药效可控性,,抗复发转移作用对小鼠子宫颈癌术后局部肿瘤复发两次抑制率分别为/,1和,1对转移抑制率分别为/,1和/,1结果表明金龙对癌瘤术后的复发与转移有显著抑制作用作用机制包括促进肿瘤细胞分化和促进肿瘤细胞间通讯,,对癌细胞的抑制作用应用细胞分析技术研究金龙对癌细胞的抑制作用结果表明金龙对肿瘤细胞有直接的抑制作用合并使用环磷酰胺有非常明显的增效作用,,对癌细胞的增殖作用应用流式细胞术研究金龙对癌细胞增殖周期的影响结果表明实验各组均可不同程度地抑制荷瘤细胞从9期向A3期转化使B合成期的荷瘤细胞增多分裂期的荷瘤细胞减少提示金龙对肿瘤细胞生长作用的抑制点是阻断肿瘤细胞的有丝分裂期从而阻滞肿瘤细胞的恶性分裂增殖,,对血管生成活性的影响采用鸡胚B绒毛尿囊膜模型研究金龙对血管生成活性的影响结果表明在一定剂量范围内金龙能够抑制鸡胚B新生血管网络的形成是防止肿瘤复发转移的一个重要原因,,/其他利用荧光偏振技术与核磁共振研究表明可影响细胞膜流动性和细胞内钠离子浓度金龙对慢性心力衰竭大鼠心功能的作用实验结果表明可改善心衰大鼠的收缩功能增强左室与主动脉压并具有降低肺动脉压降低肺血管阻力指数降低右心负荷作用提示金龙可改善慢性心衰大鼠的心功能金龙的退热作用结果显示对大肠杆,,年第卷第期菌内毒素及干酵母所诱导的家兔发热反应均有显著的抑制作用金龙对白血病细胞的作用结果发现金龙对人白血病细胞有诱导凋亡的作用主要作用于期从上述实验结果看出除了常规的抑瘤调节免疫放化疗减毒增效作用外在金龙上市后还进行了抑制术后复发转移作用的研究同时还对其作用机理进行了探讨初步结果表明金龙能阻滞肿瘤有丝分裂从而抑制肿瘤细胞增殖能抑制鸡胚绒毛尿囊膜新生血管网络形成从而抑制肿瘤复发转移可以影响细胞膜流动性和细胞内浓度从而推动氨基酸和葡萄糖主动运输进入细胞强化了细胞代谢功能另外细胞分析表明,金龙可以直接杀死癌细胞并对环磷酰胺有增效作用不但验证了实验研究与临床研究具有明显的对应性关系而且对其抑瘤机制也进行了初步探讨使之对临床疗效的科学性和稳定性起到了极大的支持作用.质量稳定可控现代研究已知,金龙,具有小分子多成分高含量高活性配比合理等特点由于采用了创新工艺制备含量测定为每粒胶囊蛋白质不得少于/毫克多年来大批量的生产规模已经定型保证了产品质量的稳定性各有效成分保留了动物体内活性成分的天然配比可从总体上发挥协同作用集营养代谢免疫抑瘤等作用于一体可以充分调节机体状态的平衡属于,生物反应调节剂,的癌症治疗用药因此临床用于调整机体内环境的平衡防止肿瘤转移复发是极为有利的临床上经常可以看到一些术后或放化疗后患者服用,金龙,其生存期明显延长值得临床进一步观察0多学科深入研发近年来对于鲜动物药的研究引起了中西医药界的广泛重视例如对,金龙,中的主要药守宫壁虎血清药理学研究证实,含鲜壁虎血清在体外可诱导1胶质瘤细胞凋亡其机制可能与上调23基因有关,在体内,鲜壁虎冻干粉可显著抑制荷实体型肝癌4小鼠肿瘤生长减少肿瘤体积延长生存期并可降低肿瘤组织血管内皮生长因子5678碱性成纤维细胞因子9878蛋白的表达使肿瘤组织内微血管密度下降提示鲜壁虎冻干粉抑制4小鼠肿瘤生长可能与下调56789878蛋白的表达有关更为可喜的是吴雄志博士带领的课题组首次从壁虎中成功分离出抗肿瘤的活性成分守宫硫酸多糖7而且进行了守宫硫酸多糖对人肝癌细胞增殖与分化影响的实验研究,结论7可显著抑制肝癌2/..细胞的增殖并诱导其分化且对正常肝细胞无细胞毒作用7是中药守宫抗肿瘤的重要物质基础,还有研究报告,守宫多糖体外可增强淋巴细胞的抗肿瘤免疫表明守宫多糖是守宫抗肿瘤与免疫调节的重要物质基础之一.,上述多项研究对于,金龙,治疗癌症提供了有力的实验研究支持也为进一步开发,金龙,奠定了良好的基础现代研究已知动物药的主要活性成分是蛋白质酶多肽氨基酸生物碱多糖类甾体萜类酚酮酸类等从动物药中提取的小分子活性成分具有易于人体吸收利用使用剂量小作用强疗效显著专属性好毒副作用低以及药源广泛等优点开发的潜力很大正如,A4B在征求了有关专家的意见后认为世纪将是动物药研究的世纪,实际上可以说是,蛋白质类药物,研发的世纪当今现代生命科学已发展到后基因组时代重点是对功能基因及其与环境之间关系的深入研究由于基因功能的基本载体和表达是蛋白质及其相互之间作用的结果因此后基因组时代科学家们迅速转向对蛋白质组学的研究蛋白质组学技术的迅速发展为系统规模化寻找蛋白质药物靶标和蛋白质药物提供了有力的武器而中国动物药完全可以为其提供取之不尽的药物靶标也可称为蛋白质药物靶标的宝库通过蛋白质组学研究可以获得大量与疾病相关且能用于疾病诊断与治疗的候选蛋白质这些蛋白质可以通过两个途径成为蛋白质药物该蛋白质本身有治疗效应可以直接成为药物蛋白该蛋白本身不具备治疗效应但可以利用该蛋白筛选出相应作用的蛋白包括该蛋白的启动剂抑制蛋白及配体等间接形成蛋白质类药物对于抗肿瘤药物来说完全可以采用多学科研究手段寻找抗肿瘤的有效成分为进一步探讨其作用机制蛋白结构与药效活性关系为中药新药的研制指导临床用药奠定基础结语与评价金龙研发意义与价值金龙研发的成功首先取决于对中国传统医药学的继承突破和创新是在潜心继承传统医学的基础上突破其理论思维方法勇于创新的成果从对植物药的生者尤良转化为动物药的鲜者尤佳从对癌症治疗的扶正祛邪转变为扶正荡邪从普通本草一跃而为血肉有情之品从对癌症的治疗用药延伸到对艾滋病自家免疫性病治疗的探索从传统的炮制方法提高到创新工艺提出了现代鲜药的新概念概括而言即是对传统的理年第卷第期抗癌鲜药的生物治疗作用刘玉琴中国医学科学院基础医学研究所北京市关键词现代鲜药生物治疗作用多成分免疫调节通讯作者刘玉琴,./012现代鲜药金龙胶囊金水鲜胶囊是选用鲜活动物植物药材为原料组方以现代低温技术提取其全部有效成分用于恶性肿瘤治疗的中药制剂创新的制备工艺是我国中药鲜药应用史上的革命金龙胶囊由鲜守宫鲜金钱白花蛇鲜蕲蛇三味动物药组成滋阴破瘀散结解郁通络金水鲜胶囊则由鲜守宫鲜活蛤蚧鲜金钱白花蛇鲜西洋参冬虫夏草五味组成益气养阴补肺益肾二者均符合中医对肿瘤的治则治法经过多年治疗肿瘤的临床经验及实验室研究两种现代鲜药制剂表现出对肿瘤有良好的治疗作用体现了现代生命科学的成果及中医治疗肿瘤的新思路被视为生物反应调节剂类药物现代鲜药的多种有效活性成分可发挥生物治疗作用生物反应调节剂是指能够直接或间接地修饰宿主与肿瘤的相互关系从而改变宿主对肿瘤细胞的生物学反应有利于宿主而不利于肿瘤产生的治疗效应的物质或措施金龙胶囊金水鲜胶囊有效成分的研究表明在鲜动植物体中大量的是小分子肽类物质分子量小易于人体吸收其中大量的氨基酸维生素矿物质和微量元素能够提供人们充足和必要的营养核苷酸及小肽蛋白多种活性酶有助于改善机体的物质代谢和能量代谢加速受损组织的修复和促使病态细胞恢复正常生理功能现代鲜药对血管形成的抑制作用尚若肿瘤细胞没有获得募集新生血管或进出论技术临床思维一系列的3突破3过程蕴育着极其丰厚与新颖的医药学理论的升华实践了3继承而不泥古创新而不离宗3的格言研究成功了蛋白质类3原创中药品3取得了具有原创性的鲜动物药研发模式和规范具有明显的中药现代化意识和高科技含量,/3金龙3研发过程3金龙3研发过程体现了科研人员对中国传统医药的执着从组方制剂到规模生产从门诊观察.例4454446期7例到期..例的临床观察比较详细地观察了7.例病例的治疗和转归从而磨砺出一个安全性可靠的有效性稳定的质量可控的8现代鲜药3中成药制剂拥有知识产权的蛋白质类药物参考文献杨金霞王学美壁虎治疗肿瘤的研究进展世界华人消化杂志,,./,01,2李友宾段金廒动物药研究现状3中国中医药报,,445.2宋萍王学美谢爽等鲜壁虎冻干粉诱导6胶质瘤凋亡的血清药理学研究中国中西医结合杂志,,./7717,鲍世铨现代抗癌鲜中药制剂8金龙胶囊8的工艺特点及科学依据见/中国癌症研究基金会中国肿瘤临床年鉴编辑委员会编中国肿瘤临床年鉴9北京/中国铁道出版社,,1,5李杰金龙胶囊上市后4细胞生长诱导细胞凋亡中国医学学报5./2,12,0宋萍王学美谢爽等鲜壁虎冻干粉制剂抑制肿瘤血管生成机理的实验研究中国中西医结合杂志./01AB6CDEFAGDHIDJKLMNNDOJPQNHDRRQPLNKJDSTQLUPKOOCKVGSDQEJCDTVQLGNDVKJGQEKESSGNNDVDEJGKJGQEQNCDTKJGOOKEODVODLLLGED6DLLWGQLEJ20./71,闫祝辰张晓宇吴雄志等守宫多糖对淋巴细胞增殖与细胞毒作用的影响中草药5200./2122收稿杨红欣校对9

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