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多沙唑嗪对映体不同给药途径对豚鼠膀胱排尿功能的影响.pdf

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多沙唑嗪对映体不同给药途径对豚鼠膀胱排尿功能的影响.pdf

书书书多沙唑嗪对映体不同给药途径对豚鼠膀胱排尿功能的影响田河林,任雷鸣(河北医科大学药学院药理学研究室,河北石家庄050017)摘要目的比较多沙唑嗪(racDOX)及其对映体SDOX和RDOX对膀胱排尿功能的影响。方法采用八道生理记录仪连续记录给药前及给药后麻醉豚鼠膀胱排尿压(VMP)、排尿阈值压(MTP)、排尿间隔(ICI)的变化,并测量排尿量(VMV)。结果SDOX,RDOX和racDOX(0.08~2.40mgkg-1,经十二指肠插管给药),均可剂量依赖性降低VMPSDOX对MTP,ICI及VMV无显著影响RDOX则可显著降低MTPRDOX和racDOX均显著缩短ICI,并减少VMV。SDOX,RDOX和racDOX(0.008~0.800mgkg-1,iv),亦可剂量依赖性降低麻醉豚鼠VMP三者对VMP的作用强度无显著性差异SDOX,RDOX和racDOX对MTP无显著影响SDOX和RDOX能显著延长ICI,并增加VMV。结论与RDOX和racDOX相比,SDOX在保留了原有降低VMP作用的同时,对MTP,ICI及VMV无不良影响。关键词多沙唑嗪尿动力学中图分类号R971.94文献标识码A文章编号10003002(2007)02011806下尿路症状(lowerurinarytractsymptoms,LUTS)和良性前列腺增生症(benignprostatichyperplasia,BPH)是影响老年人生活质量的重要原因之一。α1受体阻断剂和5α还原酶抑制剂是治疗LUTS和BPH的常用药物。多沙唑嗪(消旋多沙唑嗪,racemicdoxazosin,racDOX)作为一种长效α1受体阻断剂,可增加BPH患者最大尿流率,改善LUTS,但会导致头收稿日期20060726接受日期20061031基金项目河北省自然科学基金资助项目(C2006000802)作者简介田河林(1967-),男,博士研究生,河北工程大学医学院药理学副教授任雷鸣(1956-),男,教授,博士生导师,研究方向为心血管及自主神经药理学。联系作者Emailrenleiming@263.netTel(0311)86266405晕、血压过低、昏厥等不良反应[1]。国内外学者利用HPLC技术和高效毛细管电泳技术对racDOX进行了手性分离[2-3],并研究了racDOX及其对映体SDOX和RDOX在人前列腺组织和兔离体动脉肌条中的药理学特性。研究结果表明,racDOX,SDOX和RDOX对人前列腺组织α1受体不存在立体选择性[4]而在兔离体胸主动脉和颈总动脉中,SDOX拮抗去甲肾上腺素诱发血管收缩的pA2值显著小于RDOX和racDOX[5]。提示SDOX可能成为心血管副作用较小的治疗LUTS和BPH的药物。有关SDOX,RDOX和racDOX对整体动物膀胱排尿功能的影响,国内外鲜有报道。改善膀胱功能是治疗LUTS和BPH药物的主要目的之一,因此本研究采用十二指肠给药及静脉注射2种给药方法,观察SDOX,RDOX和racDOX对麻醉豚鼠膀胱排尿功能的影响,以期为多沙唑嗪对映体在治疗LUTS和BPH中的开发利用提供实验依据。1材料与方法1.1仪器、药品与动物PowerLab/8sp生理记录仪及MLTO380型压力换能器,由ADInstrumentsPtyLtd,Australia生产FA2004型电子分析天平,由上海良平仪器仪表有限公司生产DDB320型多功能电子蠕动泵,由宁波石浦海天电子仪器厂生产。甲磺酸SDOX、甲磺酸RDOX及甲磺酸racDOX由华北制药集团新药研究开发公司提供乌拉坦(urethane),北京化学试剂公司生产氯化钠(sodiumhydrochloride),天津市标准科技有限公司生产肝素钠(heparinsodium),天津市生物化学制药厂生产。清洁级豚鼠,♂,体重300~350g,河北省实验动物中心提供。1.2十二指肠给药法膀胱排尿功能测定豚鼠以乌拉坦(1.5gkg-1,ip)麻醉后仰位固定。做十二指肠插管,以备给药。按文献[6]和[7]将自制双腔套管插入膀胱并以细线结扎固定。套管811中国药理学与毒理学杂志ChinJPharmacolToxicol2007年4月2007Apr21(2)118-12321(2)118-123内腔经硅胶管与恒流蠕动泵相连,以0.3mLmin-1流速持续灌注生理盐水。套管外腔经三通及压力换能器与八道生理记录仪相连。待膀胱内压稳定30min后,用1mL注射器将药物经十二指肠插管注入豚鼠体内,记录给药前、后膀胱排尿压(vesicalmicturitionpressure,VMP)、排尿阈值压(micturitionthresholdpressure,MTP)、排尿间隔(intercontractioninterval,ICI)的变化,收集并测量排尿量(vesicalmicturitionvolume,VMV)。实验动物随机分为4组,即SDOX组、RDOX组、racDOX组和空白对照组,每组12只豚鼠。其中SDOX组、RDOX组、racDOX组每只豚鼠分别按累积给药法给予相应药物,体内药物终剂量分别为0.08,0.24,0.80和2.40mgkg-1。空白对照组给予等容量生理盐水。1.3静脉注射给药法膀胱排尿功能测定雄性豚鼠以乌拉坦(1.8gkg-1,ip)麻醉后仰位固定,颈前正中纵行切开皮肤,分离左侧颈静脉,细线结扎远心端。将一端连接三通并充满生理盐水的头皮针向心方向刺入静脉并结扎,以备静脉给药。膀胱插管同十二指肠给药法。待膀胱内压稳定30min后,用1mL注射器将药物经头皮针注入豚鼠体内,记录给药前、后膀胱VMP,MTP,ICI和VMV的变化。动物分组及给药方式见1.2,但体内药物终剂量为0.008,0.080和0.800mgkg-1。空白对照组给予等容量NS。1.4统计学分析实验数据以实测值和变化率〔(药后值-药前值)/药前值100〕的珋x±s表示。两个药物之间的比较,首先采用双因素方差分析(twowayANOVA),当F值有显著性(P<0.05)时,进一步采用组间t检验比较两对应点间的药物效应。统计学分析及图形处理使用GraphPat软件。2结果2.1多沙唑嗪对映体十二指肠给药对豚鼠膀胱排尿功能的影响十二指肠给予生理盐水后,对麻醉豚鼠膀胱VMP,MTP,ICI及VMV无明显影响(P>0.05,图1,表1~3)。十二指肠给予SDOX,RDOX和racDOX后,VMP剂量依赖性降低。在0.80和2.40mgkg-1时,SDOX,RDOX和racDOX对VMP的作用强度无显著差异(P>0.05)。在0.24mgkg-1Fig1.EffectsofintraduodenaladministrationofSdoxazosinmesylate(SDOX),Rdoxazosinmesylate(RDOX)andracemicdoxazosinmesylate(racDOX)onvesicalmicturitionpressure(VMP)inguineapigs.AnimalswereintraduodenallyadministeredwithSDOX,RDOXandracDOX0.08-2.40mgkg-1,respectively.Controlgroupwastreatedwiththesameamountofsaline.%=(valueaftertreatment-valuebeforetreatment)/valuebeforetreatment100%.珋x±s.n=12.P<0.05,P<0.01,comparedwithcontrol##P<0.01,comparedwithSDOX.时,SDOX对VMP的作用强度显著弱于RDOX,但与racDOX相比无显著差异(P>0.05)SDOX对MTP,ICI及VMV均无显著影响(P>0.05)。RDOX可显著降低MTP。RDOX和racDOX均可显著缩短ICI,并显著减少VMV。2.2多沙唑嗪对映体静脉给药对豚鼠膀胱排尿功能的影响静脉注射生理盐水后,对VMP,MTP,ICI及VMV无明显影响(P>0.05,图2,表4~表6)。静脉注射SDOX,RDOX和racDOX,均不同程度降低VMP,且三者对VMP的作用强度无显著性差异(P>0.05,图2)。静脉注射SDOX,RDOX和racDOX对MTP均无显著影响(P>0.05)。SDOX和RDOX可延长ICI,并增加VMV。3讨论racDOX是喹啉类、长效α1受体阻断剂,对α1911中国药理学与毒理学杂志2007年4月21(2)Tab1.EffectsofintraduodenaladministrationofSDOX,RDOXandracDOXonvesicalmicturitionthresholdpressure(MTP)inguineapigsDose/mgkg-1MTP/kPaControlSDOXRDOXracDOXBeforedrug0.88±0.330.72±0.240.82±0.190.71±0.14Afterdrug0.080.90±0.340.73±0.220.81±0.180.71±0.16(2.3±4.5)(2.2±9.1)(-1.1±5.6)(-1.4±10.8)0.240.90±0.340.75±0.260.78±0.150.72±0.17(3.4±4.2)(5.0±8.7)(-3.9±11.4)(0.8±11.1)0.800.94±0.420.78±0.280.78±0.170.73±0.16(5.0±10.2)(8.1±8.4)(-4.3±13.3)(1.1±6.8)2.400.95±0.430.78±0.270.75±0.150.71±0.15(6.2±10.6)(8.6±14.0)(-6.5±16.1)(-0.7±9.4)AnimalsexceptcontrolgroupwereintraduodenallyadministeredwithSDOX,RDOXandracDOX0.08-2.40mgkg-1,respectively.Controlgroupwastreatedwiththesameamountofsaline.Percentageofchangeisindicatedinparenthesis.珋x±s,n=12.P<0.05,comparedwithcontrol.Tab2.EffectsofintraduodenaladministrationofSDOX,RDOXandracDOXonintercontractioninterval(ICI)inguineapigsDose/mgkg-1ICI/minControlSDOXRDOXracDOXBeforedrug5.3±1.66.0±1.75.1±1.56.0±1.3Afterdrug0.085.3±1.86.4±1.85.5±1.36.1±1.4(1.4±15.6)(7.1±20.4)(8.0±13.3)(2.2±9.2)0.245.5±2.06.2±1.94.9±1.05.7±1.6(3.7±16.5)(6.0±32.4)(-1.6±18.1)(-5.4±17.0)0.805.8±2.46.4±1.94.8±1.15.8±1.5(9.3±24.4)(8.8±29.7)(-4.7±20.6)(-3.3±14.7)2.405.8±2.36.1±2.14.5±1.05.5±1.8(9.6±23.4)(4.3±34.5)(-8.9±17.8)(-8.7±17.6)SeeTab1fortreatment.Percentageofchangeisindicatedinparenthesis.珋x±s,n=12.P<0.05,comparedwithcontrol.Tab3.EffectsofintraduodenaladministrationofSDOX,RDOXandracDOXonvesicalmicturitionvolume(VMV)inguineapigsDose/mgkg-1VMV/mLControlSDOXRDOXracDOXBeforedrug1.6±0.42.0±0.51.7±0.51.9±0.4Afterdrug0.081.7±0.62.0±0.61.7±0.41.9±0.5(0.3±13.6)(4.0±14.7)(0.5±13.8)(-0.6±10.5)0.241.7±0.62.0±0.61.6±0.31.8±0.5(4.2±17.7)(3.5±27.9)(-3.2±18.8)(-7.0±15.6)0.801.8±0.62.0±0.61.5±0.41.8±0.5(10.0±23.0)(3.0±24.5)(-9.1±19.2)(-6.9±13.7)2.401.8±0.71.9±0.61.4±0.31.7±0.5(7.7±22.7)(-0.1±25.6)(-14.0±16.3)(-10.0±17.1)SeeTab1fortreatment.Percentageofchangeisindicatedinparenthesis.珋x±s.n=12.P<0.05,comparedwithcontrol.021ChinJPharmacolToxicol2007Apr21(2)Tab4.EffectsofintravenousadministrationofSDOX,RDOXandracDOXonvesicalmicturitionthresholdpressure(MTP)inguineapigsDose/mgkg-1MTP/kPaControlSDOXRDOXracDOXBeforedrug0.81±0.260.84±0.190.76±0.170.73±0.14Afterdrug0.0080.81±0.250.85±0.170.80±0.190.73±0.14(0.9±6.6)(2.4±7.7)(6.0±14.0)(0.0±9.8)0.0800.85±0.260.90±0.190.80±0.180.73±0.14(5.6±8.0)(8.4±10.7)(6.2±15.2)(0.7±11.9)0.8000.86±0.270.91±0.210.77±0.190.72±0.11(7.2±10.2)(9.4±13.9)(2.5±18.2)(-0.1±9.2)AnimalsexceptcontrolgroupwereintravenouslyadministeredwithSDOX,RDOXandracDOX0.008-0.800mgkg-1,respectively.Controlgroupwastreatedwiththesameamountofsaline.Percentageofchangeisindicatedinparenthesis.珋x±s,n=12.Tab5.EffectsofintravenousadministrationofSDOX,RDOXandracDOXonintercontractioninterval(ICI)inguineapigsDose/mgkg-1ICI/minControlSDOXRDOXracDOXBeforedrug6.0±1.85.4±1.65.8±1.45.9±1.4Afterdrug0.0085.9±2.05.7±1.75.8±1.66.0±1.6(-2.4±10.4)(5.8±16.7)(1.2±17.4)(1.4±12.6)0.0805.8±1.86.0±1.76.7±1.76.3±2.0(-3.8±13.7)(12.5±21.5)(16.0±15.4)(6.0±19.1)0.8005.7±1.85.7±1.86.6±1.56.2±1.5(-5.5±11.7)(7.0±26.7)(16.5±23.4)(5.5±15.6)SeeTab4fortreatment.Percentageofchangeisindicatedinparenthesis.珋x±s,n=12.P<0.05,P<0.01,comparedwithcontrol.Tab6.EffectsofintravenousadministrationofSDOX,RDOXandracDOXonvesicalmicturitionvolume(VMV)inguineapigsDose/mgkg-1VMV/mLControlSDOXRDOXracDOXBeforedrug1.9±0.61.7±0.41.9±0.41.9±0.5Afterdrug0.0081.9±0.61.7±0.51.9±0.51.8±0.4(-0.2±11.1)(1.3±15.5)(4.1±15.8)(-2.7±8.5)0.0801.8±0.61.9±0.52.0±0.61.9±0.6(-5.1±14.9)(11.0±14.8)(5.6±12.0)(2.3±9.7)0.8001.9±0.61.8±0.52.1±0.51.9±0.4(-4.4±16.2)(3.4±22.1)(14.9±16.3)(3.4±13.3)SeeTab4fortreatment.Percentageofchangeisindicatedinparenthesis.珋x±s,n=12.P<0.05,P<0.01,comparedwithcontrol.受体的3种亚型均有阻断作用。在racDOX的分子结构中存在一个手性C原子和一对光学异构体。国内外学者通过HPLC技术对racDOX进行了手性拆分和制备,并对其单一对映体SDOX和RDOX的药理学特性进行了初步研究。放射性配基结合实验结果表明,SDOX,RDOX和racDOX均能竞争121中国药理学与毒理学杂志2007年4月21(2)Fig2.EffectsofintravenousadministrationofSDOX,RDOXandracDOXonVMPinguineapigs.AnimalswereintravenouslyadministeredwithSDOX,RDOXandracDOX0.008-0.800mgkg-1,respectively.Controlgroupwastreatedwiththesameamountofsaline.珋x±s,n=12.P<0.05,P<0.01,comparedwithcontrol.ThereisnodifferenceonVMPamongthedrugs.性地对抗苯肾上腺素诱导的人离体前列腺平滑肌的收缩反应,且三者pA2值几乎相等[4]。可见SDOX,RDOX和racDOX对人体前列腺α1受体并无立体选择性。然而,研究发现,在兔离体胸主动脉和颈总动脉中,SDOX拮抗去甲肾上腺素诱发血管收缩的pA2值显著小于RDOX和racDOX[5],说明SDOX对兔血管α1受体的选择性明显低于RDOX和racDOX。为了进一步研究SDOX,RDOX和racDOX对整体动物膀胱排尿功能的影响,本研究首次采用十二指肠给药和静脉注射两种方法,观察并比较了不同剂量药物对麻醉豚鼠膀胱的作用。研究结果表明,两种给药途径SDOX,RDOX和racDOX均可降低麻醉豚鼠VMP三者静脉注射对豚鼠膀胱排尿功能均无不良影响十二指肠给予SDOX,RDOX和racDOX,在较大剂量时三者对VMP的作用强度无显著区别,但SDOX对MTP,ICI及VMV无明显影响,而RDOX和racDOX则能降低MTP,缩短ICI,减少VMV。MTP的降低和ICI的缩短均不利于膀胱储尿,而VMV的减少则会影响膀胱排空。显然,与RDOX和racDOX相比,十二指肠给予SDOX能较好地改善膀胱排尿功能。国外学者研究发现,鞘内注射racDOX(50nmol)可引起膀胱出口梗阻和正常清醒大鼠VMP降低,且SDOX和RDOX也产生强度相同的作用[8]。鞘内注射racDOX(100nmol)可轻度降低麻醉大鼠膀胱收缩幅度,并缩短ICI[9]。也有资料显示,鞘内注射和动脉给予racDOX(50nmol)可引起SHR清醒大鼠VMP降低,但对MTP和VMV无显著影响[10]。上述研究结果提示,药物是通过阻断脊髓α1受体,抑制交感神经传出冲动或降低副交感神经活性而发挥对膀胱排尿反射的中枢调节同时药物也可阻断尿道α1受体,降低膀胱出口阻力而降低VMP。本次研究发现,静脉注射和十二指肠给予SDOX,RDOX和racDOX亦可降低麻醉豚鼠膀胱VMP但对MTP,ICI及VMV的影响与文献报道有所不同,这与实验方法、给药途径、动物品种及麻醉状态等诸多因素有关。SDOX,RDOX和racDOX对动物膀胱排尿功能的详细作用机制,正在进一步研究当中。综上所述,与RDOX和racDOX相比,SDOX在降低VMP的同时,对MTP,ICI和VMV无不良影响,能较好地改善膀胱功能作用,且对血管的选择性较低,是一个具有良好开发前景的治疗LUTS和BPH的药物。4参考文献[1]MacDonaldR,WiltTJ,HoweRW.Doxazosinfortreatinglowerurinarytractsymptomscompatiblewithbenignprostaticobstructionasystematicreviewofefficacyandadverseeffects[J].BJUInt,2004,94(9)1263-1270.[2]OwensPK,FellAF,ColemanMW,BerridgeJC.Chiralrecognitioninliquidchromatographyutilisingchargeablecyclodextrinsforresolutionofdoxazosinenantiomers[J].Chirality,1997,9(2)184-190.[3]NiuCQ,RenLM.Chiralseparationandpreparationofthreenewantagonistsofalpha1adrenoceptorsbychiralmobilephaseHPLC[J].ActaPharmSin(药学学报),2002,37(6)450-453.[4]HatanoA,TangR,WaldenPD,LeporH.Thealphaadrenoceptorantagonistpropertiesoftheenantiomersofdoxazosininthehumanprostate[J].EurJPharmacol,1996,313(1-2)135-143.[5]NiuCQ,ZhaoD,JiaXM,RenLM.α1Adrenoceptorantagonistprofileofdoxazosinanditsenantiomersinisolated221ChinJPharmacolToxicol2007Apr21(2)rabbitbloodvessels[J].ChinJPharmacolToxicol(中国药理学与毒理学杂志),2003,17(5)354-359.[6]NagabukuroH,OkanishiS,DoiT.EffectsofTAK802,anovelacetylcholinesteraseinhibitor,andvariouscholinomimeticsontheurodynamiccharacteristicsinanesthetizedguine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