会员注册 | 登录 | 微信快捷登录 支付宝快捷登录 QQ登录 微博登录 | 帮助中心 人人文库renrendoc.com美如初恋!
站内搜索 百度文库

热门搜索: 直缝焊接机 矿井提升机 循环球式转向器图纸 机器人手爪发展史 管道机器人dwg 动平衡试验台设计

   首页 人人文库网 > 资源分类 > PDF文档下载

多肽和蛋白类药物口服给药的可行性探讨.pdf

  • 资源星级:
  • 资源大小:332.63KB   全文页数:3页
  • 资源格式: PDF        下载权限:注册会员/VIP会员
您还没有登陆,请先登录。登陆后即可下载此文档。
  合作网站登录: 微信快捷登录 支付宝快捷登录   QQ登录   微博登录
友情提示
2:本站资源不支持迅雷下载,请使用浏览器直接下载(不支持QQ浏览器)
3:本站资源下载后的文档和图纸-无水印,预览文档经过压缩,下载后原文更清晰   

多肽和蛋白类药物口服给药的可行性探讨.pdf

书书书多肽和蛋白类药物口服给药的可行性探讨黄健,高春生,梅兴国(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)摘要口服递送系统是多肽蛋白类药物非肠道给药的一种理想替代途径,但难度很大。如何能增强大分子药物对消化道粘膜细胞的渗透性,是提高多肽蛋白药物口服生物利用度并达到临床要求的基本问题。要提高大分子药物的口服生物利用度,通常有以下3种策略(1)对大分子药物的理化性质进行修饰(亲脂性或酶易感性)(2)增加大分子药物新的功能(受体识别或细胞透过性)(3)采用转运载体。无论采用以上何种策略,都必须保证大分子药物的生物活性。关键词口服途径多肽蛋白类药物生物利用度中图分类号R94文献标识码A文章编号16740440(2007)04029803收稿日期20070509作者简介黄健,男,在读博士研究生,研究方向缓释制剂新工艺与技术,Emailhysamms@126.com通讯作者梅兴国,男,研究员,博士生导师,研究方向药物新剂型和新技术,Tel(010)66932644Emailxg_mei@yahoo.com由于在疾病治疗中所具有的高度特异性和有效性,多肽和蛋白类药物正成为治疗人类众多疾病的理想选择。总体上讲,多肽和蛋白类药物副作用小,活性强,并具有标本兼治的功效。在过去十多年中,国际上对多肽和蛋白类药物的成型工艺和递送系统研究逐渐升温,但多处于研发阶段,还未能真正满足临床治疗的需要。与传统小分子药物不同,要实现多肽和蛋白类药物口服递送的临床应用,必须依靠一些较为复杂的制剂学工艺和手段。口服途径是目前应用最广的给药方式,但由于多肽和蛋白类药物的口服生物利用度低,多不能应用于临床。其原因主要来自于两方面(1)系统前生物酶的代谢降解(2)多肽蛋白类药物在肠粘膜的透过性差。因此,实现多肽蛋白类药物的口服递送成为近年来药剂学研究者持续关注的焦点。尽管面临的困难很多,但相信随着现代药物系统的研究和发展,多肽蛋白类药物的口服途径能够被逐渐用于临床。1多肽蛋白类药物的肠内转运和口服递送系统的相关问题多肽蛋白类药物多为亲水性,LogP<0,因此很难通过被动扩散的途径被细胞吸收。细胞间隙的大小在3~5nm,仅水溶性小分子药物能够通过。为提高多肽蛋白类药物的口服生物利用度,采用渗透促进剂或蛋白酶抑制剂是较为有效的方法,具有较高的生物利用度且能够重现。尽管这些方法在临床前研究中能取得很大成功,但它们的广泛应用仍受到临床专家和立法机构的反对。比如他们对蛋白酶抑制剂的长期使用一直存在质疑,因为这可能使有害蛋白的吸收增加,使营养性蛋白的吸收降低,并反射性增加蛋白的分泌。人们还进行了另外一种方法的研究,就是通过调整紧密连接的通透性,从而提高大分子药物在细胞间隙的通过率。结果表明很多物质虽然能松弛紧密连接,显著提高药物在细胞间隙的透过性,但同时出现安全性问题。紧密连接一旦被打开,除了药物能够通过,一些在消化道中有毒或有害的蛋白也会通过。因为很多生物药均用于慢性病治疗,长期吸收一些有害蛋白是这一途径必须关注的问题。2多肽蛋白类药物口服递送的常用方法即使不对肠道上皮细胞生理功能或蛋白水解酶的活性进行干扰,仍然可以通过制剂学技术在一定程度上提高机体对多肽蛋白类药物的吸收。这些方法涉及通过肠溶包衣保护药物免受胃蛋白酶的水解,使药物在十二指肠迅速释放并在上皮表面产生较高的浓度,短暂性地降低小肠内局部pH值,或者是通过肠壁粘附和结肠靶向等方法。消化道对药物的吸收,可因年龄、饮食或疾病等情况的不同而发生变化,因此对于某些治疗窗较窄的多肽蛋白类药物,不适合口服递送,除非能将其较低的口服生物利用度提高至较高水平。比如在使用892InternationalJournalofPharmaceuticalResearch2007August34(4)一种存在质量问题的口服胰岛素递送系统时,出现预期以外的大剂量胰岛素吸收,可能会导致患者的死亡。因此,对于一种多肽蛋白药物口服递送系统的开发,确保产品具有合理、恒定和可预计的生物利用度是前提要求。对多肽蛋白类药物口服递送系统的理想生物利用度,研究者们一直存在争议。一些制药公司愿意将他们蛋白类产品的生物利用度降到10%左右的水平。不过对于某些多肽蛋白类药物,比如口服胰岛素递送系统而言,其口服生物利用度可能需远高于这一水平。对于一个口服多肽蛋白药物的递送,应尽量减小患者个体内和个体间的生物利用度差异。3多肽蛋白类药物的口服递送策略对于口服多肽蛋白药物递送系统的开发,仅克服酶的降解作用是不够的,还需提高药物在生物膜的透过性,只有这样才能达到较高的口服生物利用度。为开发一种生物利用度较高的口服多肽蛋白药物递送系统,可从以下三方面来考虑(1)对大分子药物的理化性质进行修饰(亲脂性或酶易感性)(2)增加大分子药物新的功能(受体识别或细胞透过性)(3)采用转运载体。3.1对大分子药物的理化性质进行修饰消化道上皮细胞膜严格限制着多肽蛋白类物质的通过。要实现跨膜转运,多肽蛋白分子的亲脂性必须维持在一个最低水平之上。另外,对于多肽蛋白类药物的口服递送,需要提高其对酶的抗御能力,以便达到合理剂量的吸收。多肽蛋白类药物的结构修饰,不仅为跨膜转运,也为他们对蛋白水解酶稳定性提供了实现的可能。比如,可以通过制备前药或类似物的方法,来避免蛋白酶或消化道内其他酶对多肽蛋白类药物的降解。可通过亲脂化将药物与一个脂溶性化合物以共价或非共价的形式结合,增加多肽蛋白类药物的脂溶性,或与聚乙二醇(PEG)结合,会增加药物的水溶性,但可保护药物免受消化系统蛋白酶的降解。这些结构修饰方法可用来优化药物的药代动力学性质,但必须注意的是,对大分子药物结构的修饰不能降低其生物利用度。为了克服大分子药物亲脂化后生物利用度过低的问题,近来开发出一种可逆性亲脂化修饰技术,能够在药物脂质复合物通过消化道上皮细胞,进入体循环后,药物与亲脂性修饰成分发生脱离,使大分子药物保持原有的结构和活性。目前已有几种治疗性多肽蛋白药物通过这种技术制备,修饰后的大分子在消化道上皮的吸收有较大程度的提升,同时也增加了大分子药物对消化道酶的稳定性。3.2增加大分子药物新的功能3.2.1利用潜在的内源性细胞转运系统利用转运载体分子,将其与多肽蛋白药物结合,从而被消化道中内源性的细胞转运系统所识别,可能会为多肽蛋白药物的口服给药提供一条更为方便和安全的途径。事实上,已有无数的研究机构和公司进行了这方面的研究,以提高多肽蛋白类药物的口服生物利用度。不过目前还没有一个基于这种原理的产品上市。这种转运原理与细胞膜上的载体介导和受体调控性的细胞内吞作用有关,能够特异性地识别介导或内吞与大分子药物连接的配体,从而达到对大分子药物的跨膜转运。比如将药物与某种二肽结合,这种二肽能被细胞膜上的肽内流载体所识别介导,从而实现目标大分子的跨膜转运,使大分子药物的口服生物利用度提高。外排载体,比如P糖蛋白,能严重影响一些大分子药物比如多肽的口服吸收,因此采用P糖蛋白抑制剂,可能会在一定程度上增加对P糖蛋白底物的口服吸收。不过总体上讲,细胞膜载体的识别介导只能实现一些分子量相对较小的分子的跨膜转运。相反,受体调控的细胞内吞机制却基本不受分子大小的影响。能够被受体识别的配体包括凝集素、毒素、病毒血细胞凝集素、透明质酸酶、转铁蛋白,以及维生素类(B12、叶酸盐、B2和生物素)等,与目标大分子结合后,能增加靶细胞的跨膜转运效率。目前的研究已证实由维生素B12介导受体调控性细胞内吞,可用于多肽和蛋白药物的口服递送。转铁蛋白在胰岛素和粒细胞集落刺激因子(GCSF)的口服给药中也能起到较好的转运作用。近来Bai等利用DNA重组技术,巧妙地制备出具有功能活性的GCSF转铁蛋白融合型蛋白,并证明该药对小鼠的口服生物利用度与皮下注射等剂量的GCSF相当。3.2.2细胞穿透性多肽的发展前景在过去十年中,有一类小肽,比如TAT(48~60)、penetratin和寡精氨酸(oligoarginine)等相继被发现能够增强活性大分子的细胞穿透性。细胞穿透性多肽(CPP)可能是通过与目标物质进行杂合,从而帮助小分子、大分子、脂质体和纳米粒等透过细胞或组织。有研究认为,CPP的作用机制可能是通过直接干扰细胞膜的脂质双分子层结构或细胞内吞作用,992国际药学研究杂志2007年8月第34卷第4期将被传送的物质递送到细胞质内。在CPP的毒性情况方面,研究发现penetratin仅对细胞膜有轻微毒性,而TAT对细胞膜基本无毒性。在CPP的大多数体内研究中,基本没有发现这类物质有任何毒性或不良反应。因此,这种方法有望成为帮助大分子药物透过上皮细胞膜,克服这个大分子口服给药中最大的生物屏障的有力工具。对CPP就大分子药物透过细胞膜的递送效率,目前研究较少,不过有研究报道TAT与胰岛素结合后,能显著提高胰岛素对Caco2细胞的透过性。到目前为止,对CPP递送方法的研究还缺乏足够的体内数据支持,以揭示它们在治疗过程中对药物的递送机制和作用。要将这种递送系统推向市场,更有效、更安全的数据支持是毫无疑问的。3.3利用微粒载体递送系统多数大分子药物的口服递送策略基本相同,都是让系统中大分子药物免受酶的降解,同时提高药物在粘膜上皮的透过效率。微粒载体递送系统正好满足这两点要求。它们能够保护容易失活的大分子药物在消化道剧烈的环境中,免受酶系统的代谢和降解。在不加入促渗剂的情况下,某些微粒载体能够被上皮细胞所吸收,或被淋巴组织中的Peyer氏结(Peyer′sPatch)所吸收。目前已开发出基于水凝胶、纳米粒、微球,以及脂质类(比如微乳,脂质体和固体脂质纳米粒)等的高分子微粒载药系统,并用于大分子药物的口服递送。在这些微粒载体递送系统中,脂质类药物递送系统对于亲水性大分子药物,不能达到较高的包封率。另外,它们在消化道中的稳定性较差。普通的脂质体和微乳基本无法满足亲水性大分子药物的口服递送。尽管一些改进型的脂质类载体,比如经病毒糖蛋白包裹的致融类脂质体,或粘附性高分子材料包衣的脂质体,虽然它们显著提高了亲水性大分子药物在小肠中的吸收,但总体上讲,固体微粒比脂质类载体,在大分子药物的口服递送中更具优势。4结语多肽蛋白口服递送系统的研发,成功的先决条件是要最大限度地提高肠道细胞对药物的吸收,同时保证药物在达到目标前的各个转运阶段不被降解。对多肽蛋白类口服递送系统进行开发和改进,使其具备以上两个性质,重点应放在对性能优越的材料和载体的开发上,这样才能实现生物活性物质的口服递送。随着创新药物递送系统的不断出现,相信在不久的将来一定能实现多肽蛋白药物口服给药在临床上的普及。尽管目前对多肽蛋白递送系统进行了大量的探索和研究,但多集中在体外,还缺乏对体内研究深入系统的公开报道。因此,对于多肽蛋白类药物口服递送系统的完善和发展,还需要不断地进行体外、细胞学和体内之间的相关性研究。(上接第297页)可使红细胞维持在正常对照组水平。MDE8的专利文献已公布。Medarex发表的另一专利突出了HuMAb611的活性,HuMAb611可下调U937细胞表面活化型FcγRⅠa的表达。MacroGenics也正在关注FcR技术并报道了一种新的单克隆抗体(MAb2B6),该抗体体外与人FcγRⅡb有很高的亲和力,而对活化型FcγRⅡa无反应。嵌合型人源化抗体MAb2B6在体内具有抗肿瘤活性,可抑制肿瘤生长,提高B细胞淋巴瘤移植小鼠的存活率。MAb2B6也已有专利文献介绍。GMA161是由MacroGenics开发的抗FcγRⅢa的人源化单克隆抗体,目前Genzyme和MacroGenics公司正在进行治疗ITP的Ⅰ期临床试验。TriliumTherapeutics公司与其生产合作伙伴和澳大利亚Austin研究中心正在进行FcγRⅡa的生物和小分子抑制剂的研究,可用于治疗炎症和自身免疫性疾病。Genentech公司的新抗体5A6/22E7最近也申请了专利。这一化合物以FcγRⅡb和活化型IgEFc受体为靶标,对过敏、哮喘及炎症等疾病具有治疗作用。其他机构也正在研究具有潜在治疗作用的以FcγR为靶点的分子。5结语在发现FcγR近40年之后,关于FcγR体内功能特点的研究取得较大进展。动物模型是阐明FcγR在自身免疫病和炎症性疾病中病理作用的关键,同时也为这些疾病的治疗提供了依据。活化型或抑制型受体与它们相应的IgG亚型之间相互作用的性质决定了免疫反应的程度,也与治疗性MAb在癌症治疗中的疗效有关。上述研究结果将有助于设计出以FcγR为靶点、可用于临床治疗的分子药物。003InternationalJournalofPharmaceuticalResearch2007August34(4)

注意事项

本文(多肽和蛋白类药物口服给药的可行性探讨.pdf)为本站会员(abaodong)主动上传,人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知人人文库网([email protected]),我们立即给予删除!

温馨提示:如果因为网速或其他原因下载失败请重新下载,重复下载不扣分。

copyright@ 2015-2017 人人文库网网站版权所有
苏ICP备12009002号-5