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多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的疗效及相关因素研究[J].pdf

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多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的疗效及相关因素研究[J].pdf

多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的疗效及相关因素研究215200江苏吴江吴江市第一人民医院肿瘤内科陆海林,李燕,宁志强,曹婷华,陈超【摘要】目的探讨低剂量多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的疗效及其预测因素。方法2006年6月至2009年12月收治38例复发转移乳腺癌女性患者给予多西他赛联合卡培他滨治疗,具体方案为多西他赛60MG/M2静滴,D1;卡培他滨950MG/M2口服,每日2次,D1~D14;21天为1周期。2个周期评价疗效,并随访无进展生存时间(PFS)。选取PS评分、绝经状态、ER、HER2、转移数目、既往化疗共6个指标分别建立两分类LOGISTIC回归模型和COX风险比例模型,分析上述指标对疗效的预测情况。结果38例患者均接受2~6个周期化疗,获CR3例,PR18例,SD10例,PD7例,有效率(RR)为553%(21/38);中位PFS为71个月(95%CI48~96个月)。主要毒副反应为恶心呕吐、乏力、白细胞减少和手足综合征等,其中3~4级白细胞减少为158%。6个指标中PS评分(P=0003)、绝经状态(P=0043)和转移数目(P=0021)均与RR有关,仅PS评分为RR的独立预测因素(P<005);COX风险比例模型显示,PS评分是PFS的独立预测因素(P<005)。结论低剂量多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的疗效好,安全性高;PS评分可以作为该方案疗效预测的独立因素。【关键词】乳腺癌;化学治疗;多西他赛;卡培他滨;预后中图分类号R7379文献标识码A文章编号1009-0460(2011)10-0905-04CLINICALSTUDYOFLOWDOSEDOCETAXELCOMBINEDWITHCAPECITABINEFORMETASTATICBREASTCANCERLUHAILIN,LIYAN,NINGZHIQIANG,CAOTINGHUA,CHENCHAO.DEPARTMENTOFONCOLOGY,WUJIANGFIRSTPEOPLESHOSPITAL,WUJIANG215200,CHINA【ABSTRACT】OBJECTIVETOEVALUATETHEEFFICACYANDITSPROGNOSTICFACTORSOFLOWDOSEDOCETAXELANDCAPECITABINECOMBINATIONREGIMEN(XTREGIMEN)FORPATIENTSWITHMETASTATICBREASTCANCER.METHODSTHIRTYEIGHTPATIENTSWITHMETASTATICBREASTCANCERFROMJUNE2006TODECEMBER2009RECEIVEDXTREGIMEN(DOCETAXEL60MG/M2IV,D1;CAPECITABINE950MG/M2ORALADMINISTRATIONSTWICEADAY,D1D14;EVERY21DAYSWASACYCLE).THERESPONSERATE(RR)WASEVALUATEDAFTER2CYCLESANDPROGRESSFREESURVIVAL(PFS)WASRECORDED.PERFORMANCESTATUS(PS),PAUSIMENIASTATUS,ER,HER2,NUMBEROFTRANSFERANDCHEMOTHERAPYHISTORYWEREENROLLEDTOESTABLISHDICHOTOMYLOGISTICREGRESSIONMODELANDCOXPROPORTIONHAZARDMODEL,RESPECTIVELY.RESULTSALLTHE38PATIENTSWEREEVALUABLEFOREFFICACY.THEOVERALLRESPONSERATEWAS553%(21/38),WITH3PATIENTSOFCR,18PATIENTSOFPR,10PATIENTSOFSDAND7PATIENTSOFPD.THEMEDIANPFSOF38PATIENTSWAS71MONTHS.THEMOSTFREQUENTTREATMENTRELATEDADVERSEEVENTSWERENAUSEA/VOMITING,FATIGUE,LEUKOPENIAANDHANDFOOTSYNDROME.AMONGTHEM,GRADE34LEUKOPENIAWAS158%ANDNOTREATMENTRELATEDDEATHSOCCURRED.PS(P=0003),PAUSIMENIASTATUS(P=0043)ANDNUMBEROFTRANSFER(P=0021)WERERELATEDTORR,WHILEONLYPSWASTHEINDEPENDENTPROGNOSTICFACTOR(P<005).PSWASTHEONLYINDEPENDENTPROGNOSTICFACTORFORPFSBYCOXPROPORTIONHAZARDMODEL(P<005).CONCLUSIONLOWDOSEDOCETAXELCOMBINEDWITHCAPECITABINEISEFFECTIVEANDSAFEINTHETREATMENTOFMETASTATICBREASTCANCERANDADVERSEEVENTSWERETOLERABLE.PSISTHEONLYINDEPENDENTPROGNOSTICFACTORFOREFFICACYOFXTREGIMENINMETASTATICBREASTCANCER.【KEYWORDS】BREASTCANCER;CHEMOTHERAPY;DOCETAXEL;CAPECITABINE;PROGNOSIS乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,在欧美国家其发病率一直位居首位,近年来在我国一些大城市也已位列第1位。尽管乳腺癌早期诊断和治疗方法有了明显提高,但复发转移乳腺癌仍是其死亡的主要原因。基于OSHAUGHNESSY等[1]在2002年JCLINONCOL杂志上发表的一项Ⅲ期临床研究结果多西509临床肿瘤学杂志2011年10月第16卷第10期CHINESECLINICALONCOLOGY,OCT.2011,VOL.16,NO.10紫杉醇+卡培他滨与单药多西紫杉醇治疗蒽环类耐药的晚期转移乳腺癌的客观有效率分别为42%和30%(P<001),中位生存期分别为145个月和115个月(P<005)。多西他赛联合卡培他滨(XT)方案被推荐为复发转移乳腺癌的联合化疗方案,国内陆续也有相关的研究报道证实了该方案的有效性[25]。本研究回顾性分析2006年6月至2009年12月,应用低剂量国产多西他赛联合卡培他滨治疗38例复发转移乳腺癌患者的疗效及其预测因素,为临床进一步应用该方案提供一定的参考。1资料与方法11一般资料2006年6月至2009年12月吴江市第一人民医院收治复发转移乳腺癌女性患者38例,均经病理组织学检查确诊。全组患者均使用过蒽环类药物(阿霉素或表阿霉素),包括既往辅助治疗后出现复发转移或解救治疗再次应用蒽环类药物出现病情进展。免疫组化染色法(ISH)检测HER2表达,转移灶均经X线、B超、CT、MRI或骨扫描等检查明确诊断。中位年龄51岁(35~67岁),PS评分0~2,预计生存期3个月以上,有可评价的临床或影像学观察指标。治疗前血常规、肝肾功能和心电图基本正常。见表1。12治疗方法所有患者均接受XT方案治疗,具体为多西他赛(商品名艾素,江苏恒瑞医药公司产品)60MG/M2静滴,D1;卡培他滨(商品名希罗达,罗氏制药公司产品)950MG/M2,口服,每日2次,D1~D14;21天为1周期。多西他赛治疗前1天常规使用地塞米松8MG,口服,每日2次,连续3天。治疗过程中根据粒细胞减少情况酌情应用粒细胞集落刺激因子。伴骨转移患者应用唑来膦酸4MG/次,静滴,28天1次。13疗效与毒副反应评价完成2个周期治疗后采用实体瘤疗效评价标准(RECIST10)对疗效进行评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。无进展生存时间(PFS)定义为自XT方案化疗开始至疾病进展或死亡的时间,随访截止于2010年12月。毒副反应按CTCAE30标准分为0~4级。14统计学分析采用SPSS170软件处理。建立LOGISTIC回归模型和COX风险比例模型进行多元表138例晚期复发转移乳腺癌女性患者的一般资料临床病理参数N百分比(%)年龄(岁)≤5026684>5012316ECOGPS0~124632214368绝经状态绝经14368未绝经24632ER/PR阳性23605阴性15395HER-2(ISH)阳性11289阴性27711转移部位内脏转移21553软组织17447骨转移12316转移数目(个)116421≥222579既往化疗不含紫杉醇27711含紫杉醇11289回归分析,用KAPLANMEIER法进行生存分析。以P<005为差异有统计学意义。2结果21治疗情况38例患者均接受2~6个周期的联合化疗,中位周期为4个。所有患者均可评价疗效,38例患者获CR3例,PR18例,SD10例,PD7例,RR为553%(21/38),DCR为816%(31/38)。中位随访时间为108个月(2~23个月),至随访截止日期,出现病情进展22例,死亡4例,中位PFS为71个月(95%CI48~96个月)。22例病情进展患者中5例接受赫赛汀联合化疗治疗,4例单药卡培他滨治疗,3例长春瑞滨联合顺铂治疗,其余暂停化疗给予支持对症治疗。见图1。22毒副反应38例患者的主要毒副反应包括恶心呕吐(711%)、手足综合征(500%)、乏力609临床肿瘤学杂志2011年10月第16卷第10期CHINESECLINICALONCOLOGY,OCT.2011,VOL.16,NO.10图138例复发转移乳腺癌患者应用XT方案治疗的PFS情况(500%)、脱发(316%)、关节肌肉酸痛(316%)、腹泻(342%)、口腔黏膜炎(237%),大多为1~2级;其中3~4级毒副反应主要为白细胞减少,占158%,给予粒细胞集落刺激因子治疗后均可缓解。38例患者治疗过程中未发生过敏反应、液体潴留及粒细胞减少性发热,亦无治疗相关性死亡。见表2。表2XT方案治疗38例复发转移乳腺癌的毒副反应[例(%)]毒副反应毒性分级1级2级3级4级白细胞减少8(211)10(263)5(132)1(26)贫血7(184)2(53)0(0)0(0)血小板减少6(158)1(26)0(0)0(0)恶心呕吐15(394)10(263)2(53)0(0)腹泻6(158)7(184)0(0)0(0)手足综合征9(237)8(212)2(79)0(0)谷丙转氨酶升高6(158)5(132)0(0)0(0)肌肉关节痛8(211)4(105)0(0)0(0)脱发5(132)7(184)0(0)0(0)乏力9(237)8(211)2(53)0(0)口腔黏膜炎5(132)3(79)1(26)0(0)23复发转移乳腺癌患者临床病理特征与RR的相关性单因素分析显示,PS评分(P=0003)、绝经状态(P=0043)和转移数目(P=0021)均与RR有关;多因素分析显示,仅PS评分为RR的独立预测因素(P<005)。采用向前逐步法分析后,得到RR与患者临床指标之间的LOGISTIC回归方程LOGIT(P)=-0633+2562X1(X1为PS评分),PS评分0~1者出现RR的调整优势比是PS评分2者的10135倍(95%CI3437~19541,P=00051)。24复发转移乳腺癌患者临床病理特征与PFS的相关性多因素COX风险比例模型分析显示,PS评分是患者PFS的保护性因素(HR=0341,95%CI0151~0794;P=00215),提示PS评分0~1者的疾病进展风险仅为PS评分2者的0341倍。单独对PS评分分层比较,PS评分0~1者的中位PFS为103个月,明显长于PS评分2者的64个月(P=0035)。见图2。图238例复发转移乳腺癌不同PS评分患者应用XT方案治疗的PFS比较3讨论复发转移乳腺癌无法治愈,5年生存率不足30%[6]。目前复发转移乳腺癌的治疗原则仍以控制疾病进展、改善患者生活质量和延长生存期为主,尚无最佳首选化疗方案;个体化治疗方案的选择主要取决于患者的临床病理特点、既往用药史以及经济条件。联合化疗较单药化疗疗效更高,通常为首选方案;而针对HER2阳性晚期患者联合应用分子靶向药物则有更高的临床获益。对于复发转移乳腺癌曾接受手术治疗的患者,由于术后接受蒽环类或紫杉醇化疗较为常见,因此蒽环类或紫杉醇耐药的解救治疗涌现出多种联合化疗方案,例如长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、顺铂、卡培他滨等两药联合均有研究报道。吴梅红等[7]报道吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类耐药的16例晚期乳腺癌,RR为375%,DCR为750%,中位PFS为67个月,3~4级中性粒细胞减少为125%,但入组病例均为二线及三线治疗。王留兴等[8]报道长春瑞滨联合顺铂(41例)以及长春瑞滨联合卡培他滨(17例)分别治疗蒽环类或紫杉类治疗后复发转移乳腺癌患者,前者的有效率为610%,后者的为529%,709临床肿瘤学杂志2011年10月第16卷第10期CHINESECLINICALONCOLOGY,OCT.2011,VOL.16,NO.10两组方案的毒性均可耐受,因此认为含长春瑞滨的方案治疗蒽环类或紫杉类药物治疗后复发转移的乳腺癌疗效确切,两者均为治疗复发转移乳腺癌的较好方案。目前认为,多西他赛联合卡培他滨具有协同作用,这与多西他赛和卡培他滨分别具有不同的抗肿瘤活性以及多西他赛能有效提高胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)活性,因而增强卡培他滨的疗效有关。本组患者应用低剂量国产多西他赛联合卡培他滨的CR率为79%,RR为553%,DCR为816%,疗效与国内相关研究报道的有效率(40%~60%)一致[25];主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征、脱发和乏力等,但3~4级毒副反应的发生率低,尤其是严重骨髓抑制毒性低,3~4级白细胞减少仅为158%,考虑与多西他赛低剂量应用有关,但有效率并未降低,因此建议国人联合化疗可以采用多西他赛60MG/M2D1的3周方案。从本组随访情况来看,38例复发转移乳腺癌患者的中位PSF为71个月,与国内相关的研究报道结果亦接近[34],由于随访时间较短,未获得总生存时间,这有待进一步随访观察。本研究对38例患者的临床病理特征与RR和PFS之间的关系做了进一步分析,其中单因素分析显示,选取的6个指标中PS评分(P=0003)、绝经状态(P=0043)和转移数目(P=0021)均与RR有关,考虑患者的病情进展情况与XT方案解救化疗相关,而ER表达、HER2表达以及既往化疗是否含紫杉醇并不影响该方案的近期疗效。多因素分析显示,PS评分为RR的独立预测因素,PS评分0~1者出现RR的调整优势比是PS评分2者的10135倍,提示结合患者个体身体状态能较好地预测治疗效果,但考虑到本研究的样本量较小,不排除未能发现更多有预测价值的指标。多因素COX风险比例模型分析显示PS评分也是PFS的独立预测因素,PS评分0~1者的PFS明显长于PS评分2者,提示结合患者的身体状态能够较好地预测XT方案远期疗效,同时也从侧面反映出该方案的近期疗效与疾病进展时间存在相关性。综上所述,低剂量国产多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌,包括蒽环类或紫杉醇治疗失败的患者有较好的近期疗效,能够有效控制病情进展,且安全性好;PS评分可以作为XT方案疗效的独立预测指标;而对复发转移乳腺癌的远期生存影响仍有待于进一步随访结果。参考文献[1]JEMALA,SIEGELR,WARDE,ETAL.CANCERSTATISTICS,2009[J].CACANCERJCLIN,2009,59225-249.[2]朱青山,刘基巍,陈雅敏.多西他赛联合希罗达治疗蒽环类失败的转移性乳腺癌的临床研究[J].实用癌症杂志,2006,21(2)163-164,169.[3]王潇潇,周中梅,袁中玉,等.多西紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的临床研究[J].癌症,2007,26(4)407-410.[4]杨亮,李涌涛,艾斯卡,等.多西他赛联合希罗达治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌的疗效评价[J].中国癌症杂志,2010,20(5)390-392.[5]张少华,江泽飞,谢晓东,等.不同用法多西紫杉醇联合卡培他滨治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌[J].中华医学杂志,2010,90(26)1813-1815.[6]JEMALA,SIEGELR,WARDE,ETAL.CANCERSTATISTICS,2009[J].CACANCERJCLIN,2009,59(4)225-249.[7]吴梅红,王雅杰.吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物耐药晚期乳腺癌的临床观察[J/CD].中华临床医师杂志(电子版),2011,5(2)495-498.[8]王留兴,樊青霞,王瑞林,等.58例含长春瑞滨方案治疗(蒽环类/紫杉类治疗后)复发转移乳腺癌的临床观察[J].中国肿瘤临床,2008,35(24)1388-1392.收稿日期2011-07-04;修回日期2011-08-16809临床肿瘤学杂志2011年10月第16卷第10期CHINESECLINICALONCOLOGY,OCT.2011,VOL.16,NO.10

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