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多西他赛联合奈达铂诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察.pdf

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多西他赛联合奈达铂诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察.pdf

多西他赛联合奈达铂诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察罗金红1,林昀1,周俊1,李琦1,林根来2,高勇11同济大学附属东方医院肿瘤内科,上海200120;2复旦大学附属中山医院放疗科,上海200032摘要目的比较多西他赛联合奈达铂(DN)与顺铂联合氟尿嘧啶(PF)诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的急性不良反应、依从性及近期疗效。方法经组织病理学确诊的局部晚期鼻咽癌患者64例,随机分为DN组和PF组。DN组和PF组患者分别接受DN或PF方案诱导化疗2个周期,随后行放疗以及2个周期的奈达铂单药同期化疗。观察两组患者治疗期间的不良反应和耐受性,以及近期疗效。结果DN组的平均化疗周期数比PF组多(分别为363和306个周期,P=0038)。DN组和PF组的3~4度中性粒细胞减少的发生率分别为3750和625,差异有统计学意义(P=00025)。DN组患者的恶心和呕吐的发生率(625)明显低于PF组(4688,P=00086)。两组的近期疗效及1年总生存率差异均无统计学意义(P>005)。结论DN诱导化疗方案是治疗局部晚期鼻咽癌的有效方案,近期疗效与PF方案相似,在减少恶心和呕吐等胃肠反应方面,较PF方案显示出明显的优势。关键词鼻咽肿瘤;诱导化疗;同期放化疗;多西他赛;奈达铂;中图分类号R7342文献标志码A文章编号1000743120110653206CLINICALSTUDYOFINDUCTIVECHEMOTHERAPYWITHDOCETAXELPLUSNEDAPLATINFOLLOWEDBYCONCURRENTNEDAPLATINWITHRADIOTHERAPYFORADVANCEDNASOPHARYNGEALCARCINOMALUOJINHONG1,LINYUN1,ZHOUJUN1,LIQI1,LINGENLAI2,GAOYONG11DEPARTMENTOFONCOLOGY,EASTHOSPITAL,TONGJIUNIVERSITY,SHANGHAI200120,CHINA;2DEPARTMENTOFRADIOTHERAPY,ZHONGSHANHOSPITAL,FUDANUNIVERSITY,SHANGHAI200032,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOCOMPARETHEACUTEADVERSEREACTION,TREATMENTCOMPLIANCEANDSHORTTERMRESPONSEBETWEENINDUCTIVECHEMOTHERAPYWITHDNREGIMENDOCETAXELPLUSNEDAPLATINANDPFREGIMENCISPLATINPLUS5FLUOROURACILFOLLOWEDBYCONCURRENTNEDAPLATINWITHRADIOTHERAPYINPATIENTSWITHADVANCEDNASOPHARYNGEALCARCINOMANPCMETHODSATOTALOF64PATIENTSWITHADVANCEDREGIONALNASOPHARYNGEALCARCINOMACONFIRMEDBYHISTOPATHOLOGICALDIAGNOSISWERERANDOMIZEDINTOTWOGROUPSDNGROUPN=32ANDPFGROUPN=32THEPATIENTSINTHETWOGROUPSRECEIVEDTWOCYCLESOFINDUCTIVECHEMOTHERAPYWITHDNREGIMENORPFREGIMEN,ANDTHENFOLLOWEDBYRADIOTHERAPYCONCURRENTWITHTWOCYCLESOFNEDAPLATINCHEMOTHERAPYTHEADVERSEREACTION,THERAPEUTICTOLERANCEANDSHORTTERMRESPONSEWEREEVALUATEDRESULTSMORECHEMOTHERAPYCOURSESWEREFINISHEDINDNGROUPTHANINPFGROUP363VS306,P=0038MOREGRADE34NEUTROPENIAOCCURREDINDNGROUPTHANINPFGROUP3750VS625,P=00025,WHEREASMOREPATIENTSINTHEPFGROUPSUFFEREDFROMNAUSEAANDVOMITING4688VS625,P=00086THANINTHEDNGROUPTHEREWASNOSIGNIFICANTDIFFERENCEINSHORTTERMEFFICACYANDONEYEARSURVIVALRATEBETWEENTHETWOGROUPSP>005CONCLUSIONDNREGIMENISEFFECTIVEANDWELLTOLERATEDINPATIENTSWITHADVANCEDNASOPHARYNGEALCARCINOMA,ANDTHERESPONSERATEBETWEENDNREGIMENANDPFREGIMENISSIMILARDNREGIMENALSOSHOWSASIGNIFICANTSUPERIORITYINREDUCINGNAUSEAANDVOMITINGKEYWORDSNASOPHARYNGEALNEOPLASMS;INDUCTIVECHEMOTHERAPY;CONCURRENTCHEMORADIOTHERAPY;DOCETAXEL;NADAPLATINTUMOR,2011,316532537基金项目上海市浦东新区卫生系统中青年业务骨干培养基金CORRESPONDENCETOGAOYONG(高勇)EMAILYONGAOHOTMAILCOM011DOI103781/JISSN10007431201106WWWTUMORSCIORG肿瘤2011年6月第31卷第6期TUMORVOL31,JUNE,2011532CLINICALRESEARCH临床研究鼻咽癌(NASOPHARYNGEALCARCINOMA,NPC)是具有明显地域分布特征的头颈部恶性肿瘤之一,特别是南部非洲、东南亚诸国及中国华南地区均为NPC高发区域。据估计,2008年世界范围内NPC新发病数为84400例,死亡人数为51600例。高发区域的男性发病率是女性发病率的2~3倍13。在中国,大多数NPC患者在确诊时已属晚期,而对于局部晚期NPC患者常规采用放疗联合化疗的综合治疗模式4,诱导化疗联合放疗就是其中的一种治疗模式。传统的化疗方案是以顺铂为基础的PF(顺铂5氟尿嘧啶)方案,由于顺铂的肾毒性以及5氟尿嘧啶的消化系统毒性,限制了该方案在部分患者中的应用。为此,本课题组设计了这项Ⅱ期随机对照优效性临床试验,比较DN(多西他赛奈达铂)方案与PF方案诱导化疗同时序贯奈达铂单药同期放化疗治疗局部晚期NPC的近期疗效、急性不良反应和安全性,以期找到可提高局部晚期NPC疗效的新方案。1资料与方法11病例入选标准(1)经组织病理学确诊的初治晚期NPC(2002年UICCNPC分期第6版);(2)病理分型为分化型非角化癌或未分化型非角化癌(WHO分型);(3)临床分期为Ⅲ、ⅣA和ⅣB期;(4)至少有1个单径可测量病灶(最大径≥1CM);(5)美国东部肿瘤协作组(EASTERNCOOPERATIVEONCOLOGYGROUP,ECOG)一般功能状态(PERFORMANCESTATUS,PS)评分≤2分;(6)年龄18~70岁;(7)心、肺、肝和肾功能基本正常;(8)无严重药物过敏史;(9)无其他恶性肿瘤病史;(10)进入研究的患者均签署知情同意书。12病例排除标准(1)病理分型为WHOⅠ型或腺癌;(2)肝肾功能异常及心肺功能障碍;(3)有原发灶及转移灶手术史;(4)曾接受过放疗或化疗;(5)孕妇和哺乳期妇女。13样本量的计算根据以往文献4报道的PF方案的胃肠系统不良反应的发生率为40,预计研究组胃肠系统不良反应发生率为10,显著性检验水平Α=005,检验把握度Β=020。计算得到每组的样本量分别为31例患者。14一般临床资料2006年3月1日2009年2月28日共64例Ⅲ和Ⅳ期NPC初治患者进入本次研究,采用随机数字表法,随机分入DN组和PF组。DN组和PF组患者的中位年龄分别为52和54岁,两组患者的临床特征无明显差异,具有可比性(P>005,表1)。表164例初治鼻咽癌患者的临床特征TABLE1CLINICALCHARACTERISTICSOF64PATIENTSWITHINITIALLYDIAGNOSEDADVANCEDNASOPHARYNGEALCARCINOMACHARACTERISTICDNARMN=32PFARMN=32Χ2VALUEPNPERCENTAGE/NPERCENTAGE/AGE03267MEDIAN/YEAR5254RANGE31703070GENDER0096507560MALE2681325781FEMALE61877219ECOGPSSCORE02591061070185632062511443712375CLINICALSTAGE0276408709Ⅲ1650018563ⅣA1134410312ⅣB51564125TUMORSTAGE0822408441T1263131T241255156T31856320625T482496188NODESTAGE0306009589N04946125N1113759344N21031211344N372196187DNDOCETAXOLPLUSNEDAPLATIN;PF5FLUOROURACILPLUSCISPLATIN;ECOGEASTERNCOOPERATIVEONCOLOGYGROUP;PSPERFORMANCESTATUS罗金红,等多西他赛联合奈达铂诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察53315治疗方法DN组和PF组患者均接受2个周期的诱导化疗。DN组多西他赛75MG/M2D1静脉滴注,奈达铂80MG/M2D1静脉滴注;每3周为1个疗程。多西他赛化疗前1D、化疗当天以及化疗后1D均进行预处理(地塞米松5~10MG静脉注射)。PF组顺铂30MG/M2D1~3静脉滴注,5氟尿嘧啶500MG/M2D1~5静脉滴注。每3周为1个化疗周期。诱导化疗前给予所有患者常规预防性使用5羟色胺3受体拮抗剂以减轻胃肠系统反应;诱导化疗期间,密切观察患者的呼吸、心率和血压变化;化疗后监测血常规,对合并糖尿病患者监测血糖。如果发生3~4度白细胞减少,则给予粒细胞集落刺激因子(GRANULOCYTECOLONYSTIMULATINGFACTOR,GCSF)治疗;发生贫血及3~4度血小板减少,则给予促红细胞生成素(ERYTHROPOIETIN,EPO)和白细胞介素11治疗,并于下个化疗周期时减少20的用药剂量或适当延长化疗间歇期。DN组和PF组在完成诱导化疗2个周期后休息10D,然后行2个周期的奈达铂单药同期放化疗。在放疗第21天和第42天,于放疗前给予奈达铂80MG/M2静脉滴注,待静脉化疗结束后即进行放疗。放疗采用常规放疗+后程三维适形放疗(3DIMENSIONALCONFORMALRADIATIONTHERAPY,3DCRT)推量照射技术。放疗设备为西门子PRIMUS直线加速器,采用6MVX线和8MEV电子线进行照射。采用常规分割放疗,20GY/次,每周连续放疗5次。首先进行常规放疗,所有患者均接受面颈联合野及下颈切线野照射。面颈联合野在照射36GY后缩野为小面颈野推量,后上颈部用电子线照射,放疗剂量均达50GY。对于T分期较低且放疗剂量达50GY时肿瘤完全消退者,缩野为耳前野联合“L”形颈部电子线野推量至66GY;反之,采用适当缩野后的小面颈联合野推量至66GY,对于放疗剂量达66GY后咽旁仍有病灶残存的患者,采用3DCRT加量至74GY。下颈切线野的6MVX线与8MEV电子线的放疗剂量构成比为30GY20GY,之后针对残留淋巴结采用电子线加量,放疗剂量为10~20GY。鼻咽部放疗总剂量66~74GY/33~37次,7~9周;颈部淋巴结放疗总剂量60~70GY/30~35次,7~85周。观察记录患者放化疗期间的不良反应。16近期疗效评价分别在诱导化疗结束及放疗结束后3个月按WHO实体瘤疗效评价标准,结合体检和影像学资料(MRI检查)评价近期疗效,由2名影像学医师进行独立评价完全缓解(COMPLETEREMISSION,CR)、部分缓解(PARTIALREMISSION,PR)、疾病稳定(STABLEDISEASE,SD)和疾病进展(PROGRESSIVEDISEASE,PD),有效率(RESPONSERATE,RR)为CRPR。17不良反应比较两组的急性不良反应。采用美国放射治疗肿瘤学小组(RADIATIONTHERAPYONCOLOGYGROUP,RTOG)毒性评价标准急性放射损伤分级(0~4级)系统评价皮肤、黏膜和唾液腺毒性。采用美国国立癌症研究院通用毒性标准(NATIONALCANCERINSTITUTECOMMONTOXICITYCRITERIA,NCICTC)30版抗癌药物不良反应分级(0~4度)评价化疗不良反应。18生存情况对所有患者随访1年,计算1年生存率。19统计学方法应用SPSS130软件进行数据处理。比较两组患者的临床特征时,对连续性变量采用T检验,离散型或有序变量采用Χ2检验。应用KAPLANMEIER法进行生存分析。两组患者的近期疗效和急性不良反应的比较采用Χ2检验,检验水准为双侧,P<005为有统计学意义。2结果21两组患者的治疗依从性按照预先制定的治疗计划,预期每例患者接受2个周期的诱导化疗以及2个周期的同期化疗,而每组患者共接受128个周期的化疗。结果显示,DN组患者共完成116个周期的化疗,共有25例患者完成了全部化疗;PF组患者完成98个周期的化疗,共有14例患者完成了全部化疗。DN组有1例患者因4度骨髓抑制仅完成1个周期的诱导化疗,经GCSF治疗后恢复,延迟化疗时间3~4D。DN组和PF组患者的平均化疗周期数分别为363和306个(P=0038)。22急性不良反应所有患者均可评价急性不良反应,见表2。血液学不良反应主要为白细胞和中性粒细胞减少。DN组和PF组的3度及3度以上白细胞减少的发生率分别为4375(14/32)和1875(6/32),差异有统计学意义(P=00310);DN组和PF组的3度及3度以上中性粒细胞减少的发生率分别为3750(12/32)和625(2/32),差异有统计学意义(P=00025);其中DN组中有12例患者发生4度中性粒细胞减少,经GCSF治疗后,中性粒细胞数恢复正常的中位时间为39D。两组患者的贫血和血小板减少发生率差异无统计学意义(P>005)。主要罗金红,等多西他赛联合奈达铂诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察534的非血液学不良反应包括消化道反应(恶心和呕吐),多为1~2度。DN组患者的恶心和呕吐发生率(2/32,625)明显低于PF组(15/32,4688),差异有统计学意义(P=00086)。两组患者的放射性皮炎及口咽部放射性黏膜炎等急性放射性损伤多为1~2级,差异无统计学意义(P>005)。表2两组患者治疗期间的急性不良反应TABLE2MAJORACUTETOXICITIESINBOTHARMSDURINGTREATMENTNADVERSEEVENTDNARMN=32PFARMN=32PADVERSEEVENTDNARMN=32PFARMN=32PHEMATOLOGYANAUSEA/VOMITTINGLEUKOPENIAG1G221000086G1G2121005986G3G40500528G3G414600310STOMATITISBNEUTROPENIAG1G22602565G1G210805782G3G40110000G3G412200025NEUROTOXICITYBANEMIAG1G23210000G1G2161806164G3G400-G3G44310000OROPHARYNGEALMUCOSITISBTHROMBOCYTOPENIAG1G2242205782G1G210501401G3G42310000G3G42110000SKINBNONHEMATOLOGYG1G2181606164G3G400-ANATIONALCANCERINSTITUTECOMMONTOXICITYCRITERIAVERSION30;BRADIATIONTHERAPYONCOLOGYGROUPTOXICITYSCALECRITERIA23近期疗效两组患者诱导化疗后以及完成放化疗3个月后鼻咽部原发灶和颈部淋巴结转移灶的近期疗效比较,差异无统计学意义(表3)。完成放化疗3个月后,DN组有1例患者鼻咽病灶未完全消退,PF组则有2例患者的鼻咽病灶未完全消退;DN组有2例患者的区域淋巴结未完全消退,PF组则有1例患者的区域淋巴结未完全消退。随诊05年以上,所有病灶均自行消退。表3诱导化疗2个周期以及完成放化疗后3个月的近期疗效TABLE3SHORTTERMRESPONSEAFTER2CYCLEINDUCTIVECHEMOTHERAPYANDTHREEMONTHSAFTERCHEMORADIOTHERAPYRESPONSERESPONSEOFPRIMARYNASOPHARYNGEALCARCINOMARESPONSEOFREGIONALLYMPHNODEDNARMN=32PFARMN=32PDNARMN=28PFARMN=26PNPERCENTAGE/NPERCENTAGE/NPERCENTAGE/NPERCENTAGE/AFTER2CYCLEINDUCTIVECHEMOTHERAPYCR6187539380974142951923089PR247500288750207143207692SD26251312414291385PD0000000000000CRPR309375319688248571259615THREEMONTHSAFTERCHEMORADIOTHERAPYCR319688309375100269286259615100PR1312262527141385SD0000000000000000PD0000000000000000CRPR3210000321000028100002610000CRCOMPLETEREMISSION;PRPARTIALREMISSION;SDSTABLEDISEASE;PDPROGRESSIVEDISEASE罗金红,等多西他赛联合奈达铂诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察53524两组生存情况的比较DN组与PF组患者的1年总生存率分别为976和1000,差异无统计学意义。在随访的1年内,PF组有2例患者发生局部复发,1例患者发生肝脏和肺转移,1例患者发生骨转移;DN组有1例患者发生肺转移,但无局部复发患者。3讨论NPC是临床最常见的头颈部恶性肿瘤之一,约有一半以上的NPC患者在明确诊断时已属晚期,手术和放疗均难达到令人满意的疗效。自INTERGROUP0099试验结果发表以来,局部晚期NPC治疗模式发生了明显变化,0099试验首次证实与单纯放疗相比,同期放化疗联合辅助化疗可使3年总生存率提高315。不过,该研究存在较多不足,55患者的病理类型为高分化鳞癌,这与中国NPC的现状不同(90以上为低分化鳞癌),且只有55的患者按期完成化疗。迄今为止,4项已发表的META分析结果均提示,在常规放疗基础上联合化疗可使局部晚期NPC患者生存获益69。目前在同期放化疗中采用的顺铂剂量偏低,因此顺铂的作用可能更多的是局部协同作用,患者的远处转移率仍居高不下;此外,由于同期放化疗后再行辅助化疗,因此患者往往无法耐受不良反应。诱导化疗联合同期放化疗方案正成为治疗局部晚期NPC的新选择。诱导化疗的优点在于由于还未进行放疗,因此无纤维化问题,肿瘤血供较好,因而有利于药物在肿瘤区域的分布及作用的发挥;此时,患者往往身体状况较好,也易于耐受强烈化疗。有研究结果显示,诱导化疗可提高晚期NPC的5年无瘤生存率及疾病相关生存率1012。已有的Ⅱ期临床试验结果显示,诱导化疗联合同期放化疗可使局部晚期NPC患者的生存获益1315。紫杉类药物(多西他赛、紫杉醇)和奈达铂联合放疗对头颈部肿瘤13,1618及NPC19显示出较高的有效率,且肾毒性和胃肠毒性较低。本研究观察了多西他赛联合奈达铂诱导化疗的急性不良反应、治疗依从性及近期疗效。本研究中的血液学毒性与既往研究报道的结果1315相似,主要为白细胞和中性粒细胞减少。HUI等14报道,多西他赛联合顺铂诱导化疗及同期顺铂放化疗治疗进展期NPC的血液学毒性表现为3~4度中性粒细胞减少的发生率达960,粒细胞缺乏性发热的发生率为118,均高于本研究;主要的非血液学毒性包括消化系统反应(恶心和呕吐),其中3度恶心和呕吐的发生率为8814,而本研究中的消化系统反应多为1~2度。此外,本研究中两组患者的放射性皮炎及口咽部放射性黏膜炎的发生率也与文献报告的相似。由于DN组患者的胃肠反应发生率较低,因此DN组患者较PF组患者可以更好地完成计划的化疗周期数,说明患者对DN方案的依从性和耐受性均优于PF方案。两组患者的近期疗效差异无统计学意义,DN方案对进展期NPC患者可以达到与PF方案相似的近期疗效。本研究提示,多西他赛联合奈达铂治疗晚期NPC的近期疗效较好,不良反应可以接受,为晚期NPC的治疗提供了一种新的选择。由于本研究入组病例数较少,治疗后的随访时间较短,因此对其远期疗效和不良反应有待进一步观察。同时有必要进一步开展大样本的多中心随机对照试验,以探索较为合理的给药方法、药物联合用法以及与其他方法(靶向治疗)的联合治疗,从而更好地提高晚期NPC患者的生活质量并延长其生存期。参考文献1JEMALA,BRAYF,CENTERMM,ETALGLOBALCANCERSTATISTICSJCACANCERJCLIN,2011,61269902WEIKR,YUYL,YANGYY,ETALEPIDEMIOLOGICALTRENDSOFNASOPHARYNGEALCARCINOMAINCHINAJASIANPACJCANCERPREV,2010,11129323JIAWH,HUANGQH,LIAOJ,ETALTRENDSININCIDENCEANDMORTALITYOFNASOPHARYNGEALCARCINOMAOVERA2025YEARPERIOD1978/19832002INSIHUIANDCANGWUCOUNTIESINSOUTHERNCHINAJBMCCANCER,2006,61784马代远,付春侨,谭榜宪,等局部晚期鼻咽癌同期放化疗顺铂单药每周方案剂量递增临床研究J肿瘤,2010,3076186215ALSARRAFM,LEBLANCM,GIRIPG,ETALCHEMORADIOTHERAPYVERSUSRADIOTHERAPYINPATIENTSWITHADVANCEDNASOPHARYNGEALCANCERPHASEⅢRANDOMIZEDINTERGROUPSTUDY0099JJCLINONCOL,1998,164131013176LANGENDIJKJA,LEEMANSCR,BUTERJ,ETALTHEADDITIONALVALUEOFCHEMOTHERAPYTORADIOTHERAPYINLOCALLYADVANCED罗金红,等多西他赛联合奈达铂诱导化疗及奈达铂单药同期放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察536NASOPHARYNGEALCARCINOMAAMETAANALYSISOFTHEPUBLISHEDLITERATUREJJCLINONCOL,2004,2222460446127HUNCHAREKM,KUPELNICKBCOMBINEDCHEMORADIATIONVERSUSRADIATIONTHERAPYALONEINLOCALLYA

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