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Beclin1蛋白在霍奇金淋巴瘤中的表达及其临床意义

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Beclin1蛋白在霍奇金淋巴瘤中的表达及其临床意义

摘要BECIIN1蛋白在霍奇金淋巴瘤中的表达及其临床意义目的探讨BECLIN一1蛋白在霍奇金淋巴瘤HODGKINLYMPHOMA,HL组织中霍奇金里斯HODGKINREEDSTERNBERG,HRS细胞的表达及其与HL患者临床特征之间的关系。方法收集2001年1月至2012年1月青岛大学医学院附属医院初发的HL患者61例和同期反应增生性淋巴结炎患者35例的组织标本,对HL患者的临床资料进行汇总。通过免疫组化检测BECLIN一1蛋白在HL组织HRS细胞、反应性细胞及反应增生性淋巴结炎组织REACTIVEHYPERPLASIALYMPHNODE‘TISSUES,RH中的表达情况,并分析BECLIN一1蛋白的表达与HL临床特征之间的关系。结果①HL组HRS细胞、反应性细胞与RI{组中BECLIN1蛋白的阳性表达率分别为64%39/61、90.2%55/61和86%30/35,HL组HRS细胞BECLINL蛋白表达明显低于RH组,两者之间差异有统计学意义PO.05;HL组反应性细胞BECLINL蛋白的表达与RH组无明显差异PO.05。在同一乩组织中,LIRS细胞BECLIN一1蛋白的表达明显低于反应性细胞,差异有统计学意义PO.05。②44例HL患者BECLIN1蛋白高表达,检测不同组织分型BECLINL蛋白的表达,并进行两两比较,淋巴细胞消减型BECLIN1蛋白的表达明显低于富于淋巴细胞型、混合细胞型及结节硬化型,差异有统计学意义PO.05,其余各组BECLIN一1蛋白的表达无明显差异PO.05。③}IL组织中HRS细胞BECLINL蛋白表达水平与患者ANNARBOR分期、B症状及血清乳酸脱氢酶1ACTATEDEHYDROGENASE,LDH有关PO.05,而与年龄、性别、巨大肿块及血沉ERYTHROCYTESEDIMENTATIONRATE,ESR均无明显关系P0.05。结论BECLIN1蛋白在HL组织中表达降低,}{L组织中HRS细胞BECLIN1蛋白的表达明显低于反应性细胞,提示HL的发生及HRS细胞的形成与BECLIN一1蛋白表达降低有关。②不同组织分型的HL组织BECLIN一1蛋白表达存在差异,淋巴细胞消减型BECLINL蛋白的表达明显降低,BECLIN1蛋白表达降低可能影响HL患者预后。IIIIIIIIILLLLLLLLIIIIJJLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLY2338750③BECLINL蛋白的表达在HL患者的肿瘤分期、B症状及血清LDH密切相关,提示与HL的恶性程度及侵袭性有关。以上结果提示BECLINL蛋白表达降低参与了HL的发生、发展,为I{L患者进行病情评估、预后判断及靶向治疗提供了新的思路。硕士研究生陈娟娟指导教师宋爱琴副教授关键词霍奇金淋巴瘤;BECLIN1;自噬;反应增生性淋巴结炎ABSTRACTEXPRESSIONANDCLINICALSIGNIFICANCEOFBECLIN一1PROTEININHODGKINLYMPHOMAOBJECTIVETOEXPLORETHEEXPRESSIONOFBECLIN一1PROTEININHODGKINLYMPHOMAANDTHERELATIONSHIPBETWEENTHEEXPRESSIONOFBECLIN一1PROTEINANDTHECLINICALCHARACTERISTICS.METHODSIMMUNOHISTOCHEMICALMETHODWASUSEDTODETECTTHEEXPRESSIONOFBECLIN1PROTEININ61CASESOFHODGKINLYMPHOMAAND35CASESOFREACTIVEHYPERPLASIALYMPHNODETISSUESWHOWEREADMITTEDINOURHOSPITALFROMJANUARY2001TOJANUARY2012.CATEGORISEDTHECLINICALCHARACTERISTICSOFTHEPATIENTSWITHHLANDANALYZEDTHERELATIONSHIPOFTHEBECLIN1PROTEINEXPRESSIONANDTHECLINICALCHARACTERISTICSOFTHEPATIENTS.RESULTSTHEPOSITIVEEXPRESSIONRATEOFBECLIN.1PROTEININHRSCELLSANDREACTIVECELLSOFHODGKINLYMPHOMAANDTHEREACTIVEHYPERPLASIALYMPHNODEWERE64%39/61,90.2%55/61AND86%30/35,RESPECTIVELY.THEREWASSIGNIFICANTLYDIFFERENCEBETWEENBECLIN一1PROTEINEXPRESSIONINHRSCELLSOFHLANDTHEEXPRESSIONINTHEREACTIVEHYPERPLASIALYMPHNODERHPO,05,ANDTHEREWASNODIFFERENCEBETWEENBECLIN一1PROTEINEXPRESSIONINREACTIVECELLSOFHLTISSUEANDTHEEXPRESSIONINRHTISSUE;INTHESAMEHLTISSUE,THEEXPRESSIONOFBECLIN一1PROTEININHRSCELLSWASSIGNIFICANTLYLOWERTHANTHATINTHEREACTIVECELLSP0.05.HIGHBECLIN.1PROTEINEXPRESSIONWASDETECTEDIN44PATIENTSWITHHL.THEEXPRESSIONOFBECLIN一1PROTEININHRSCELLSOFLDISLOWERTHANTHATOFMC,NS,ANDLR,THEREWASSIGNIFICANTDIFFERENCEBETWEENTHEMP0.05。BUTTHEREWASNOSIGNIFICANTDIFFERENCEBETWEENBECLIN一1PROTEINEXPRESSIONINHRSCELLSOFLRANDMC,LRANDNS,MCANDNSP0.05.THEREWASSIGNIFICANTCORRELATIONBETWEENBECLIN一1PROTEINEXPRESSIONANDANNARBORSTAGE,BSYMPTOMSANDSERUMLDHP0.05,BUTTHEREWASNOSIGNIFICANTCORRELATIONBETWEENBECLIN一1EXPRESSIONANDAGE,SEX,BULKYDISEASEANDESRP0.05.CONCLUSIONTHEEXPRESSIONOFBECLIN.1PROTEININHODGKINLYMPHOMAWASDOWNREGULATED,ANDTHEEXPRESSIONOFBECLIN一1PROTEININHRSCELLSWASSIGNIFICANTLYLOWERTHANTHATINTHEREACTIVECELLS,WHICHINDICATEDTHATTHEDECREASEDEXPRESSIONOFBECLIN1PROTEINWASRELATEDTOTHETUMORIGENESISOFHLANDTHEFORMATIONOFHRSCELLS.GTHEREWASDIFFERENCEOFTHEBECLIN.1PROTEINEXPRESSIONINDIFFERENTHISTOTYPEOFHL,LDWA.STHELOWESTAMONGTHEMINDICATINGTHATTHELOWEXPRESSIONOFBECLIN1PROTEINMAYBEASSOCIATEDWITHPOOROUTCOMEIASBECLIN.1PROTEINEXPRESSIONWASASSOCIATEDWITHTUMORATAGE,BSYMPTOMESANDSERUMLDH,ITMAYINDICATETHATDECREASEDEXPRESSIONOFBECLIN1PROTEINWASRELATEDTOTHETUMORMALIGNANCYANDINVASION。ALLOFABOVEINDICATEDTHATDECREASEDEXPRESSIONOFBECLIN1PROTEINMAYBEINVOLVEDINTHETUMORIGENESISANDPROGRESSIONOFHL,PROVIDINGNEWWAYFOREVLUATION,PROGNOSISANDTARGETTHERAPYOFILL.POSTGRADUATESTUDENTJUANJUANCHENDIRECTEDBYPROF.AIQINSONGKEYWORDSHODGKINLYMPHOMA;BECLIN1AUTOPHAGY;REACTIVEHYPERPLASIALYMPHOID目录引言...1第L章实验材料”31.1研究对象31.2主要实验试剂41.3主要实验仪器4第2章实验方法‘62.1实验准备62.2免疫组化染色62.3结果判断72.4统计学分析7第3章实验结果一83.1BECLINL蛋白在HL及反应增生性淋巴结组织中的表达83.2BECLIN一1蛋白表达与HL组织分型的关系83.,3BECTINL蛋白表达与HL患者临床特征之间的关系9、第4章讨论11第5章结论16参考文献17附图21文献综述22综述的参考文献31附录35致谢37学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明38引言引言恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤,是淋巴造血系统常见的恶性肿瘤,其新发病例在我国呈逐年上升趋势。霍奇金淋巴瘤HODGKINLYMPHOMA,HL是一种独特的淋巴造血系统恶性疾病,好发于儿童和青年成年人,我国男性发病率高于女性,其组织病理学特点为肿瘤霍奇金里斯HODGKINREEDSTERNBERG,HRS细胞少,而炎性反应性细胞较多。HL是可以治愈的肿瘤之一,随着医学的发展,其治愈率高达80%。但是在治疗过程中,由于肿瘤进展及其合并症而复发或死亡的患者约占20一30%晗_“,其预后与组织分型及临床分期关系密切,淋巴细胞消减型预后最差,肿瘤III/LV期及有全身症状者预后差。由于肿瘤进展及复发,严重影响了患者的生存质量,深入研究HL的发生、发展机制有助于完善治疗方案和改善患者预后。自噬是细胞内损伤细胞器及大分子物质的降解过程,是细胞针对内环境变化所做的改变,在维持细胞分化、生存及自我稳定中起着重要作用,与神经退行性病变、感染及肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关’61。自噬与肿瘤关系复杂,自噬活性的改变与肿瘤的发生发展及肿瘤耐药密切相关,多种肿瘤组织或细胞中可检测到自噬活性的降低。研究表明自噬可清除受损细胞器,减少活性氧REACTIVEOXYGENSPECIES,ROS的产生,抑制肿瘤的发生盯1。然而,在肿瘤进展阶段,自噬可使肿瘤细胞在低氧、营养物质缺乏等不利因素下生存,参与肿瘤的转移。一些癌基因与抑癌基因参与自噬活性的调节,如磷酸酶与张力蛋白同源物PHOSPHATASEANDTENSINHOMOLOG,PTEN、BCL一2家族及BECLINL等,在多种参与自噬活性调节的基因中,自噬相关基因BECTINL在自噬过程中发挥着至关重要的作用旧1。BECLIN一1是1998年LIANG等发现的一种抑癌基因,其表达产物是分子量为60KDA的蛋白质,广泛表达于人类组织聃’1。BECLINL蛋白可与LII型磷脂酰基肌醇3一激酶PHOSPHATIDYLINOSITOL一3~KINASE,P13KVPS34形成复合物,该复合物可募集其他自噬相关基因产物定位于自噬体,参与调控自噬体的形成与成熟1。BECLIN一1蛋白还可与抗凋亡蛋白BCL一2相互作用,形成BECLINLBCL2复合物,该复合物下调自噬活性N。紫外线放射抵抗相关蛋白ULTRAVIOLETIRRADIATIONRESISTANCEASSOCIATEDGENE,UVRAG可与BECLIN一1相结合,并增强BECLIN一1蛋白与III型P13K结合的活性,促进自噬,参与自噬的细胞保护作用U2F。由此可见BECLIN一1为介导自噬的关键成分,在自噬过程的调节中起着至关重要的作用U31。研究表明BECLINLMRNA及蛋白在多种肿瘤组织及细胞中表达下调。LIANG等研究发现乳腺癌MCF一7细胞存在BECLIN一1单等位基因的缺失且其表达降低,青岛大学硕士学位论文而转染BECLIN一1基因后,癌细胞体外增殖能力及恶性表型下降N4|。与正常组织相比,BECIIN~LMRNA及蛋白在乳腺癌及肺癌组织中表达降低掩1。以上研究均提示自噬基因BECLINL发挥着肿瘤抑制作用。BECLIN一1蛋白在胶质瘤、肺癌及非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中的表达及意义均有报道6179I,但BECLIN1蛋白在HL组织HRS细胞中的表达及作用未见报道。本研究通过检测BECLIN一1蛋白在HL中HRS细胞及反应性细胞的表达情况,分析与患者临床特征之问的关系,旨在探讨BECLIN一1基因在HL的发生发展中所起的作用。2第1章实验材料1.1研究对象第1章实验材料选取2001年1月至2012年1月青岛大学医学院附属医院收治的初发HL患者6L例,所有标本均来自于初发的未接受糖皮质激素及其它免疫抑制剂、化疗以及放疗等治疗的活检组织。并选择同期收治的反应增生性淋巴结炎患者35例作为对照,其中男20例,女15例,年龄5’50岁,中位年龄23岁。HL患者初次诊断时的临床资料完整,所有病例的病理活检标本均由两名经验丰富的病理医师按照WHO2008版淋巴瘤分类标准进行病理诊断和确定组织类型,其中混合细胞型MIXEDCELHLARITY,MC22例36%,结节硬化型NODULARSCLEROSIS,NS17例28%,富于淋巴细胞型1YMPHOCYTERICH,LR13例21%,淋巴细胞消减型1YMPHOCYTEDEPLETION,LD9例15%。对患者的临床资料进行整理,通过体格检查、头颅、胸腹部及盆腔CT、骨髓细胞形态学检查等检查结果,按照ANNARBOR分期标准对HL患者进行肿瘤分期。巨大肿块的判断单个淋巴结或数个融合淋巴结最大直径≥LOCM,纵膈肿块的最大直径≥在胸椎5/6水平的胸腔内径的1/3;B症状盗汗;发热38。C以上、持续3天以上,无感染原因;6个月内体重减轻10%以上、LDH水平增高245U/L及血沉增快ESR≥50MM/H。表16L例乩患者临床病理特征TABLE1THECLINICALCHARACTERISTICSOFTHEPATIENTSWITHHL3青岛大学硕士学位论文1.2主要实验试剂脱蜡液无水酒精兔抗人BECLIN一1单克隆抗体羊抗兔二抗工作液DAB缓冲液体DAB底物DAB显色试剂盒3%过氧化氢溶液苏木精染液磷酸盐缓冲液PBS柠檬酸柠檬酸三钠中性树脂盐酸氨水1.3主要实验仪器切片机烤片机倒置相差光学显微镜防脱玻片移液管4上海亿欣生物科技有限公司山东青州鑫海科技开发有限公司美国EPITOMICS公司北京中杉金桥生物技术有限公司北京中杉金桥生物技术有限公司北京中杉金桥生物技术有限公司北京中杉金桥生物技术有限公司上海佳和生物科技有限公司美国SIGMA公司北京中杉金桥生物技术有限公司上海试剂一厂上海试剂一厂上海标本模型厂南京化学试剂有限公司南京化学试剂有限公司德国徕卡公司德国徕卡公司日本奥林巴斯公司美国桑格生物公司美国AXYGEN公司

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