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CriglerNajjar综合征Ⅱ型UGT1A1基因突变分析

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CriglerNajjar综合征Ⅱ型UGT1A1基因突变分析

学校代码10114分类号硕士学位论文CriglerNajjar综合征综合征综合征综合征ⅡⅡⅡⅡ型型型型UGT1A1基因基因基因基因突变分析突变分析突变分析突变分析研究生潘丽丽指导教师阴怀清教授专业名称儿科学研究方向小儿遗传学学位类型科学学位所在学院第一临床医学院中国山西二零一三年三月十五日分类号单位代码10114密级学号201010197CriglerNajjar综合征综合征综合征综合征Ⅱ型型型型UGT1A1基因突变分析基因突变分析基因突变分析基因突变分析研究生潘丽丽指导教师阴怀清教授申请学位门类级别医学硕士专业名称儿科学研究方向小儿遗传学所在学院第一临床医学院二O一三年三月十五日学位论文独创性声明本人声明,所呈交的学位论文系在导师指导下本文独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果,均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果,也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明,愿意承担以下责任和后果1、交回学校授予的学位证书2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报3、本文按照学校规定的方式,对因不当取得学位给学校造成的名誉损害,进行公开道歉。4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名日期年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时,署名单位仍然为山西医科大学。保密论文在解密后应遵守此规定论文作者签名日期年月日指导教师签名日期年月日(本声明的版权归山西医科大学所有,未经许可,任何单位及任何个人不得擅自使用)目录中文摘要1英文摘要4缩略词表7正文8前言8实验对象、试剂及仪器11试验方法14实验结果18讨论22小结27参考文献28综述31正文31参考文献37个人简历41致谢42山西医科大学硕士学位论文1CriglerNajjar综合征综合征综合征综合征Ⅱ型型型型UGT1A1基因突变分析基因突变分析基因突变分析基因突变分析中文摘要中文摘要中文摘要中文摘要背景背景背景背景CriglerNajjar综合征CNS为罕见的胆红素代谢障碍性疾病,分为Ⅰ和Ⅱ两型,由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因UGT1A1突变使其酶活性完全或部分缺陷所致。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UDPGT是一组主要分布于肝细胞的同工酶家族,其中UGT1A1是唯一作用于胆红素代谢的同工酶13。UGT1A1基因突变可引起酶结构及功能异常,使胆红素代谢不足而导致高非结合胆红素血症。与UGT1A1突变有关的遗传性非溶血性高非结合胆红素血症有3种4,根据临床严重程度分为CriglerNajjar综合征Ⅰ型CNⅠ血清胆红素值波动于340~850μmol/L之间,常死于胆红素脑病CriglerNajjar综合征Ⅱ型CNⅡ胆红素血症较Ⅰ型轻,胆红素波动于85~340μmol/L之间,新生儿期之后,胆红素血症很少危害到患儿健康5Gilbert综合征GS胆红素血症最轻,胆红素介于正常值~85μmol/L之间,一般不会威胁到患儿健康。CNⅡ为UGT1A1酶部分缺陷所致,典型症状为高非胆红素血症,血清总胆红素浓度波动于85~340μmol/L之间,但无溶血和肝脏疾患,苯巴比妥治疗有效,及时正规治疗一般无胆红素脑病发生2,但是当没有早期发现此病和缺乏强化治疗,将不仅仅对新生儿期患者对成人期患者都是致命的。胆红素对神经细胞敏感,毒性强,特别是对新生儿脑组织尤为敏感,导致胆红素脑病发生,且青春期和成人期也可发生。CNS发病率为百万分之一,常染色体隐性遗传报道较多,常染色体显性遗传也有报道,且外显率不完全,表现型有差异。分子遗传学诊断简易、快速,患者易于接受,且诊断CNS首选方法为基因突变分析。CNⅡ患者UGT1A1基因突变于第15外显子编码区均可见,有纯合错义突变、复合杂合突变、框移突变、无义突变或是在错义突变中TA插入启动子区,其中以纯合错义突变及复合杂合突变多见69,主要基因型之一为G71R和Y486D突变,山西医科大学硕士学位论文2以东亚地区报道最多,而这种突变在白种人及非洲人中罕见。目的目的目的目的确定一例CriglerNajjar综合征Ⅱ型患儿的UGT1A1基因突变,有助于此病的诊断及早期治疗提供依据初步分析CNⅡ基因型和表型之间的关系,为CNⅡ分子病因学研究提供数据,并为CNⅡ患者的基因诊断和遗传咨询提供资料。方法方法方法方法采集先证者及其家系成员和50名无血缘关系健康对照者外周血,采用经典Miller蛋白酶K氯化钠高盐析法提取外周血白细胞基因组DNA,应用聚合酶链式反应(PCR)和DNA直接测序技术对先证者进行UGT1A1基因突变位点检测。参阅国内外已有研究及报道,初步分析CNⅡ基因型和表型之间的关系。结果结果结果结果1.先证者UGT1A1基因检测出复合杂合突变(G71R/Y486D)2.先证者第1外显子检测出211位GA杂合突变,导致所编码的第71位甘氨酸变为精氨酸,(GlyArg,G71R),母亲及父亲均检出这一杂合突变3.先证者第5外显子检测出1456位TG杂合突变,导致所编码的第486位酪氨酸变为天门冬氨酸(TyrAsp,Y486D),父亲检测出这一杂合突变,母亲未检测出该突变4.本研究所检测出的基因变异均为热点突变。结论结论结论结论山西医科大学硕士学位论文31.临床上高度怀疑CriglerNajjar综合征时,使用分子遗传学方法快速明确诊断,可以为本患儿家庭提供遗传咨询及产前诊断2.本研究先证者UGT1A1突变存在G71R/Y486D突变,与亚洲报道的热点突变一致,说明G71R/Y486D也是这个家系的热点突变3.G71R/Y486D突变在CNⅡ患者呈常染色体显性遗传,而外显率不完全,表现型有差异4.对UGT1A1基因相同突变导致不同的临床表型,有待进一步研究。关键词关键词关键词关键词CriglerNajjar综合征尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因突变山西医科大学硕士学位论文4AbstractContextCriglerNajjarsyndromeisararedisorderofbilirubinmetabolismwithtwodistinctformstypeⅠandⅡ.Uridinediphosphateglucuronosyltransferase1A1geneUGT1A1mutationinitsenzymaticactivitycompletelyorinpartcausedbydefects.Uridine5diphosphateglucuronosyltransferaseUDPGTisoenzymefamilyisagroupofmainlydistributedinthelivercells,whichUGT1A1istheonlyroleinbilirubinisozyme.UGT1A1genemutationswillcauseabnormalenzymestructureandfunction,makebilirubinmetabolismandleadtohighunconjugatedhyperbilirubinemia.ThreetypesofnonhemolyticunconjugatedhyperbilirubinemiahavebeenclassifiedaccordingtotheirclinicalseverityCriglerNajjarsyndrometype1CNIsevere,serumbilirubin340850μmol/L,knownasthissyndromeisindangerofkernicterusCriglerNajjarsyndrometype2CNⅡislessseverethanCNI,serumbilirubin85340μmol/L,theserumbilirubinconcentrationofCNⅡisseldomharmfulaftertheneonatalperiod,accuratediagnosisofthe2syndromesisnecessaryforappropriateandGilbertssyndromemild,serumbilirubinnormalto85μmol/L.CNⅡofUGT1A1enzymepartcausedbydefects,thetypicalsymptomsofhighnonhyperbilirubinemia,serumtotalbilirubinconcentrationfluctuationsbetween85340μmol/L,butnohemolysisandliverdisease,thetreatmentofphenobarbitaleffective,timelyandregulartreatmentgenerallybilirubinencephalopathy,nokernicterus,normalgrowthandmentaldevelopment.ObjectiveOOOToidentifyUGT1A1mutationinacasewithCriglerNajjarsyndromeTypeⅡ,toconfirmthediagnosis,andtogiveearlyinterventionforthesecases.AndpreliminaryanalysisoftherelationshipbetweengenotypeandphenotypeoftheCNⅡpatientsprovidedata,forCNⅡmolecularetiologystudiestohelpCNS山西医科大学硕士学位论文5patientswithgeneticdiagnosisandgeneticcounseling.MethodsUsingtheclassicMillerproteinaseKsodiumchloridesaltingout,totalgenomicDNAwasextractedfromtheperipheralbloodleukocytesfromtheprobandhisparentsand50unrelatedhealthycontrols.PolymerasechainreactionPCRanddirectDNAsequencingwereusedtodetectUGT1A1mutations.Refertotheexistingdomesticandinternationalstudiesandreports,therelationshipbetweentheCNⅡgenotypeandphenotypewillbepreliminaryanalyzed.Result1.AcompoundheterozygousmutationsG71R/Y486DweredetectedintheUGT1A1geneinproband2.GAtransitionatnucleotide211inexon1wasdetectedintheproband,whichledtoGlyArgatposition71G71Randitwasalsodetectedinhismotherandfather3.TGtransitionatnucleotide1456inexon5wasdetectedintheproband,whichledtoTyrAspatposition486Y486Danditwasalsodetectedinhisfather4.Thisstudydetectedgenevariantsarepointmutations.Conclusions1.ThegenetictesthasbeenprovedasausefultestforthediagnosisofCNS,suggestedthatitcanbeusedtodiagnosepatientswithsuspectedofCriglerNajjarsyndrome,toguideforrationaltreatmentandgeneticcounseling2.ThisstudyexaminedUGT1A1geneG71R/Y486DmutationsincasesofCNⅡchildren,consistentwithpreviouslyreportedhotspotmutation,indicatingthatG71R/Y486DisalsothehotspotmutationoftwocasesofCNⅡpatients3.G71R/Y486DmutationshowedautosomaldominantinheritancewithincompletepenetranceinCNⅡpatients

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