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MTHFR、TS基因多态性与急性白血病易感性及MTX化疗不良反应的关系研究

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MTHFR、TS基因多态性与急性白血病易感性及MTX化疗不良反应的关系研究

分类号学校代码Q§垒2密级MTHFR、TS基因多态性与急性白血病易感性及MTX化疗不良反应的关系研究TheAssociationofMTHFRandTSGeneticpolVmorphismswithsusceptibilitytoacuteleukemiaandwithMTX.relatedtoxic耐研究生姓名指导教师姓名、职称学科专业研究方向湖南师范大学学位评定委员会办公室二零一三年五月摘要第一部分M勰、TS基因多态性与AL易感性的关系目的了解湖南地区人群中M唧C677T、M硼A1298C和TS5。U瓜各基因型的分布水平情况探讨M唧、TS基因多态性与AL易感性之间的关系分析M础、TS基因多态性在预测AL风险中的作用。方法本部分为病例对照研究,其中病例组为96例AL,对照组为107例非AL。分别留取外周血标本21111,提取基因组D1妊,PCR扩增后直接测序鉴定M勰C677T、M咖A1298C、TS的基因型。所得实验数据均用sPssl3.o软件进行处理并分析,采取≯检验比较MⅡ职及TS在两组之间的基因型及等位基因分布差异,以h鲫c回归分析各基因多态性与AL的危险度,尸O.05即差异有统计学意义。结果1.病例组中,M邶677T等位基因分布频率高于对照组,而1298C等位基因低于对照组,但差异无统计学意义TS3R等位基因分布频率明显高于对照组,差异有统计学意义,11.196,尸o.05。2.成人对于儿童而言,AL的患病风险增加了2.4倍,但差异无统计学意义男性对女性而言,患AL的风险下降了1.8倍,差异有统计学意义锹O.57,C,.O.32.0.99。3.M彻C677T、M勰A1298C与AL的患病风险无关。4.与TS2MR基因型相比,TS2刚3R基因型携带者患病风险增加了2.1倍,TS3肋IH3艄R基因型携带者增加了4.4倍,差异有统计学意义0贝2.07,C,.1.24.3.53。与TS3I奶R3朗R基因型相比较,TS2眦R2刚3R基因型携带者的患病风险下降了2.6倍,且差异有统计学意义伽0.38,C,0.20.O.72。5.M勰677CT厂兀合并TS3肋R基因型时,AL患病风险增加了2.2倍,差异有统计学意义锨2.21,a1.13.4.33。MnⅡR1298AC/CC合并TS3朗R基因型者的AL患病风险增加了2.4倍,且差异有统计学意义0贮2.4l,CZ1.12.5.19。而Mm677C册1298AC/CCTS3刚3R基因型者,其AL的患病风险反而下降了4。8倍,差异有统计学意义锨O.21,aO.05.O.84。结论1.MnⅡRC677T、Mn伍RAl298C基因多态性与AL的患病风险无关联。2.与女性相比较,男性患AL的风险下降。3.TS基因多态性可增加AL的患病风险,TS3R为AL的危险因素。4.MnⅡRC677T或MmA1298C合并TS基因多态性可增加AL的易感性,但M唧℃两个位点和TS基因同时突变时,其AL的患病风险反而显著下降。关键词亚甲基四氢叶酸还原酶,胸苷酸合成酶,基因多态性,急性自血病,易感性Ⅱ第二部分M勰、TS与ALL患儿皿。M似化疗后不良反应的关系目的探讨不同M勰、TS基因型对ALL患儿皿.MTX化疗后不良反应的影响,以及与MTX血药浓度变化之间的关系分析M咖、TS基因多态性在个体化治疗及疾病防治中的作用。方法筛选出触一L患儿73例,提取其基因组烈妊,PCR扩增后测序鉴定M勰C677T、M咖A1298C、TS50瓜的基因型。观察所有触_一L患儿皿.MⅨ化疗后的不良反应,并监测M似血药浓度。所得实验数据均用SPSSl3.o软件处理和分析,以LDg硫c回归分析基因多态性与化疗后不良反应的危险度采用Fish盯精确概率比较皿.MⅨ化疗后M勰C677T、M咖A1298C、TS的不同基因型之间4248小时MⅨ血药浓度的差异,尺O.05即差异有统计学意义。结果1.M,nⅡR677CC基因型携带者与CTr丌基因型携带者相比,血红蛋白降低的发生风险增加了2.O倍,但差异无统计学意义,未发现MmC677T各基因型与切.MTX化疗后其它不良反应的发生风险有关联。2.M勰1298AA基因型携带者与ACCC携带者相比,其黏膜损害发生的风险下降了5.9倍,且差异有统计学意义锨O.17,aO.03.0.89。未发现Mn伍RA1298C基因多态性与皿.MⅨ化疗后m其他不良反应的发生风险相关。3.TS50瓜各基因型与珈埘Ⅸ化疗后不良反应的发生无关联。4.M勰677C椰合并1298AC/CC基因型者,其血红蛋白降低发生的风险下降了2.9倍,而黏膜损害发生的风险则增加了4.3倍,但差异均无统计学意义。5.M阑1298AC/CC合并TS3MR基因型者,其发生黏膜损害的风险增加了5.4倍,差异有统计学意义0贮5.41,C,.1.2224.09。6.M咖677CT/TT合并TS3肋R基因型与皿.MTX化疗后不良反应的发生风险无关。7.M勰677CT/1阡M咖1298AC/CCTS3R/3R基因型者,其黏膜损害发生的风险增加了7.5倍,且差异有统计学意义衄7.50,C,1.35.41.72。结论1.M阅C677T、TS基因多态性与ALL患儿皿.MTX化疗后不良反应的发生风险无关。2.M姗A1298C与触一L患儿}Ⅱ删化疗后黏膜损害的发生有关,与其他不良反应骨髓抑制、肝脏毒性、胃肠道反应的发生无关。3.TS/和MnⅡRC677T基因多态性可增加M唧A1298C对ALL患儿皿.MTX化疗后黏膜损害的发生风险。关键词亚甲基四氢叶酸还原酶,胸苷酸合成酶,基因多态性,甲氨蝶呤,不良反应ⅣABSTRACTPartITheAssociationofMTHFRandTSGeneticpolymorphismswithsusceptibili够toacuteleukemiaobjectiveTDunderstandthedis仃ibutionleVelofM唧RC677T,MT】mRA1298CandTS5一UTRgeno勺憎esi11the№lanregionpopulationE【plore仕屺懿sociationofMT】m佩andTSgenelticp01ymo巾msInSwithsusceptibilitrtoacuteleuke血aA【lalysisther01eofM1HFRandTSgeneticpolynl01p11ismsd晌gpredict迅gtheriskofAL.Methodsnlissectionisacasecontrol咖dy.nlecaseswere廿1e96ALand恤comrolswere恤107nonAL.T11e2lIllpe邱heralb100dsaHlpleswerecollectedrespectiVely,genomicDNAwereetracted仔om仕屺san叩les,nlenidenti矽thegeno勺,pesofM1聊限C677T,M呷RA1298C,TSgenebyd沁CtDNAsequencil唱aRerPCR.SPSS13.Owere印pliedforstatisticalanalysis,矿testwasusedtocomparethedif梵rencesbe铆eenM1阳限andTSsetsbe觚eenmgenotypeandalleledis仃ibutio玛meLogisticRegressiona11alysiswaSappliedtostudytheaSsociationbet、l,eengeneticpolymo叩11ismsa11d吐IeriskofAL,户value0.05wereacceptedasstatisticallysigllificant.VResuIts1.1k舶quenciesofMlHFR677Tallelemthec嬲e黟oupwerehi曲erthanthoseiIlthecont】∞l铲oup,肌dthoseofMT}玎PRl298Ca11elelowerbut让ledi毹renCewaSnotstartisticallysigmficant.1k舶quenCiesofTS3Ra11eledis仃ibutionmcase舯upweresi911i6calItlyllighertIlan也osemtheconcr01group,thedif梵rencewasstatisticallysigmficant髟11.196,尺o.05.2.田1eriskofALi11adultiIlcre2used2.4一fold也an证cKldre如butⅡ屺rewerenosigIlificantdif.ference.LogisticRegressiona11alysisreVealedthatcolnparedwithwomeIl,menkmasi鲥ficantlydecreasedrisk1.8foldofAL锹O.57,O.320.99.3.M勰C677TandMTIⅡRA1298CwerenotaSsociatedwithtberiskofAL.4.ComparedwithTS2妣Rgen0咖e,砌ividualsc哪mgTS2R/3RorTS3舭IH3R/4RV耐aIIcgen吐帅elladasi鲥ficantlyi11Creasedrisk2.1一folda11d4.4一f01drespeCtiVelyofAL埭2.07,C,1.243.53.Decreasedrisk2.6f01dofALw嬲sigllificantlyassociatedwithTS2MR十2刚3Rgeno白,pes0坚滓O.38,C,.O.20O.72,comparedwiththosewi也TS3刚3R十3R/4Rgenot,pes.5.WhenmdiVidualscanyillgMnⅡR677CT厂rTandTS3舭Rgen吐旧ehadasi鲥丘cantlyi11creausedrisk2.2一南ldofALa噼2.21,ⅥC置1.134.33.AndWhen砌iVidualsc锄眵iIlgM勰1298AC/CCandTS3mRge咖ehadasi鲥ficamlyiIlcreasedrisk2.4一foldofAL锨2.41,1.125.19.But砌iVidualssmltaneouSlyc邺,iIlgM唧t677C哪andM咖1298AC/CCandTS3舭Rge咖elladasi鲥fic一枷lydecreasedrisk4.8一foldofALC喂O.21,C置O.05一O.84.Conclusion1.M.nⅡRC677TandA1298Cgeneticpolymo印11ismswerenotassociatedw砒ltheriskofAL.2.MaJlcomparedw珧womandecreasedtheriskofAL.3.TSgeneticpolymo印llismcan沁mauset11eriskoIAL,andTS3RallelewasadangerouSfactortoAL.4.M唧R677TalleleorMⅡ巧R1298Ca11eleandcanyingbothTS3R/3Rcani11crease廿1esusceptibil时toAL,butilldividualssirnultaneouslyc踟yingMTHFR677C聊TaIldMnⅡR1298AC/CCandTS3R/3Rgenotypemaydecrease吐屺riskofAL.KeywordsMTHFKTS,Geneticp01ymo叩11isrlls,AL,SuSc印tibilityVⅡPartⅡTheAssociationofMT职RandTSGeneticDolvmorDhismswithHD.MTX.relatedtoxici钾6enetiCD0lvmOrpnISmSWlthHDMl。XreIatedt0ⅪCI僻tochildhoodacutelymphoblasticleukemiaObjectiveT0discuss廿1ei11fluenceofMⅡ册tandTSgeneticpolymo印11ismswithMTXrelatedtoxici够toacutelynlphoblasticleukemiaandtheassociationwi.thMTXplasmaconcemrationA【1alysistheroleofM1ⅧRaIldTSgeneticp01yIno印11isn塔iIli11dividual娩ed仃eatmental】dpreventionofALL.MethodsAtotalof73childrenwithacutelymphoblaSticleukemiawereselected,andDNAwaSe赋ractedfbomtheirperipheralblood.ThegenotypesofMn瓜andTS5一UTRweredeteCtedbydhctDNAsequenc吨aRerPCR.111et0【ic时respollseofpatie觚rece毗d皿MTXchemotherapywasobsen,ed,andM1XplasmaconCentrationw硒surveyed.SPSS13.Owere印pliedforstatistical龇唿lysis,t11eLogisticRegressionanalysiswaS印pliedt0studytherelatioIlshipbe铆eengeneticpolymo印hismsandmeriskoftoxicities吐呛Fisherse妣ndedexacttestwaSappliedtostIldytheassociationofMn唧乙TSgeneticp01ymo印11ismswith4248MEKplaSmaconcentratioIl,PO.05wereacceptedasstatisticallysi鲥6cam.Ⅷ

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