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NFκB对肝门静脉海绵样变性大鼠门静脉及其周围组织中VEGF、TNFα、ET1表达的影响

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NFκB对肝门静脉海绵样变性大鼠门静脉及其周围组织中VEGF、TNFα、ET1表达的影响

遵义医学院硕士学位论文遵义医学院硕士研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。学位论文中除了特别加以标注和致谢的地方外,不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在学位论文中作了明确的说明并表示了谢二正恧。学位论文作者签名互,墨、签字日期≯了年一月吖日遵义医学院学位论文版权使用授权书本人完全了解遵义医学院有关保留、使用学位论文的规定,即遵义医学院有权保留并向有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权遵义医学院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以公布学位论文的全部或部分内容,可以采用影印、缩印或其它复制手段保存学位论文,即遵义医学院具有学位论文的数字化制品复制权,信息网络传播权和汇编权。保密的学位论文在解密后适用本授权书。学位论文作者签名关c/墨签字日期≯J年月。f日导师签名签字日期矽哆年厂月、7Et遵义医学院硕士学位论文|J缩略词CTPVNl,gBVEGFTNl乙仅ET1PDTCSDratHEELISANoSODPVPROSSPSS英文全称英文缩略词表中文全称Cavernoustransformationofpartalvein门静脉海绵样变性NucleartranscriptionfactorgB核转录因子KBVascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子Tumornecrosisfactoralpha肿瘤坏死因子aEndothelin1内皮素.1Pyrrolidinecarbodithioicacid吡咯烷二硫代氨基甲酸盐SpragueDawleyratHematoxylineosinstainingEnzymelinkedimmunosorbentassayNitrieoxidesynthaseOpticaldensityPortalveinpressureRreaetiveoxygensPeeiesSD大鼠苏木素伊红染色酶联免疫吸附测定一氧化氮合酶吸光度门静脉压力活性氧类自由基StatisticalPackagefortheSocialSciences社会科学统计软件包III■Ⅲ8㈣3栅8洲0肿4舢3㈣2洲Y遵义医学院硕士学位论文目录1、NF.r,B对肝门静脉海绵样变性大鼠门静脉及其周围组织中VEGF、TNF.队ET1表达的影响I英汉缩略词对照表III中文摘要1英文摘要3前言一..一5日Ⅱ吾一一材料与方法6结果15讨论20结j沦24参考文献252、综述NF.1B信号通路与肝门静脉海绵样变性293、致谢一414、作者简介42IV遵义医学院硕士学位论文中文摘要NF.KB对肝门静脉海绵样变性大鼠门静脉及其周围组织中VEGF、TNF.伍、ET1表达的影响中文摘要目的肝门静脉海绵样变性cavernoustransformationoftheportalvein,CTPV是一种少见疾病,先天或后天的多种因素均可导致门静脉主干或其大分支完全或部分狭窄、闭塞、阻塞,导致门静脉高压,进而在肝十二指肠韧带内及周围,自门脉狭窄远端向肝内门静脉分支,形成许多扩张、迂曲的代偿性侧枝循环,呈血管瘤样改变,切面似海绵窦样,故称为门静脉海绵样变性。CTPV的形成与原发性和继发性的血管病变有关。多领域研究已证实核因子r,_Bnuclearfactorr,B,NF.1出参与了动脉粥样硬化、糖尿病血管病变、肿瘤性疾病的血管新生、门脉高压症血管病变等病理生理过程。本研究通过使用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐pyrrolidinecarbodithioicacid,PDTC抑制NFr,B活性,观察其对CTPV大鼠门静脉及其周围组织中血管内皮生长因子Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF、肿瘤坏死因子伍Tumornecrosisfactoralpha,n师.a、内皮素.1Endothelin.1,ET1表达的影响,明确NF.心与CTPV的关系,可能为CTPV的发病机制提供新的理论和为治疗预防其血管病变提供新的方法和靶点。方法80只雄性Sprague.DawleySD大鼠分为对照组、假手术组、肝门静脉海绵样变性组、NF.心抑制剂组PDTC组,后两组均行肝门静脉海绵样变性造模处理。对照组、假手术组、肝门静脉海绵样变性组每天皮下注射0.9%NaCl溶液0.2mL,PDTC组每天注射10%PDTC100mg/I【g4周。停药2周后,活体观察CTPV组侧枝循环及门静脉海绵样变的形成,并取其肝门组织进行病理检测。同时检测所有大鼠的门静脉压力CTPV组在活体观察后取组织前测门静脉压,和采用酶联免疫吸附Enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA法检测门静脉及其周围组织中VEGF、TNF.a、ET1的表达量以及使用westemblotting法检测组织胞核内NFr,Bp65含量。结果采用部分肝门静脉结扎法6周后,大鼠门静脉压力升高,门静脉及其周围组织呈典型CTPV病理改变,形成了CTPV疾病模型,组织中VEGF、TNF.队ET1、激活状态的NF.r.Bp65含量较对照组及假手术组有上升趋势,差异显著Po.01。】遵义医学院硕士学位论文中文摘要使用NF.r,B抑制剂干预后,门静脉压力、及其组织中VEGF、TNF.a、ET1、激活状态的NFr..Bp65含量较CTPV组有下降趋势,差异显著P0.01,与对照组及假手术组相比较仍有上升趋势,且差异有统计学意义Po.01。结论1、SD大鼠门静脉部分结扎6周后可以形成典型的CTPV疾病模型2、NFr.B、VEGF、TNF.tt、ET1共同参与了CⅡV的病理生理过程3、PDTC抑制NFr,.B后,可引起CTPV大鼠门静脉及其周围组织VEGF、TNF.a、ET1表达的下降在CTPV形成过程中抑制NF.r,B活化,可部分抑制门静脉压力的升高,这一作用有可能是通过降低VEGF、TNF.伍、ET1的表达来实现的,至少ET1、TNF.a、VEGF等细胞因子表达下调在抑制门静脉高压中发挥着部分作用。关键词肝门静脉海绵样变性核因子KB内皮素.1肿瘤坏死因子.仅血管内皮生长因子2望整匡兰堕翌主学位论文英文摘要RoleofnuclearfactorkappaBinexpressionofVascularendothelialgrowthfactor,Tumornecrosisfactoralpha,Endothelin一1inportalveinanditsperipheraltissuesofratswithcavernoustransformationoftheportalveinAbstractObjectiveCavernoustransformationoftheportalveinCⅡVisararedisease,congenitaloracquiredpathogenicfactorscouldcausethemainportalveinoritsbranchescompletelvOrpartiallystenosis,occlusion,obstruction,whichleadtoportalhypertensionandtheformationofvenouscollateralvesselsinandaroundthehepatoduodenalligamentoftheliver.Itwashemangiomalikechanges.TheformationofCTPVrelatedtovasculardisease.Multifieldstudieshavedemonstratedthatnuclearfactorr.BfNF迎involvedinpathophysiologicalprocessofatherosclerosis,diabeticvasculardis既se.tumoranglogeneslSdiseases,portalhypertensionvasculardiseaseAndSOon.ToobserveandevaluatetheexpressionofVascularendothelialgrowthfactorO吧GD,TumornecrosisfactoralphaTNF叻,Endothelin一1ET1inportalveinanditsperipheraltissuesthatisinvolvedincavernoustransformationoftheportalveinCⅡvinratsafterinhibitionofnuclearfactorr.BNFKBactivationbypyrrolidinecarbodithioicacidPDTC.MethodsAtotalof80SpragueDawleySDratswererandomlydividedintofourgroupscontrolgroup,shamoperalaongroup,modelgroupCTPVgroupandNFr.BinhibitorgroupPDTCgroup,thelasttwogroupsofCTPVmodelanimalswhichinducedinratsbypartialportalveinligation.Controlgroup,shamoperationgroup,CTPVgroupanimalsweregivennormalsalinebyhypodermicinjection4weeksafteroperationornot,PDTCgroupanimalweregivenPDTC100mg/kgbyhypodermicinjection4weeksafteroperation.Inthe7thweekaftersurgery,weobservedtheformationofcollateralcirculationinvivoandpathologicalchangesunderthemicroscopeinCTPVgroup.Atthesametime,theportalveinpressuredetectedinallrats,theexpressionofVEGF,TNF.a,ET1andtllecontentofNFr._Bp65innucleusthatinportalveinanditsperipheraltissuesinallratswereinvestigated.ResultsPartialconstrictionofportalcouldmaketypicalcavernoustransformationanir眦lmodelafter6weeksComparedwithshamoperationandcontrolgrouprats,theportalvein3遵义医学院硕士学位论文英文摘要pressure,theexpressionofVEGF,TNF0L,ET1andthecontentofNF.vd3p65innucleuswhichinportalveinanditsperipheraltissuesweresignificantlyelevatedinCTPVgroupandPDTCgroupratsp0.01ModelmakingratsPDTCgroupgivenPDTC4weekscouldsignificantlydegradetheportalveinpressure,thesameway,theexpressionofVEGF,n师%ET1andthecontentofNFr,.Bp65innucleusweredegradedinCTPVratsSportalveinanditsperipheraltissues俨o.01.Conclusion1.ThetypicalCTPVdiseasemodelsinSDratCanbeformedafter6weeksbythepartialportalveinligation.2.NFrd3,VEGF,TNF%ET1allinvolvedinthepathophysiologicalprocessofCTPVcommonly.3.PDTCinhibitionofNFkappaB,whichcandecreaseexpressionofVEGF,TNF一%ET1inCTPVratportalveinandsurroundingtissue.DuringtheformationofCnvinhibitionofNFkappaBcouldsuppresstheriseofvenouspressurepartially.ThiseffectmaybeachievedbyreducingtheVEGF,TNF.%ET1expression.Atleastinpart,throughET1,TNF%VEGFandothercytokinesdownregulation.KeyWordsCavernoustransformationoftheportalveinNuclearfactorkappaBEndothelin1Tumornecrosisfactor.alphaVascularendothelialgrowthfactor4遵义医学院硕士学位论文前言.▲』.●一刖看肝门静脉海绵样变性cavernoustransformationoftheportalvein,CTPV是先天或后天的多种因素引起的门静脉主干或其大的分支血管狭窄或阻塞,导致在肝门和门静脉周围形成许多侧枝静脉血管,从而局部形成为多血管腔隙或海绵状的病理改变,并伴有肝前性门脉高压。临床多表现为上消化道出血、脾大、脾功能亢进、腹水等,肝脏功能早期多无明显损害。主要病理改变表现为肝门部大量向肝侧枝血管的形成、门静脉海绵窦样变、血栓形成、肝前性门脉高压等。但其具体的发病机制仍不十分清楚。核因子.r.Bnuclearfactorr.B,NF.1出是一种重要的核转录因子,细胞内外多种刺激因素如炎症因子、脂多糖1ipopolysaccharide,LPS、活性氧簇reactiveoxygenspecies,ROS、H202以及物理化学因素等均可激活之,使其表达量增加和核转位增多【11。进入胞核的NF.r,B与目的基因上游调控区域结合后能够高效调控机体的免疫应答反应,同样在细胞生存、分化、以及增殖等生命活动中发挥着重要作用【2】。已有研究提示NF.r,B可能参与了门静脉高压症及门静脉海绵样变性的发病过程【圳。本研究通过使用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐pyrrolidinecarbodithioicacid,PDTC特异性抑制NF.r,B活性,观察NF.rB活性改变对肝门静脉海绵样变性大鼠门静脉及其周围组织中VEGF、TNF.a、ET1等细胞因子表达的影响,从NF.rB调控门脉高压相关细胞因子的角度分析NFr,B在CTPV中作用及可能机制。5遵义医学院硕士学位论文材料与方法1材料与方法1.1主要实验材料实验动物雄性SD大鼠80只,体重150士20g,SPF级,由广东省医学实验动物中心提供,许可证号SCXK粤2008.0002,粤监证字2008A020。1.2主要实验仪器和试剂1.2.1主要实验仪器多通道生理信号采集处理系统RM6240BD成都仪器厂多功能酶标仪Synergy4BioTek公司Microcentrifuge高速低温离心机5417REppendoff公司D1200.x双模块干式加热器.D1200Labnet公司电泳设备165.8000Bio.RAD公司超低温冷冻储存箱DWH_石68中科美菱公司低温保存箱.20CDW40L262海尔公司立式药品保存柜4CGBQ9L6M海尔公司VX200漩涡混合仪S0200.230VLabnet公司磁力搅拌器Invitrogen公司Orbit1000多功能数字振荡器2030.1000230VLabnet公司电热恒温鼓风干燥箱DHG9146A上海精宏仪器厂电热恒温培养箱37CDNP.9082上海精宏仪器厂BioTmceTMNTmembranePallLifeScience公司微量移液器Eppendoff公司EP管axygen公司加样吸头Eppendoff公X光胶片Kodak公司组织脱水机leieaTPl020Leica公司切片机LEICARM2135Leica公司系统显微镜DMLB.30Leiea公司6

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