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Tim3在HSP急性期患儿Th17Treg平衡失调中的作用及相关机制研究

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Tim3在HSP急性期患儿Th17Treg平衡失调中的作用及相关机制研究

分类号R72密级公开⑧∥单位代码10422学号200920472菇办博士学位论文论文题目Tim一3在HSP急性期患儿Thl7/Treg平衡失调中的作用及相关机制研究TheresearchontheroleandmechanismofTim.3fortheimbalanceofThl7/TreginHenochScholeinPurpurapatients合作导师2013年4月5日原创性声明本人郑重声明所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名酲坠日期切,≥.j.o关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。保密论文在解密后应遵守此规定论文作者签名醴丝导师签名兰丝终日期乡_.,.J目录中文摘要.............................................1英文摘要...........................8符号说明...................................17第一部分Thl7/Treg失衡在HSP急性期患儿外周血中的表达及其临床意义20前言.....................20日U舌.....................ZU材料与方法.23结果...28讨论...............30结论.........36附图表..37参考文献46第二部分Tim一3在HSP急性期患儿体内表达的临床意义及其对Thl7细胞的影响...................................................51分题一HSP急性期患JLb周血CD4T细胞Tim一3的表达及其临床意义51自订言..................51日U舌..................51材料与方法.............53结果...........................55讨{念.................................56结论.......................................60附图表................................61参考文献........................66分题二Tim~3在外周血Thl7细胞上的表达及Tim一3通路对Thl7细胞的影Ⅱ向............70.、,一丹U蟊.........70材料与方法.......72结果........................75讨论76结论......80附图表........81参考文献...84综述.........................................87综述参考文献.........................................91致谢............................................93攻读学位期间发表的论文.................................94英文文章一.....................................96英文文章二..........................................110英文文章三..........................................125CATALOGChineseabstract......................................1Englishabstract..........................................8Symbolicdescription......................17PartIThestudyontheexpressionandtheclinicalsignificanceofThl7/TregimbalanceinHSPacutepatientsIntroduction..................。.20Materialsandmethods....................................23Results.......28Discussion....30Conclusions..36Figuresandtables..........37References................46PartIITheexpressionandclinicalsignificanceofTim一3inHSPacutepatientsandtheeffectionoftheTim一3passagetoThl7cellsSubtitleOneTheexpressionandclinicalsignificanceofTim3onCD4TcellsinacuteHSPpatients.......................51Introduction..........................1Materialsandmethods..........................................53Results.....................................55Discussion.............................................................................................................56Conclusions.。.。.。.。...。..。。..。...。..。.。.。.....。.....。..........,.............。.......。。.........................60Figuresandtables.................................................................................................61References.............................................................................................................66SubtitleTwoThestudyontheeffectionandclinicalsignificanceoftheTim3passagetoThl7cellsintheperipheralbloodfortheacuteHSPpatients............70Introduction...........................................................................................................70Materialsandmethods723Results.75Discussion.76Conclusions..80Figuresandtables.81References.84Summarize............................................87Summarizereferences..................................91Acknowledgement.......................................93Attachedtableforpublishedandwrittenarticles.....................94Englishpaperone....................................96Englishpapertwo...................................110Englishpaperthree..................................1254山东大学博士学位论文Tim.3在HSP急性期患儿Thl7/Treg平衡失调中的作用及相关机制研究博士研究生陈欧专业儿科学博士生导师孙若鹏中文摘要研究背景过敏性紫癜HenochScholeinPurpura,HSP是儿童时期最常见的自身免疫性小血管炎性疾病,病因及发病机制至今未明。主要发生在5.15岁儿章及青少年群体,成人及婴幼儿相对而言少见。非血小板减少性紫癜是该病的主要特点。该病还可能累及关节、胃肠道、肾脏,大脑、肺脏,阴囊等。感染、疫苗接种、药物、食物等可能是该病的诱发因素。虽然HSP被认为是一种自限性疾病,但因累及器官较多,可造成患儿迁延不愈,特别是肾脏的累及,有可能导致患儿终生就医。有些患者甚至发展为。肾功能衰竭,在很大程度上影响着其治愈程度以及后期的生活质量。发病患者中有1/3还可能会复发,而肾脏的累及则是导致疾病复发及迁延不愈的主要原因之一。因此,充分了解HSP的发病机制,从根本上治疗该疾病,提高患儿的生活质量,不但是临床工作者亟待解决的问题,也是小儿免疫性疾病领域一直渴望攻克的难关。近年来,相关学者利用先进的生物学技术,从分子、基因等层面去分析探讨HSP的发病机制,并且结合大量相关的流行病学调查资料,探索并寻求有效的治疗途径,虽然也取得了相应的成果,但是对于HSP发病机制、诊疗措施等方面依然有很多问题有待探究,有待解决,这些问题的解决对HSP疾病的诊疗及预后具有重要意义。目_日ItZu相关研究表明该病的发病与机体免疫功能异常有关,包括T淋巴细胞功能失调、体液免疫紊乱和细胞因子分泌异常。炎症机制、凝血与纤溶机制和基因易感性等也可能参与其发病。小血管周围多形核细胞、淋巴细胞和嗜酸性细胞山东大学博士学位论文浸润,小血管壁IgA复合物、补体及其他免疫复合物沉积是HSP的基本病理特征。HSP患者急性期血清IgA水平升高及某些非特异性的前炎性因子,如肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor,TNF.Q、白介素6interleukin.6,IL.6等增加,暗示着炎症、免疫紊乱及自身免疫耐受被打破在HSP发病及进展过程中,发挥着极为重要的作用。Sugiyama等曾报道切除扁桃体并应用强的松成功治疗了HSP引发的紫癜性肾炎。SomeyaT等曾报道对甾类激素耐药的HSP患者应用免疫抑制剂可以有效缓解病情。越来越多的研究结果表明免疫调节可以降低HSP局部炎症扩散,延缓病情发展。B细胞多克隆活化产生相应抗体,加重疾病的炎症反应是多年来公认的HSP典型的免疫紊乱特点。但是T细胞功能异常和细胞因子比例失调越来越受到了关注,相关报道表明CD4T细胞各亚群比例失调和功能紊乱可能是HSP免疫失耐受的重要原因。辅助性T细胞17Thelpercells17,Thl7cells是新近发现的不同于辅助性T细胞IThelpercells1,Thlcellsell辅助性T细胞2Thelpercells1,Th2cells的辅助性T细胞Thelper,Th亚群,定义为表达白介素17interleukin17,IL17的CD4T细胞,转化生长因子一BtransforminggrowthfactorB,TGFB矛IJIL6是Thl7细胞分化所必需的细胞因子,而白介素23interleukin一23,IL23对Thl7的扩增及维持起到重要作用。Thl7细胞在自身免疫性疾病和慢性炎症的发病、发展、转归过程中有非常重要的作』_fj。日i,J,在各种自身免疫性疾病,包括类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、以及哮喘等患者的血清及组织中检测到了IL.17的高表达。同时,IL.17缺陷小鼠或用IL.17受体拮抗剂处理的小鼠表现出对佐剂诱导的关节炎、或实验性自身免疫性脑脊髓膜炎Experimentalautoimmunecerebrospinalmeningitis,EAE的抵抗。以上结果提示,IL一17参与了人或动物多种自身免疫性疾病的发病过程。而Thl7细胞与HSP的发病机制之间的关系,也成为了相关研究者关注的焦点。许多研究表明HSP急性期患儿存在Thl7细胞活化现象,提示Thl7细胞参与THSP的发病过程。LiYY等曾报道与健康儿童相比,HSP急性期忠L夕I周血Thl7细胞、Th2细胞比例显著增高,推断Thl7细胞与HSP的发病密切相关。JenHY等最近也做了相关的研究,研究结果表明HSP急性期患儿外周ffllThl7细胞比例升高,IL一17水平显著升高,Thl7细胞很有可能山东大学博士学位论文参与了HSP的炎症反应过程。杨军等曾报道HSP急性期患儿Tlll7细胞特异性转录因子维甲酸受体相关孤独核受体Retinoid.relatedorphannuclearreceptorYt,ROR.Yt表达明显增加,提示Thl7细胞过度活化。白介素18interleukin.18,IL.18是一种新近发现的前炎性因子,其可以促进IL.6和白介素8interleukin.8,IL.8的分泌,而IL.6矛nIL.8与IL.17的分泌、Thl7细胞的分化以及HSP的发病密切相关。机体中对相关炎症及免疫反应能够起到抑制及调节作用的细胞很多,如树突状细胞、B细胞及CD4CD25调节性T细胞Tregulatorycells,Treg等,而Treg细胞的调节作用尤为显著。Treg细胞对机体自身抗原的免疫耐受及抑制相应免疫反应过度活化方面起到了十分重要的作用。叉头翼状旋转转录因子3Forkhead.wingedhelixtranscriptionfactor3,Foxp3基因是其特异性标志,对Treg细胞的活化及功能调节方面起到了至关重要的作用。有报道表明缺乏Foxp3基因的小鼠模型可以发生致命的炎症反应,而该炎症反应可以通过移植Treg细胞将其控制。Treg细胞调节机体免疫反应的机制很多,如它可以竞争性的聚集在树突状细胞周围,从而抑制效应细胞的增殖及活化。炎症及免疫反应发生时,Treg细胞可以聚集于损伤组织局部发挥相应功能。我国学者近期发现Treg细胞在HSPqb同样存在数量和功能的异常。王强等报道HSP急性期患儿外周ifⅡTreg细胞比例降低。杨军等也有过类似的报道,他们发现HSP急性期患儿外周血Treg细胞比例明显低于健康儿章。但LiYY等的报道结果与之不同,其研究结果显示与健康儿章相比,HSP急性期患Jl,夕b周血Treg细胞比例未见明显差异。综上所述,虽然Treg细胞和Thl7细胞都是CD4T细胞来源的Th亚群,但在HSP中却可能存在二者失衡的情况。该失衡情况是否与HSP的发病相关,以及该失衡与疾病严重程度是否相关,该失衡是否可以作为检测指标反应HSP的疾病严重程度,解决以上问题对于探讨HSP的发病机制,寻求有效的治疗途径具有重要意义。T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子一3Tcellimmunoglobulin.andmucindomain.containingmolecules,Tim.3是新近发现的具有调节T细胞功能的分子。该分子通过与其配体半乳糖凝集素.9Galectin.9结合发挥相应作用,可以下调Thl细胞及Thl7细胞反应,在免疫反应及炎症反应中发挥重要作用。在非肥胖型糖

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