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UUO大鼠肾组织IGF1表达及其与肾间质纤维化的相关性研究

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UUO大鼠肾组织IGF1表达及其与肾间质纤维化的相关性研究

学校代码10114分类号硕士学位论文UUO大鼠肾组织IGF1表达及其与肾间质纤维化的相关性研究研究生何俊花指导教师马宏教授专业名称儿科学研究方向小儿肾脏病学学位类型科学学位所在学院第一临床医学院中国山西二○一三年三月十五日分类号单位代码10014密级学号20113011005UUO大鼠肾组织IGF1表达及其与肾间质纤维化的相关性研究研究生何俊花指导教师马宏教授申请学位门类级别科学学位专业名称儿科学研究方向小儿肾脏病学所在学院第一临床医学院二○一三年三月学位论文独创性声明本人声明,所呈交的学位论文系在导师指导下本文独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果,均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果,也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明,愿意承担以下责任和后果1、交回学校授予的学位证书;2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报;3、本文按照学校规定的方式,对因不当取得学位给学校造成的名誉损害,进行公开道歉。4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名日期年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时,署名单位仍然为山西医科大学。保密论文在解密后应遵守此规定论文作者签名日期年月日指导教师签名日期年月日(本声明的版权归山西医科大学所有,未经许可,任何单位及任何个人不得擅自使用)目录缩略词表Ⅰ中文摘要Ⅱ英文摘要Ⅳ论文1前言1材料方法3结果8讨论12结论16附图一17附图二19附图三22参考文献26综述29正文29参考文献37个人简历42致谢43山西医科大学硕士学位论文I缩略词表缩写英文全称中文全称ΑSMAΑSMOOTHMUSCLEACTIVATINGPROTEINΑ平滑肌动蛋白CTGFCONNECTIVETISSUEGROWTHFACTOR结缔组织生长因子ESRDENDSTAGERENALDISEASEESRD终末期肾功能衰竭ECMEXTRACELLULARMATRIX细胞外基质EMTEPITHELIALMESENCHYMALTRANSFORMATION上皮细胞间充质细胞转变FNFIBRONECTIN纤维连接蛋白GHGROWTHHORMONE生长激素GHISGROWTHHORMONEINSENSITIVITYSYNDROME生长激素不敏感综合IGF1INSULINLIKEGROWTHFACTOR胰岛素样生长因子LN1AMININ层粘连蛋白MMP2MATRIXMETALLOPROTEINASE2基质金属蛋白酶2MYOFMYOFIBROBLAST肌成纤维细胞PTCPLATELETDERIVEDGROWTHFACTOR近端肾小管上皮细胞RIFRENALINTERSTITIALFIBROSIS肾间质纤维化TGFΒ1TRANSFORMINGGROWTHFACTORΒ1转化生长因子Β1TIFTUBULOINTERSTITALFIBROSIS肾小管间质纤维化TIMPSTISSUEINHIBITOROFMETRALLOPROTEINASE组织型基质蛋白酶抑制剂TNFΑTUMOURNECROSISFACTOR肿瘤坏死因子VEGFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR血管内皮生长因子UUOUNILATERALURETERALOBSTRUCTION单侧输尿管梗阻山西医科大学硕士学位论文IIUUO大鼠肾组织IGF1表达及其与肾间质纤维化的相关性研究摘要目的本实验旨在研究单侧输尿管结扎(UUO)模型中胰岛素样生长因子1(IGF1)和基质金属蛋白酶2(MMP2)的表达趋势及其与肾间质纤维化的相关性研究,以及用胰岛素增敏剂曲格列酮治疗后的干预效果。方法采用单侧输尿管结扎(UUO)模型,将34周龄90只幼年SD雄性大鼠,随机平均分为3组,即假手术组(行手术分离但不结扎左侧输尿管)、模型组(手术结扎左侧输尿管近肾盂段)和曲格列酮治疗组。分别在术后1、3、7、14天每组各取6只大鼠处死,HE染色观察肾小管受损的程度,用免疫组织化学法检测IGF1和MMP2在肾间质纤维化中的表达及其相关性,探讨IGF1在肾间质纤维化中的作用,用SPSS170统计软件进行统计学处理。结果(1)常规HE和MASSON染色正常对照组肾脏结构无明显病理改变;模型组术后第1天可见轻微的肾小管扩张,肾间质轻度水肿;术后3天可见各级肾小管扩张,少量炎症细胞浸润;术后7天肾小管明显扩张,间质内有大量的炎症细胞浸润,少量纤维素渗出,部分肾小管变性坏死;术后14天时肾间质纤维化严重,肾小管萎缩,间质有细胞增生,细胞外基质堆积,纤维素大量渗出,与对照组相比各时间点均有显著性差异P005;模型干预组各时间点肾间质病变程度较模型组减轻,但仍高于对照组P005。(2)免疫组化方法检测肾间质IGF1、MMP2蛋白表达情况①对照组IGF1和MMP2蛋白表达于肾小管上皮细胞和肾小管周围内皮细胞胞浆,肾小球上皮细胞内几乎无表达,各时间点差异无显著性(P005)。②模型组IGF1蛋白术后1天在肾小管上皮细胞的表达逐渐增加,随着实验时间的延长,表达强度逐渐增强,在第7天达到了表达的高峰,14天时的表达反而有所下降,但仍强于对照组(P005)。MMP2术后7天部分肾小管上皮细胞胞浆中有弱阳性表达,随着肾间质山西医科大学硕士学位论文III病理损伤程度加重,MMP2表达呈递减趋势,术后第14天表达明显减弱。IGF1和MMP2表达明显高于对照组,各时间点组比较差异有显著性(P005)。③模型干预组IGF1的表达各时间点明显低于模型组,但高于对照组,各时间点比较差异有统计学意义(P005);MMP2的表达各时间点明显高于模型组,但低于对照组,差别具有统计学意义(P005)。(3)相关性分析模型组IGF1和MMP2之间相关系数R值小于零,呈负相关关系(P<005)。结论在UUO大鼠肾间质纤维化早期肾间质内IGF1表达上调,MMP2表达下调,IGF1和MMP2呈负相关。提示在UUO大鼠肾间质损伤中IGF1表达上调具有重要的致病意义,而曲格列酮干预治疗后可抑制IGF1的表达,从而延缓肾间质纤维化的发展。关键词胰岛素样生长因子1,基质金属蛋白酶2,间质纤维化,输尿管梗阻,肾小管山西医科大学硕士学位论文IVTHETRENDFORTISSUESPECIFICEXPRESSIONOFIGF1ANDITSCORRELATIONWITHRENALINTERSTITIALFIBROSISINRATSKIDNEYWITHUNILATERALURETERALOBSTRUCTIONABSTRACTOBJECTIVETOINVESTIGATETHETRENDFORTISSUESPECIFICEXPRESSION,RELATIONSHIPOFINSULINLIKEGROWTHFACTOR1IGF1,MATRIXMETALLOPROTEINASE2MMP2ANDRENALINTERSTITIALFIBROSISINUNILATERALURETERALOBSTRUCTIONUUO,ANDTOEVAIUATETHEINTERVENTIONEFFECTOFINSULINSENSITIZINGAGENTTROGLITAZONEMETHODSUNILATERALURETERALOBSTRUCTIONUUOMODELSWEREESTABLISHEDINSDRATS,90MALESDRATSWERERANDOMLYDIVIDEDINTO3GROUPSSHAMOPERATIONGROUP,MODELOFTHEUNTREATEDGROUPANDTROGLITAZONETREATMENTGROUPATTHETIMEPOINTSTHATTREATEDFOR1ST,3RD,7THAND14THDAYS,SIXRATSWERESACRIFICEDINEACHGROUPANDTHELEFTRENALTISSUESWEREOBSERVEDDEGREEOFRENALTUBULARDAMAGETHROUGHHE,THEEXPRESSIONOFIGF1ANDMMP2INRENALINTERSTITIALFIBROSISBYIMMUNOHISTOCHEMISTRYFINALLY,WEEVALUATEDTHECORRELATIONAMONGIGF1ANDMMP2PROTEINEXPRESSIONINLOCALIZATIONANDTIMEPHASEALLTHEDATAOFEXPERIMENTWEREANALYZEDBYSTATISTICSSOFTWARESPSS170RESULTS(1)MORPHOLOGICALCHANGESATDAY1,DILATEDTUBULE,ANDSWELLINGOFTUBULAREPITHELIALCELLSWEREOBSERVEDINUNTREATEDGROUPAFTERUUOATDAY3,DILATEDTUBULE,SLIGHTINFLAMMATORYCELLSWEREOBSERVEDITWASSHOWEDOBVIOUSLYATDAY7,MORETUBULARWEREDILATED,GENEROUSINFLAMMATORYCELLSINFILTRATEDINTORENALTISSUE,ASMALLAMOUNTOFFIBRINEXUDATEINTHEINTERSTITIAL,CELLULOSEEXUDATIONANDTUBULOINTERSTITIALAREABROADENATDAY14,TUBULOINTERSTITIALFIBROSISISBROADENWITHTHEEXPERIMENTALSESSIONCONTINUING,PATHOLOGICALCHANGESINTUBULOINTERSTITIALWEREBECOMINGMOREANDMORE山西医科大学硕士学位论文VSERIOUSINUUOGROUPCOMPAREDWITHCONTROLGROUP,THEREWASDIFFERENCESIGNIFICANCEINDIFFERENTTIMEPOINTSTHEEXTENTOFTUBULOINTERSTITIALPATHOLOGICALCHANGESINTREATEDGROUPAFTERUUOISMOREALLEVIATIVETHANTHEUUOGROUPP<005,BUTSTILLMORESERIOUSTHANTHECONTROLGROUPP<005(2)EXPRESSIONOFIGF1,MMP2PROTEINS①IMMUNOHISTOCHEMICALSTAININGINDICATEDTHATIGF1ANDMMP2WASEXPRESSEDSLIGHTLYINGLOMERULAREPITHELIALCELLULARANDPERITUBULARCAPILLARYOFCONTROLGROUP,ANDNOEXISTINTUBULOINTERSTITIALREGIONSTHEREWASNODIFFERENCEINALLTHETIMEPOINTSP005②COMPAREDWITHCONTROLGROUP,THELEVELOFEXPRESSIONOFIGF1WASINCREASEDGRADUALLY,INTUBULEEPITHELIALCELLULAR,ALSOINTUBULOINTERSTITIALREGIONSIGF1CAMETOPEAKATDAY7,ANDGRADUALLYDECREASEDATDAY14,BUTSTILLMORETHANTHATOFTHECONTROLGROUPP005THEEXPRESSIONOFMMP2WASDECREASEDGRADUALLY,WITHTHEEXPERIMENTALSESSIONCONTINUINGITBECOMINGLESSANDLESSMUCHMOREINTENSIVEEXPRESSIONOFIGF1,MMP2WEREOBSERVEDTHANTHECONTROLGROUP(P<005)ATEACHTIMEPOINTTHEDIFFERENCEINUUOGROUPSWASSIGNIFICANTP005③THETENDENCYOFIGF1EXPRESSIONWASDECREASEDTHANMODELOFTHEUNTREATEDGROUPP<005,BUTSTILLHIGHERTHANCONTROLGROUPP005THETENDENCYOFMMP2EXPRESSIONWASINCREASEDTHANMODELOFTHEUNTREATEDGROUPP<005,BUTSTILLLIGHTERTHANCONTROLGROUPP005THESIGNIFICANTDIFFERENCEWEREOBSERVEDBETWEENTREATEDANDUNTREATEDGROUPINDIFFERENTTIMEPOINTSP<0053CORRELATIONANALYSISNEGATIVECORRELATIONSWEREOBSERVEDAMONGIGF1ANDMMP2P<005CONCLUSIONINTHECOURSEOFTUBULOINTERSTITIALLESIONSWITHYOUNGRATS,THEUPREGULATEDEXPRESSIONOFIGF1EXHIBITAGREATSIGNIFICANTSENSE,IGF1WASNEGATIVELYCORRELATEDWITHTHEEXPRESSIONOFMMP2SOIGF1SYNTHETICSTOACCELERATETUBULOINTERSTITIALFIBROSIS,WHILETROGLITAZONETREATMENTHAVEAVISIBLEINTERFERINGEFFECTS

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