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蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究

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蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究

硕士专业学位论文论文题目蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究研究生姓名管丽君指导教师姓名严文华专业名称儿科学研究方向小儿心血管论文提交日期2013年4月蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究中文摘要I蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究中文摘要目的在蒽环类药物(Anthracyline,ANT)化疗前后,同时检测外周血肌酸激酶同工酶(CreatineKinaseMB,CKMB),心肌钙蛋白I(CardiacTroponinI,cTNI)、B型利钠肽(Brainnatriureticpeptide,BNP)及心电图(Electrocardiography,ECG)、心脏超声(UltrasonicCardiogram,UCG)的检查,观察其变化,探讨分析和评价ANT心脏毒性的临床敏感指标。方法选取80例在苏州大学附属儿童医院血液科住院治疗的急性白血病患儿,根据蒽环类药物累积剂量Accumulativeddoseofanthracycline,ANTH大小分为二组,≤100mg/m2组21例,>100mg/m2组59例。进行临床评价ANT相关疗程前后的心脏各指标变化,采用SPSS16.0对各项监测指标进行相关性分析。结果1.ANTH与cTNI升高的关系(1)检测cTNI的对象80例,根据ANTH分为二组,≤100mg/m2组21例,>100mg/m2组59例。所有患儿化疗前血清cTNI值均≤0.04ug/L。(2)对不同ANTH引起cTNI值升高(>0.04ug/L)例数进行统计其中≤100mg/m2组1例,>100mg/m2组15例。(2)不同ANTH下,cTNI的升高无统计学差异(P0.056>0.05)。2.ANTH与CKMB升高的关系(1)检测CKMB的对象77例,根据ANTH分为二组,其中≤100mg/m2组18例,>100mg/m2组59例。(2)对不同ANTH引起CKMB值升高(>26U/L)例数进行统计其中≤100mg/m2组1例,>100mg/m2组7例。(3)不同ANTH下CKMB的升高无统计学差异(P0.67>0.05)。3.ANTH与BNP升高的关系中文摘要蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究II(1)检测BNP的对象75例,根据ANTH分为二组,其中≤100mg/m2组18例,>100mg/m2组57例。(2)计算不同ANTH化疗前后BNP值变化≤100mg/m2组,疗程前后BNP值分别为(27.3±7.52)、(42.3±16.98)>100mg/m2组,疗程前后BNP值分别为(29.7±8.06)、(46.3±15.38)(单位pg/ml)(3)不同ANTH化疗前后BNP水平变化均有统计学差异(≤100mg/m2组P0.0016<0.05>100mg/m2组P0.001<0.05)。4.ANTH疗程前后与左室射血分数(Leftventricularejectionfraction,LVEF)、左室短轴缩短率Leftventricularshorteningfraction,LVFS,左室舒张末期内径Leftventricularenddiastolicdimension,LVEDD,左室收缩末期内径LeftVentricularEndSystolicDiameter,LVESD的关系。(1)化疗前后进行UCG检查57例,根据ANTH分为二组,其中≤100mg/m2组11例,>100mg/m2组46例。(2)计算不同ANTH化疗前后LVEF、LVFS、LVEDD、LVESD值变化。(以X±S表示)(3)不同ANTH化疗前后LVFS、LVEDD、LVESD水平变化无统计学差异。(P>0.05),LVEF在ANTH≤100mg/m2组中,疗程前后无统计学差异(P>0.05),在>100mg/m2组中,(P0.039<0.05),有统计学差异。5.BNP水平变化与LVEF、LVFS变化的相关性分析。(1)化疗前后UCG检查57例,根据ANTH分为二组,其中≤100mg/m2组11例,>100mg/m2组46例。同时检测BNP疗程前后变化。(2)不同ANTH化疗后,将BNP化疗前后变化与化疗前后UCG记录的LVEF、LVFS做相关性分析。采用SPSS16.0,进行直线相关分析统计。(3)不同ANTH组,疗程前后BNP水平变化与LVEF、LVFS变化无统计学意义(各组P>0.05)。结论1.CKMB,cTNI在ANT治疗期间个别例数有升高,说明该指标具有一定的临床监测价值。蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究中文摘要III2.BNP在不同ANTH疗程中,均有升高,说明BNP可作为ANT化疗过程中心脏毒性的观察指标。3.EF改变与ANTH存在相关性,提示EF改变可作为部分ANTH较高患者的早期监测预警指标。关键词蒽环类药物心脏毒性白血病脑利钠肽作者管丽君指导教师严文华英文摘要蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究IVResearchonCardiotoxicityClinicalIndexofAnthracylineAbstractObjectiveTodetectthecreatinekinaseMBCKMB,cardiactroponinIcTNI,brainnatriureticpeptideBNPinperipheralblood,andelectrocardiographyECG,ultrasoniccardiogramUCGchangesbeforeandafterANTchemotherapy,thendiscussandevaluatethesensitivecardiotoxicityclinicalindexofANT.Method80acuteleukemiapatientswhowerehospitalizedinSoochowUniversityAffiliatedChildrensHospitalwererecruitedforthisstudy.TheyweredividedintotwogroupaccordingaccumulateddoseofanthracyclineANTH21patientsinGroup≤100mg/m2,59patientsinGroup>100mg/m2.IndexchangesbeforeandafterANTchemotherapywereevaluated,SPSS16.0wasusedforcorrelationanalysis.Results1.RelationshipbetweenANTHandcTNIelevation180cTNIresultsweredetected,21patientsinGroup≤100mg/m2,59patientsinGroup>100mg/m2.SerumcTNIwereall≤0.04ug/Lbeforechenmotherapy.2StatisticoncTNIelevationcasesofdifferentANTH1caseinGroup≤100mg/m2,15casesinGroup>100mg/m2.3TherewerenodifferencesofcTNIelevationbetweendifferentANTH(P0.056,P>0.05).2.RelationshipbetweenANTHandCKMBelevation177cTNIresultsweredetected,18patientsinGroup≤100mg/m2,59patientsinGroup>100mg/m2.2StatisticonCKMBelevationcasesofdifferentANTH1caseinGroup≤100mg/m2,7casesinGroup>100mg/m2.3TherewerenodifferencesofCKMBelevationbetweendifferentANTH(P0.67,P>0.05).蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究英文摘要V3.RelationshipbetweenANTHandBNPelevation175BNPresultsweredetected,18patientsinGroup≤100mg/m2,57patientsinGroup>100mg/m2.2BNPchangesweredetectedbeforeandafterchemotherapy.InGroup≤100mg/m2,BNPwere27.3±7.52,42.3±16.98respectivelywhileinGroup>100mg/m2,theywere29.7±8.06,46.3±15.38pg/mL.3ThereweresignificantdifferencesofCKMBelevationbetweendifferentANTH.(Group≤100mg/m2P0.0016<0.05,Group>100mg/m2P0.001<0.05.4.RelationshipofLVEF(Leftventricularejectionfraction),LVFSLeftventricularshorteningfraction,LVEDDLeftventricularenddiastolicdimension,LVESDLeftVentricularEndSystolicDiameterbeforeandafterchenmotherapy157UCGswereexamedbeforeandafterchemotherapy,11patientsinGroup≤100mg/m2,46patientsinGroup>100mg/m2.2ChangesofLVEF、LVFS、LVEDD、LVESDbeforeandafterchemotherapywerecalculated.3TherewerenodifferencesofLVFS、LVEDD、LVESDP>0.05.InGroup≤100mg/m2,LVEFshowednostatisticaldifferencesbeforeandafterchemotherapy,whilethereweredifferencesinGroup>100mg/m2P0.039,P<0.05.5.CorrelationanalysisofBNPchangesandLVEF、LVFS.157UCGswereexamedbeforeandafterchemotherapy,11patientsinGroup≤100mg/m2,46patientsinGroup>100mg/m2.ChangesofBNPbeforeandafterchemotherapyweredetected.2SPSS16.0wereusedtostudyforrelationshipofBNPchangesandLVEF、LVFSineachgroup.3TherewerenodifferencesofBNPchangesandLVFSineachgroupP>0.05.Conclusion1、CKMB,cTNIelevateinseveralcasesduringthetreatmentofANT,indicatingtheirclinicalmonitoringvalue.2、BNPrisesinallANTHtreatmentcourses,whichmeansitcouldactasanindicatorofcardiotoxicityinthetreatmentwithANT.英文摘要蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究VI3、ThefactthatthechangeofEFcorrelateswithANTHhintsthatitcouldactasanearlystageindicatorofANTH.KeywodsAnthracylinesCardiotoxicityLeukemiaBNPWrittenbyGuanLijunSupervisedbyYanWenhua目录前言..............................................................................................................................1资料与方法......................................................................................................................3结果与分析......................................................................................................................6讨论............................................................................................................................10结论............................................................................................................................14参考文献........................................................................................................................15综述............................................................................................................................19英文缩略词表................................................................................................................27致谢............................................................................................................................28蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性临床指标的相关性研究前言1前言蒽环类药物(Anthracyline,ANT)主要通过插入脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleicacid,DNA)双链,抑制拓扑异构酶II和细胞凋亡作用杀死肿瘤细胞1,是一类目前治疗血液肿瘤和实体肿瘤的一线药物,主要包括(阿霉素,柔红霉素等,尤其在儿童血液肿瘤治疗方面,疗效肯定,目前儿童急性淋巴细胞性白血病(Acutelymphocyticleukemia,ALL)进行化疗后患者的长期复发率低并生存率已近8024,但由于ANT其有骨髓抑制、心脏毒性等副作用。尤其是心脏毒性作用,不仅限制了ANT在临床上的广泛应用,还影响了患者长期生存质量。GreenDM等5报道指出在接受ANT药物治疗的儿童患者中,约50以上的患儿其心脏相关死亡事件的风险是正常人的8倍。临床观察和研究显示ANT对心肌毒性往往呈进行性和不可逆性。目前,根据心脏毒性的发生时间,可分为急性、慢性和迟发性心肌毒性三类67。关于ANT诱导心脏毒性的确切机制尚不明确。目前,研究较多的有氧自由基(Oxygenradicals,ROS)学说‖ANT琨基在多种还原酶及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamideadeninedinucleotide,NADH)脱氢酶等作用下,还原为半琨基,与超氧离子结合,产生大量ROS,而心肌细胞因缺乏ROS清除剂,同时,具有富含大量线粒体及心磷脂与ANT有高亲和力等因素,更易受ANTROS损伤。除ROS外,ANT增加一氧化氮合成酶(Nitricoxidesynthase,NOS)表达,增加一氧化氮释放,产生ROS。此外,还有铁机制、细胞能量代谢及钙通道机制学说等8。对于ANT药物心脏毒性的监测方法有肌酸激酶同工酶(CreatineKinase,MBCKMB),心肌钙蛋白(Cardiactroponin,cTn)、B型利钠肽(Brainnatriureticpeptide,BNP)及心电图(Electrocardiography,ECG)、心脏超声(UltrasonicCardiogram,UCG),EMB(Endomyocardialbiopsy)心内膜活检等。ECG、CKMB为临床常规检查项目。ECG变化出现早,最常见表现为STT段变化,心动过速,房速、室性期间收缩,QRS波低电压等。但大多表现为一过性,且影响因素较多,故缺乏特异性。常规UCG检测无创性,尤其适合儿童患者,故在临床上广泛应用。研究显示UCG检测的左室射血分数(Leftventricularejectionfraction,LVEF)、左室短轴缩短率(Leftventricular

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