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肝豆状核变性ATP7B基因型与临床表型相关性研究

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肝豆状核变性ATP7B基因型与临床表型相关性研究

分类号R72单位代码10114密级学号201020838肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性ATP7B基因型与临床表型相关性研究基因型与临床表型相关性研究基因型与临床表型相关性研究基因型与临床表型相关性研究研究生翟婷婷指导教师张改秀申请学位门类级别医学硕士专业名称儿科学研究方向遗传代谢内分泌所在学院儿科医学系二0一三年三月十八日目目目目录录录录中文摘要.............................................................................................1英文摘要.............................................................................................3缩略语表.............................................................................................5前言.............................................................................................6正文.............................................................................................8材料和方法....................................................................................8结果......................................................................................12讨论......................................................................................21结论......................................................................................25参考文献......................................................................................26文献综述...........................................................................................30正文......................................................................................30参考文献......................................................................................37附录...........................................................................................41攻读学位期间发表论文情况.............................................................44致谢...........................................................................................45个人简历...........................................................................................46山西医科大学硕士论文1肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性ATP7B基因型与临床表型相关性研究基因型与临床表型相关性研究基因型与临床表型相关性研究基因型与临床表型相关性研究中文摘要中文摘要中文摘要中文摘要目的1分析肝豆状核变性WD患儿的临床特点及实验室检测结果,提高对该病的认识和诊断能力。2研究WD患儿的ATP7B基因测序结果,探讨其基因型和临床表型之间的关系,为该病的诊治及预后提供遗传学依据。方法1回顾性分析7例WD患儿的临床资料,总结其临床特点。2采用人类基因组DNA提取、聚合酶链反应PCR及DNA序列分析等分子生物学技术对上述WD患儿进行ATP7B突变基因检测。3分析ATP7B基因检测结果,与其性别、年龄、临床分型、血清铜蓝蛋白及尿铜等进行比较,分析基因型和临床表型的相关性。结果1本组7例患儿均出现不同程度的肝脏损伤症状,其中1例伴神经系统症状,1例伴溶血性贫血,1例以肾脏损害就诊。2实验室检查结果显示,7例患儿血清铜蓝蛋白均明显减低,24小时尿铜增高,4例患儿KF环阳性。3ATP7B基因检测结果1例患儿未检测出突变,余6例患儿共检测出6个突变Arg778LeuR778L、Gly711TrpG711W、Asn1270SerN1270S、Ala887LeufsX14A887LfsX14、930delIledel930I、Val1121AlaV1121A。其中del930I、V1121A为首次发现的突变,检出率分别为为28.6、14.3R778L为我国WD患者的热点突变,本研究检出率为28.6。山西医科大学硕士论文2结论1WD患儿以肝脏损害表现为主。2血清铜蓝蛋白、24小时尿铜及KF环是WD诊断重要的临床指标。3本研究检测出的12号外显子del930I突变及16号外显子V1121A突变是首次发现的突变。R778L突变是我国的一大热点突变。4本研究中R778L突变与临床表型无明显相关性,尚需进一步加大样本量进行分析。关键词肝豆状核变性ATP7B基因基因突变聚合酶链反应铜代谢铜蓝蛋白角膜色素环山西医科大学硕士学位论文3StudyonTheRelationshipofTheATP7BGeneGGGMutationandClinicalPhenotypeinWilsonDiseasePatients英文摘要英文摘要英文摘要英文摘要AbstractObjectivesOOO1AnalysisofliverdegenerationWDinchildrenwithclinicalcharacteristicsandlaboratorytestresults,improvetheabilityofrecognitionanddiagnosisofthedisease.2StudyofWDpatientsATP7Bgenesequencingresults,toexploretherelationshipbetweenthegenotypeandclinicalphenotype,toprovidegeneticbasisforthediagnosisandtreatmentandprognosisofthedisease.Methods1The7casesshoweddifferentdegreeofliverdamageinchildrenwithsymptoms,including1casewithnervoussystemsymptoms,1casewithhemolyticanemia,1casewithkidneydamage.2UsinghumangenomeDNAextraction,polymerasechainreactionPCRamplificationreaction,andDNAsequenceanalysistechnologytotheWDATP7Bpreoperationmutationdetection.3ATP7Bgenedetectionresultsandliverdegenerationgenemutationdatabasewereanalyzed,comparingwiththegender,age,clinicalclassification,copperbiochemicalindex,analysisofgenotypesandthecorrelationofclinicalphenotypes.Results1The7casesshoweddifferentdegreeofliverdamageinchildrenwithsymptoms,including1casewithnervoussystemsymptoms,1casewithhemolyticanemia,1casewithkidneydamage.2Laboratoryresultsshowedthat7casesofserumcopperblueproteinweresignificantlydecreased,increased24hoursurinecopper,4casesofchildrenwithpositiveKFring.山西医科大学硕士学位论文43ATP7Bgenetestresults1caseofchildrendidnotdetectthemutation,sixmutationsfoundmorethan6casesunderwentArg778LeuR778L、Gly711TrpG711W、Asn1270SerN1270S、Ala887LeufsX14A887LfsX14、930delIledel930I、Val1121AlaV1121A.Amongthemdel930I,V1121Afoundmutations,forthefirsttimedetectionrateis28.6,14.3respectivelyR778LofhotspotmutationsofWDpatientsinourcountry,thisstudydetectionratewas28.6.Conclusions1ChildrenWDisgivenprioritytowithliverdamageperformance.2Serumcopperblueprotein,24hoururinecopperandKFringisWDdiagnosticimportantclinicalindicators.3ThisstudydetectedR778LmutationisonebighotspotsofmutationinChina.12extrashowdel930Imutationand16extrashowsonV1121Amutationsreportedforthefirstliteratureathomeandabroad,isanewtypeofmutation.4R778Lmutationandclinicalphenotypeinthisstudy,nosignificantcorrelationisneededtofurtherincreasethesamplesizeforanalysis.KeywordsKKKWilsondiseasesATP7BgeneGenemutationPCRCopperionsCeruloplasminKayserFleischerring山西医科大学硕士学位论文5缩略语表缩略语表缩略语表缩略语表英文缩写英文全称中文译名HLDHepatocellulardegeneration肝豆状核变性WDWilsonsDisease威尔逊病ATP7BATP7BproteinP型铜转运ATP酶PCRpolymerasechainreaction聚合酶链反应DNAdeoxyribonucleicacid脱氧核糖核酸CPceruloplasmin血清铜蓝蛋白KFKayserFleischerring角膜色素环ALTalanineaminotransferase谷丙转氨酶ASTglutamicoxaloacetictransaminase谷草转氨酶cDNAComplementaryDNA互补DNA山西医科大学硕士学位论文6前前前前言言言言肝豆状核变性Hepatolenticulardegeneration,HLD,又称为威尔逊病WilsonsDisease,WD,是一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传性疾病1。主要表现为肝脏损伤及神经系统异常,也可出现肾脏损伤、溶血性贫血及骨关节损伤等2。根据累积器官的不同,将WD分为以下四种类型31、肝型①血清转氨酶呈持续性增高②急性、慢性肝炎③肝硬化代偿或失代偿④暴发性肝功能衰竭伴或不伴溶血性贫血2、脑型①帕金森症状②运动障碍手足徐动、步态异常、舞蹈症状、共济失调等③口下颌肌张力障碍流涎、讲话困难、吞咽障碍、声音低沉等④精神症状3、其他类型以肾脏损害、溶血性贫血或骨关节肌肉损害为主4、混合型以上各类型的组合。WD的致病基因1993年被成功克隆,定位于常染色体13q14.3,基因全长78821bp,含21个外显子及20个内含子4cDNA全长4398bp,编码长l465个氨基酸的多肽,即P型铜转运ATP酶ATP7Base,ATP7B,因此又称之为ATP7B基因。ATP7B基因突变引起ATP7B蛋白的立体构象改变,使ATP7B酶的活性部分或全部丧失,导致铜离子转运异常,过多的铜离子在肝、脑等组织器官蓄积,引起多脏器损害症状。截止目前,已报道的ATP7B基因突变多达550种,以复合杂合突变多见,少数为纯合突变。少数几个热点突变有明显的种族和地区差异性5。我国公认的ATP7B基因热点突变是第8号外显子778密码子R778L和第12号外显子952密码子Arg952Lys,R952K6、7。肝豆状核变性是少数可以治疗的遗传性疾病之一,早期诊断并及时治疗直接影响患者的预后。通过低铜饮食及药物治疗可使患者的症状得到很好的缓解,甚至能达到无症状状态,保持与正常人相似的生活质量8。但WD的临床表现复

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