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化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨

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化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨

硕士学位论文论文题目化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨研究生姓名时春明指导教师姓名何海龙专业名称儿科学研究方向小儿血液论文提交日期2013年4月化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨中文摘要I化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨中文摘要目的探讨化疗对急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)患儿骨代谢的近期影响,比较不同疗程对骨代谢改变的差异。方法采取ALL患儿的116例血清样本,利用电化学发光法检测骨代谢指标血清Ⅰ型胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型胶原交联羧基端肽(CTX)。治疗方案为2008CCLG,时间点分别为19例诱导缓解DOLP(DNR、VCR、LAsp、Dex)疗程前、后,14例CAM(CTX、AraC、6MP)第一疗程前、后,29例延迟强化DOLP(ADM、VCR、LAsp、Dex)疗程后(标危2例,中危13例,高危14例)、21例维持治疗(标、中危6MPMTX/VD,高危6MPMTX/CA/VD,)阶段(半年)。同期健康体检儿童18例设为对照组。注中、高危组为延迟强化DOLPⅡ后结果(1)诱导缓解DOLP疗程前、后、对照组的PINP值分别为(182.47±112.83)ng/ml、(250.16±316.65)ng/ml、(549.42±285.50)ng/ml,疗程前后PINP差别无统计学意义(P0.05),但与对照组比较均有显著性差异(P疗程前CTX,且均大于对照组,差异有显著性(P0.05)。疗程前、后PINP分别与对照组比较,均无显著性差异(P0.05)疗程前、后CTX分别为(1.90±0.72)ng/ml、(1.79±0.38)ng/ml,两组比较无统计学意义(P0.05)。分别与对照组比较,差别均有显著性(P0.05),但两组分别与对照组比较,均有显著性差异(P0.05),但中文摘要化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨II两组分别与对照组比较,均有统计学意义(P0.05)。结论(1)ALL患儿化疗前存在骨代谢异常,表现为骨合成抑制,骨破坏增强,考虑与白血病细胞浸润相关(2)ALL患儿化疗期间存在骨代谢异常,与正常对照相比,化疗早期以骨破坏增强为主,骨合成抑制至维持治疗期,骨合成、骨分解代谢基本平衡(3)不同疗程对骨代谢影响不同。诱导缓解DOLP疗程促进骨破坏,CAM疗程对骨代谢无明显影响,化疗后期不同危险组患儿的骨代谢无显著差别。关键词骨代谢白血病,淋巴细胞,急性Ⅰ型胶原氨基端前肽PINPⅠ型胶原交联羧基端肽CTX作者时春明指导教师何海龙化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨英文摘要IIIPreliminarystudiesaboutshorttermeffectsofchemotherapyonbonemetabolisminchildrenwithacutelymphoblasticleukemiaAbstractObjectiveToexploretheshorttermeffectsofchemotherapyonbonemetabolisminchildrenwithacutelymphoblasticleukemiaatdifferentcourses.MethodSerumprocollagenINterminalpropeptide(PINP)andCterminaltelopeptideoftypeIcollagen(CTX)weremeasuredin116ALLchildrenand18normalcontrolsbytheelectrochemicalluminescencemethodatthedifferenttimepointpreandposttheremissioninductioncoursewithDOLP(DNR、VCR、LAsp、Dex)(19cases),preandpostthefirstCAM(CTX、AraC、6MP)course(14cases),postthedelayedenhancementcoursewithDOLP(ADM、VCR、LAsp、Dex)andmaintenancecourse(SR、IR6MPMTX/VD,HR6MPMTX/CA/VD)forhalfayear(21cases).。DuringDOLPcoursetheywerefurtherdividedintostandardriskgroup(2cases),intermediateriskgroup(13cases)andhighriskgroup(14cases).Thechemotherapyregimenwasfrom2008CCLGproject.(IR,HRafterthedelayedenhancementcourseDOLPⅡ).Results(1)NostatisticalsignificanceofPINPlevelcouldbefoundbetweenpreandposttheDOLPcourse(182.47±112.83vs250.16±316.65)ng/ml,P0.05),butthereweresignificantdifferenceswhencomparedwiththecontrolgroup549.42±285.50ng/mlP0.05),bothofwhichhadnofifferentwiththecontrolgroup(P0.05).CTXwere1.90±0.72ng/mlpreCAMand.79±0.38ng/mlpostCAM,theyhadnostatistical英文摘要化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨IVsignificancewitheachotherP0.05,whilehadstatisticalsignificancecomparedwiththecontrolgroup(P0.05),buttheybothdecreasedmorethanthecontrolgroup(P0.05),butobviouslyincreasedmorethanthecontrolgroup(P0.05).Conclusion(1)ALLchildrenhadabnormalbonemetabolismbeforechemotherapy,characterizedbyincreasedbonesynthesisinhibitionandbonedamagemarkers,whichwasconsideredtobeassociatedwithleukemiacellinfiltration(2)ALLchildrenhadabnormalbonemetabolismduringchemotherapy.Comparedwiththenormalcontrol,bonedamageincreasedandbonesynthesisinhibitedintheearlychemotherapy,mainlywithbonedamage.Bonesyntheticandlyticmetabolismachievedbalancetillmaintenancetreatment.(3)Effectsofdifferentcoursesonbonemetabolismweredifferent.TheremissioninductioncoursewithDOLPpromotedbonedamage,whiletheCAMcoursehadlesseffectsonbonemetabolism.NosignificantdifferencesinbonemetabolisminALLchildrenindifferentriskgroupinthelatechemotherapy.KeywordsBonemetabolism,Acutelymphoblasticleukemia,ProcollagenINterminalpropeptidePINP,CterminaltelopeptideoftypeIcollagenCTXWrittenbyShiChunmingSupervisedbyHeHailong目录引言...........................................................................................................1材料和方法...................................................................................................3结果...........................................................................................................6讨论.........................................................................................................11结论.........................................................................................................14参考文献.....................................................................................................15中英文对照缩略词表..................................................................................27攻读学位期间公开发表的论文..................................................................29致谢.........................................................................................................30化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨引言1引言急性白血病是儿童发病率最高的恶性肿瘤1,近年来,随着联合化疗的不断改进,化疗强度的增加,患儿临床缓解率及长期存活率明显提高,其生存质量与化疗药物毒副作用之间的关系更加受到重视。其中,骨量减少/骨质疏松是一种化疗后变化缓慢、临床表现不明显、持续时间长且关注较少的副作用,它们常常无症状地出现及进展,直至出现骨痛、跛行、骨折等影响患儿的生存质量的明显症状而引起重视时已无措可施2。早期发现、早期诊断、早期治疗骨损害可以减少骨相关事件的发生,提高患儿的生活质量。骨质疏松症(OP)是以骨量减少和骨微结构破坏为特征的骨骼系统疾病,表现为骨强度下降,骨折风险性增加3。骨强度包括骨骼的两个主要方面骨矿物质密度(BMD)和骨质量。BMD是峰值骨量和骨丢失量两者的综合,可反映70骨强度,是世界卫生组织(WHO)推荐的诊断OP的金标准4,5骨质量主要由骨代谢标记物来体现。这些标记物可以反映受试个体近期发生的骨转化速率,识别高骨转化而致骨量丢失导致OP发生的风险,而BMD改变要骨量改变达到一定程度时才出现,故不能及时、灵敏地反映骨代谢情况,因此骨代谢标记物不仅能更早地反映骨代谢的异常,同时具有无创伤性、快速、灵敏和动态性反映骨代谢的优点,其联合BMD有利于预测骨质疏松的骨折风险性68。常用的骨代谢标记物有(1)成骨指标Ⅰ型胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型胶原羧基端前肽(PICP)、骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)、降钙素(CT)(2)溶骨(骨吸收)指标Ⅰ型胶原交联羧基端肽(CTX)、Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTX)、尿脱氧吡啶啉(DPD)排泄率(DPD/Cr)、Ⅰ型胶原吡啶交联终肽(ICTP)(3)其它包括起调节作用的甲状旁腺激素(PTH)、维生素D3等,微量元素如钙、磷。90的骨基质是由Ⅰ型胶原组成,PINP是在骨前胶原转变为胶原期间,前胶原的N末端被特异的蛋白酶去除形成的肽片段。PINP在血清中的含量主要反映Ⅰ型胶原合成速率及骨转换情况,升高提示Ⅰ型胶原合成速率加快,骨转换活跃。近年研究显示,与BGP和PICP相比,PINP是反映骨合成更为特异和敏感的指标1719。CTX引言化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨2是骨重建过程中Ⅰ型胶原C端肽被降解后释放入血的片段,是目前国际公认的代表骨吸收的生化指标20。骨代谢标记物的检测主要应用于原发性骨质疏松(包括绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症)、骨肿瘤(如多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤等)、转移性骨肿瘤的诊治、疗效观察等方面。关于白血病尤其是儿童白血病骨代谢的报道缺乏,且相关文献中所用骨代谢指标、测量时间点及结论无统一性。张文林,刘红春910等人研究报道化疗前成骨指标BGP、PICP、破骨指标尿DPD排泄率均较对照组明显升高,治疗缓解后,PICP较治疗前及对照组下降,尿DPD排泄率较治疗前下降,但仍明显高于对照组。刘红春等人10同时检测了ALL患儿化疗前后成骨指标ALP,发现化疗前、后ALP均显著升高(P0.05),ALP升高提示白血病患儿存在一定的骨损害。但ALP是同工酶,可来自骨以外的其他组织,特异性和敏感性较差11。另有文献报道,急性白血病患儿化疗前血钙明显低于正常儿童12,化疗期间,部分患儿存在低钙血症、低1,25(OH)2D3,低25(OH)D313,14,开始化疗一年后,甲状旁腺激素(PTH)显著升高15,16,化疗结束后一年,患儿的1,25(OH)2D3,PTH、血钙等骨代谢指标均正常15。但也有报道,急性白血病化疗前后钙、磷代谢无异常10。因此,本文选取PINP、CTX作为骨代谢的观察指标,研究化疗对ALL患儿骨代谢的近期影响,比较不同疗程对骨代谢是否存在差别,目的在于是否可以早期发现ALL患儿存在骨质量异常,为临床早期干预提供依据。化疗对急性淋巴细胞白血病患儿骨代谢近期影响的初步探讨材料和方法3材料和方法1.研究对象1.1采取苏州大学附属儿童医院血液科自2012年6月至2012年12月收治的处于不同疗程的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿血清样本116例(男/女1.41,中位年龄6.0岁(9月13.33岁)),其中19例诱导缓解DOLP疗程前、后,14例CAM第一疗程前、后,29例延迟强化DOLP疗程后(标危2例,中危13例,高危14例)、21例维持治疗阶段(维持治疗半年)。全部患儿经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(morphology、immunology、cytogenetics、molecularbiology,MICM)确诊,符合张之南白血病诊断及疗效标准21。全部患儿化疗前均未服用钙剂及激素,无心、肝、肾脏、内分泌疾病史,诱导化疗1个疗程均获得完全缓解。注中、高危组为延迟强化DOLPⅡ后1.2对照组选择年龄、性别与研究对象相似的门诊健康体检儿童18例作为对照组。标本的采集事先均征得家长同意,经常规诊疗程序,符合医学伦理学规范。1.3化疗方案所有ALL患儿化疗方案采用CCLG2008方案22。ALL危险分级按照中国儿童白血病协作组2008(CCLG2008)分为标危(SR)、中危(IR)、高危(HR)三组,具体入组标准为SR同时满足以下条件⑴初诊时年龄≧1岁且<10岁⑵初诊时WBC<50109/L⑶非TALL及非成熟BALL,即B前体细胞ALL⑷无t(922)易位或BCR/ABL融合基因⑸无t(411)易位或MLL/AF4融合基因或其他MLL基因重排⑹无t(119)易位或E2A/PBX1融合基因⑺第8天(经过7天强的松试验治疗后)外周血白细胞1000/ul(即强的松反映良好)⑻非CNS3(进入中危组)⑼治疗第15天骨髓呈M1(骨髓幼稚细胞5)⑽第33天MRD104。IR入组条件必须条件⑴无t(922)易位或BCR/ABL融合基因⑵无t(411)易位或MLL/AF4融合基因或其他MLL基因重排⑶第8天强的松反映良好⑷SR诱导治疗第15天骨髓呈M3,或IR诱导治疗第15天骨髓呈M1/M2

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