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活性维生素D3对UUO大鼠肾间质TGFβ1Smads信号轴核酸表达的影响

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活性维生素D3对UUO大鼠肾间质TGFβ1Smads信号轴核酸表达的影响

学校代码10114分类号硕士学位论文活性维生素D3对UUO大鼠肾间质TGFΒ1/SMADS信号轴核酸表达的影响研究生李素仙指导教师马宏专业名称儿科学研究方向小儿肾脏病学位类型科学学位所在学院第一临床医学院中国山西二○一三年四月山西医科大学硕士学位论文2分类号单位代码10114密级学号201010194活性维生素D3对UUO大鼠肾间质TGFΒ1/SMADS信号轴核酸表达的影响研究生李素仙指导教师马宏学位类型科学学位专业名称儿科学研究方向小儿肾脏病所在学院第一临床医学院二○一三年四月学位论文独创性声明本人声明,所呈交的学位论文系在导师指导下本文独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果,均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果,也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明,愿意承担以下责任和后果1、交回学校授予的学位证书;2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报;3、本文按照学校规定的方式,对因不当取得学位给学校造成的名誉损害,进行公开道歉。4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名日期年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时,署名单位仍然为山西医科大学。保密论文在解密后应遵守此规定论文作者签名日期年月日指导教师签名日期年月日(本声明的版权归山西医科大学所有,未经许可,任何单位及任何个人不得擅自使用)目录缩略词简表1中文摘要2英文摘要4前言7正文91材料方法92结果153讨论244结论305参考文献31综述331正文332参考文献44发表文章48个人情况49致谢50山西医科大学硕士学位论文1缩略词简表缩写英文全称中文全称RIFRENALINTERSTITIALFIBROSIS肾间质纤维化1,25OH2D31,25DIHYDROXYVITAMIND3活性维生素D3UUOUNILATERALURETERALOBSTRUCTION单侧输尿管梗阻TGFΒ1TRANSFORMINGGROWTHFACTORΒ1转化生长因子Β1VDRVITAMINDRECEPTOR维生素D受体ESRDENDSTAGEOFRENALDISEASE终末期肾脏疾病ECMEXTRACELLULARMATRIX细胞外基质RASRENINANGIOTENSINSYSTEM肾素血管紧张素系统EMTEPITHELIALMESENCHYMALTRANSFORMATION上皮细胞间充质细胞转变HGFHEPATOCYTEGROWTHFACTOR肝细胞生长因子IGF1INSULINLIKEGROWTHFACTOR胰岛素样生长因子1BMP7BONEMORPHOGENETICPROTEIN7骨形态发生蛋白7CTGFCONNECTIVETISSUEGROWTHFACTOR结缔组织生长因子PDGFPLATELETDERIVEDGROWTHFACTOR促血小板源性生长因子TNFΑTUMOURNECROSISFACTOR肿瘤坏死因子VEGFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR血管内皮生长因子LNLAMININ层粘连蛋白NFΚBNUCLEARFACTORΚB核因子ΚBMMP9MATRIXMETALLOPROTEINASE9基质金属蛋白酶9山西医科大学硕士学位论文2活性维生素D3对UUO大鼠肾间质TGFΒ1/SMADS信号轴核酸表达的影响摘要目的肾小管间质纤维化是大多数肾脏疾病发展致终末期肾衰的共同病理特征之一。转化生长因子Β1TGFΒ1作为重要的致纤维化因子,在肾小球疾病和肾小管间质病变发生和发展过程中发挥着重要的作用。1,25OH2D3是体内维生素D分别经过肝、肾羟化作用后的活性形式,除具有经典的调节钙磷代谢和骨矿化作用外,其在肾组织中还具有阻止上皮细胞向间质转分化、抑制炎症反应、抑制肾素血管紧张素系统和改善胰岛素抵抗等作用。本实验通过实时荧光定量聚合酶链反应RTPCR法,检测单侧输尿管结扎所致的幼年大鼠肾间质纤维化(UUO)模型中TGFΒ1、SMAD3、SMAD7的MRNA表达趋势及所测各指标间的相关性,以及应用活性维生素D3干预后各指标的变化情况,并评价活性维生素D3对肾间质纤维化的保护作用。方法选取34周龄幼年SD雄性大鼠54只,随机均分为三组,分别为假手术组、UUO模型组、活性维生素D3干预组,每组各18只,模型组和干预组采用单侧输尿管结扎法制备肾间质纤维化模型,假手术组只分离不结扎输尿管。术后第一天起,干预组给予活性维生素D301UG/KGD溶于02ML花生油中灌胃,假手术组和模型组给予等量花生油灌胃,灌胃满3、7、14天后每组随机选取6只大鼠处死,留取左肾组织,采用RTPCR法检测各组肾组织中TGFΒ1、SMAD3、SMAD7的MRNA表达趋势,所有实验数据以XS表示,采用SPSS170统计软件进行统计学分析。结果1采用单侧输尿管结扎术制备肾间质纤维化模型成功,结扎侧肾脏体积明显变大,皮质变薄。2采用RTPCR法检测各组各时间点肾组织中TGFΒ1、SMAD3、SMAD7的MRNA表达情况假手术组TGFΒ1和SMAD3MRNA仅有少量基础山西医科大学硕士学位论文3表达,SMAD7MRNA有丰富的表达,各时间点组内比较差异均无统计学意义(P005)。UUO模型组随着梗阻时间的延长,肾组织中TGFΒ1和SMAD3MRNA表达显著性增加,SMAD7MRNA表达逐渐减少,组内各时间点比较差异有显著性(P001);与假手术组相比,肾组织TGFΒ1和SMAD3MRNA的表达有所增加,SMAD7MRNA的表达有所减少,同时间点组间比较差异有显著性(P001)。活性维生素D3干预组随着梗阻时间的延长,TGFΒ1MRNA、SMAD3MRNA的表达逐渐减少,而SMAD7MRNA的表达呈增高趋势,组内各时间点比较差异有显著性(P001);TGFΒ1MRNA、SMAD3MRNA的表达仍高于假手术组,低于UUO模型组,而SMAD7MRNA的表达低于假手术组,高于UUO模型组,组间同时间点相比差异有显著性P001。3相关性分析UUO模型组中SMAD3与TGFΒ1成正相关关系(R0927);SMAD7与TGFΒ1比成负相关关系(R0960);SMAD3与SMAD7成负相关关系(R0924)。结论1在幼年大鼠肾间质损伤过程中,TGFΒ1/SMADS信号通路可能具有重要调控作用,其中TGFΒ1、SMAD3起促进损伤作用,而SMAD7具有损伤保护作用。2活性维生素D3可能从核酸水平通过下调肾组织中SMAD3和同时上调SMAD7的表达,抑制TGFΒ1的产生,缓解肾间质纤维化的进展。关键词活性维生素D3;转化生长因子Β1;肾间质纤维化;单侧输尿管梗阻;SMADS山西医科大学硕士学位论文4EFFECTSOF1,25DIHYDROXYVITAMIND3ONTGFΒ1/SMADSSIGNALINGAXISMRNAEXPRESSIONINRATSWITHRENALINTERSTITIALOBSTRUCTIONABSTRACTOBJECTIVERENALTUBULARINTERSTITIALFIBROSISPROCESSISONEOFTHECOMMONPATHOLOGICALFEATURESINENDSTAGERENALFAILUREOFTHEMOSTKIDNEYDISEASETGFΒ1,THEIMPORTANTCAUSEOFFIBROSISFACTOR,PLAYSANIMPORTANTROLEINTHEOCCURRENCEANDDEVELOPMENTOFGLOMERULARDISEASEANDRENALTUBULARINTERSTITIALLESIONS1,25DIHYDROXYVITAMIND3,THEBIOLOGICALLYACTIVEMETABOLITEOFVITAMIND3AFTERLIVERANDKIDNEYMETABOLISMACTIVITY,NOTONLYREGULATESCALCIUMANDPHOSPHORUSMETABOLISM,BUTALSOHASOTHERIMPORTANTBIOLOGICALEFFECTSINTHEKIDNEYTHISISARESEARCHTOINVESTIGATETHEEXPRESSIONANDCORRELATIONOFMRNAINTHECOURSEOFTUBULOINTERSTITIALFIBROSISINKIDNEYSOFYOUNGRATSWITHUNILATERALURETERALOBSTRUCTIONUUOABOUTTGFΒ1,SMAD3ANDSMAD7,MEANWHILETODETERMINETHERENALPOTENTIALMECHANISMSOF1,25DIHYDROXYVITAMIND3AFTERTHETREATMENTMETHODSATOTALOFFIFTYFOURMALESDRATSAGED3TO4WEEKSWERESERVEDASEXPERIMENTMODELSTHEYWERERANDOMLYDIVIDEDINTOTHREEGROUPSTHESHAMOPERATIONGROUPN18,THEMODELGROUPAFTERUUON18AND1,25DIHYDROXYVITAMIND3TREATEDGROUPAFTERUUON18,INTHELATTEROFTWOOFWHICHTHELEFTURETHRALLIGATIONWASPERFORMEDTOCONSTRUCTUNILATERALURETERALOBSTRUCTIONMODELUUOINADDITION,RATSINTHE1,25DIHYDROXYVITAMIND3TREATEDGROUPRECEIVED1,25DIHYDROXYVITAMIND3INTRAGASTRICFEEDING01UG/KGDWHICHWASDISSOLVEDINPEANUTOIL,WHILETHESHAMOPERATIONGROUPANDMODELGROUPAFTERUUOWEREGIVENTHESAMEAMOUNTOFPEANUT山西医科大学硕士学位论文5OILTHEEXPRESSIONLEVELOFTGFΒ1MRNA,SMAD3MRNAANDSMAD7MRNAWEREDETECTEDBYREALTIMEFLUORESCENCEQUANTITATIVEPOLYMERASECHAINREACTIONRTPCRATTHE3RD,7THAND14THDAYSAFTEREXPERIMENTSALLTHEDATASOFEXPERIMENTWEREANALYZEDBYSTATISTICSSOFTWARESPSS170RESULTS1ALLPRODUCTIONMODELSWITHUNILATERALURETERALLIGATIONWERESUCCESSFULTHEVOLUMEOFOBSTRUCTIONSIDEKIDNEYWASINCREASEDOBVIOUSLY,ANDTHERENALCORTICALWASTHINNERTHANTHERIGHTKIDNEY2THEMRNAEXPRESSIONOFTGFΒ1,SMAD3ANDSMAD7INRENALTISSUESOFRATSINDIFFERENTGROUPS①INTHESHAMGROUP,TGFΒ1MRNAANDSMAD3MRNAWEREEXPRESSEDSLIGHTLY,WHILESMAD7MRNAWASRICHINEXPRESSIONTHEREWASNODIFFERENCEINALLTIMEPOINTS②INUUOMODELUNTREATEDGROUP,ALONGWITHTHEEXTENSIONOFTHETIMES,THEEXPRESSIONOFTGFΒ1MRNAANDSMAD3MRNAWEREDRAMATICALLYINCREASED,WHILESMAD7MRNAWASDECREASEDCOMPAREDWITHTHESHAMOPERATIONGROUP,THATHADSHOWNTHEMOREMARKEDEXPRESSIONOFTGFΒ1MRNAANDSMAD3MRNAYETATTENUATEDSMAD7EXPRESSINTHESAMETIMEALLP001③INTHE1,25DIHYDROXYVITAMIND3TREATEDGROUP,FOLLOWINGTHEEXPERIMENTALTIMESEXTENDED,THEEXPRESSIONOFTGFΒ1MRNAANDSMAD3MRNAWEREDECREASED,WHILESMAD7MRNAWASINCREASEDTHEEXPRESSIONOFTGFΒ1MRNAANDSMAD3MRNAWERESUPPRESSEDCOMPAREDWITHTHESHAMGROUP,BUTNOTTHEUUOMODELGROUPTHEEXPRESSIONOFSMAD7MRNAWASHIGHERTHANTHEUUOMODELGROUP,STILLLOWERTHANTHESHAMOPERATIONGROUPTHEDIFFERENCEWASSIGNIFICANTATDIFFERENTTIMEPOINTALLP0013CORRELATIONANALYSISPOSITIVECORRELATIONSWEREOBSERVEDAMONGTHEFACTOROFTGFΒ1ANDSMAD3THEYBOTHHAVEANEGATIVECORRELATIONSWITHTHEEXPRESSIONOFSMAD7ALLP001

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