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基因多态性及DNA甲基化在婴儿痉挛症发病机制的作用

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基因多态性及DNA甲基化在婴儿痉挛症发病机制的作用

分类号R725密级基因多态性及DNA甲基化在婴儿痉挛症发病机制的作用TheroleofgeneticpolymorphismandDNAmethylationinthepathogenesisofinfantilespasms作者姓名杨光学科专业儿科学导师邹丽萍教授答辩委员会主席教授论文答辩日期二○一二年六月三日院校地址北京市复兴路28号邮政编码100853军医进修学院研究生学位论文原创性声明秉承我院敬业、勤奋、求实、创新的学风,本人声明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得我院或其他教育机构的学位及证书而使用过的材料,对本文的研究做出贡献的个人或集体,均已在文中作了明确的说明并表示感谢。申请学位论文与资料若有不实之处,本人承担一切相关责任。论文作者签名日期指导老师签名日期军医进修学院研究生学位论文版权使用授权书本人保证毕业离院后,发表论文或使用论文工作成果时署名单位为军医进修学院或解放军总医院。学院有权保留并向国家有关部门或机构送交论文原件、复印件和电子版本,可以采用影印、缩印、扫描或其他手段保存论文以供被查阅和借阅。学院可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)。论文作者签名日期指导老师签名日期军医进修学院博士学位论文本研究由国家自然科学基金项目(编号30770747、30801249、81071036和81211140048),北京市自然科学基金项目(编号7081002和7042024)和卫生部卫生行业科研专项课题项目(编号200802074)所资助。军医进修学院博士学位论文目录第一部分NR3C1基因多态性与中国儿童婴儿痉挛症相关性的研究中英文摘要1前言3材料和方法5结果15讨论22结论25参考文献26第二部分CRHR1基因多态性与中国儿童婴儿痉挛症相关性的研究中英文摘要31前言33材料和方法34结果42讨论48结论50参考文献51第三部分外周血DNA整体甲基化水平与中国儿童婴儿痉挛症相关性的研究中英文摘要54前言56材料和方法58结果63军医进修学院博士学位论文讨论66结论68参考文献69综述一婴儿痉挛症发病机制的研究进展72参考文献77综述二癫痫的表观遗传学研究进展80参考文献85攻读学位期间发表论文情况88个人简历89致谢90军医进修学院博士学位论文英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称5mC5methylcytosine5甲基胞嘧啶ACTHAdrenocorticotropichormone促肾上腺皮质激素ARXAristalessrelatedhomeoboxgene无芒相关同源盒基因BDNFBrainderivedneurotrophicfacor脑源性神经营养因子bpBasepair碱基对cAMPCyclicadenosinemonophosphate环磷酸腺苷CDKL5Cyclindependentkinaselike5gene细胞周期依赖性激酶样5蛋白基因CHBHanChineseinBeijing中国北京汉族人群CIConfidenceinterval可信区间CNSCentralneuronalsystem中枢神经系统CREBResponseelementbindingprotein反应元件结合蛋白CRHCorticotrophinreleasinghormone促肾上腺皮质激素释放激素CRHR1Corticotrophinreleasinghormonereceptor1促肾上腺皮质激素释放激素受体1CTComputedTomography计算机断层扫描dNTPsDeoxyribonucleosidetriphosphate三磷酸脱氧核苷酸EEGElectroencephalograph脑电图ELISAEnzymelinkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附试验ERPEventrelatedpotential事件相关电位FMRPFragileXmentalretardationprotein脆性X智力低下蛋白GABAγaminobutyricacidγ氨基丁酸GCGlucocorticoid糖皮质激素GluR2GlutamateReceptor2谷氨酸受体2GRGlucocorticoidreccptor糖皮质激素受体HATHistoneacetyltransferase组蛋白乙酰基转移酶HDACsHistonedeacetylases组蛋白去乙酰化酶HPAaxisHypothalamicpituitaryadrenalaxis下丘脑垂体肾上腺轴军医进修学院博士学位论文HWEHardyWeinbergequilibrium哈迪温伯格平衡ISInfantilespasms婴儿痉挛症ISSXXlinkedinfantilespasmsX连锁婴儿痉挛症LDLinkagedisequilibrium连锁不平衡MAPKMitogenactivatedproteinkinase丝裂原活化蛋白激酶MC2RMelanocortin2receptor黑皮质素2受体MeCP2MethylCpGbindingprotein2甲基化CpG结合蛋白2MRIMagneticresonanceimaging磁共振成像NKBNeurokininB神经激肽BNMDANMethylDasparticacidN甲基D天冬氨酸NPYNeuropeptideY神经肽YmRNAMessengerRNA信使RNAmiRNAMicroRNA微小RNANR3C1Nuclearreceptorsubfamily3,groupC,member1糖皮质激素受体基因ODOpticaldensity光密度OROddsratio比值比PCRPolymerasechainreaction聚合酶链反应R2Coefficientofdetermination确定系数SAPShrimpAlkalinePhosphatase虾碱性磷酸酶SDStandarddeviation标准差SDSSodiumdodecylsulfate十二烷基硫酸钠siRNASmallinterferingRNA小干涉RNASNaPshotSinglebaseextensionmethod单碱基延伸SNP分型技术SNPSinglenucleotidepolymorphism单核苷酸多态性STK9Serinethreoninekinase9丝氨酸苏氨酸激酶9TmMeltingtemperature解链温度TSCTuberoussclerosiscomplex结节性硬化症UTRUntranslatedregion非翻译区VGBVigabatrin氨己烯酸军医进修学院博士学位论文1第一部分NR3C1基因多态性与中国儿童婴儿痉挛症相关性的研究中文摘要目的婴儿痉挛症是年龄特异性的婴儿癫痫性脑病,以痉挛发作、脑电图高峰失律和精神运动发育落后为主要特征,5088的病人对促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗有效。母孕期应激和下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴功能失调与婴儿痉挛症发病明显相关。本研究选取HPA轴上的关键基因糖皮质激素受体的编码基因NR3C1作为候选基因,研究其与婴儿痉挛症发病及ACTH疗效的相关性。方法采用SNaPshot技术对128例婴儿痉挛症患者和131例正常对照的NR3C1基因的9个SNP位点进行了基因分型,分析病例组和对照组NR3C1的基因型及构建的单体型的频率分布差异,并分析在接受ACTH治疗的患儿中NR3C1基因多态性与ACTH疗效反应性的关系。结果在显性遗传模型下,经过年龄和性别校正后,rs10482672和rs2963155具有增加婴儿痉挛症发病易感性的作用(rs10482672基因型CTTT的P值0.018,OR1.89,95CI1.113.22rs2963155基因型CTCC的P值0.04,OR1.70,95CI1.032.81)。rs6877893和rs4912905构建的单体型TG可降低婴儿痉挛症患病风险性(P0.038,OR0.66,95CI0.450.98),而携带TC单体型的纯合子病例发病风险增高(P0.015,OR2.60,95CI1.20–5.60)。研究还发现,携带rs6877893的TC基因型的病例ACTH反应性减低(P0.047,OR2.56,95CI1.016.50)。结论NR3C1基因多态性与中国人群的婴儿痉挛症易感性及ACTH反应性相关联。关键词婴儿痉挛症基因单核苷酸多态性糖皮质激素受体应激军医进修学院博士学位论文2PartIGenepolymorphismofNR3C1forgeneticsusceptibilitytoinfantilespasmsinaChinesepopulationAbstractObjectiveInfantilespasmsISareakindofagespecificdiseasethatoccursininfancy,whichisdifficulttocontrolwithconventionalantiepilepticdrugs.Thepathophysiologyofinfantilespasmsremainsunclear.PrenatalstressanddysfunctionofHPAaxishaveinvolvedinthepathogenesisofinfantilespasms.WeselectNR3C1genewhichencodetheglucocorticoidreceptorascandidategenetoinvestigateitsassociationwithIS.Methods128casesand131controlswererecruitedand9singlenucleotidepolymorphismsSNPsofNR3C1geneweregenotypedbySNaPshottechnique.Asscociationanalysiswasperformedonthegenotypeddata.ResultsTwoSNPs,rs10482672andrs2963155,showednominalassociationswithISP0.018,OR1.89,95CI1.113.22,forrs10482672P0.04,OR1.70,95CI1.032.81forrs2963155undertheassumptionofadominantmodel.ThehaplotypeTGoftwoSNPsrs6877893andrs4912905wasassociatedwithadecreasedriskofISP0.038,OR0.66,95CI0.450.98,whereashaplotypeTCbeinghomozygouswasassociatedwithanincreasedriskofISP0.015,OR2.60,95CI1.205.60.Thers6866893werealsoassociatedwiththeresponsivenessofadrenocorticotropichormoneP0.047,OR2.56,95CI1.016.50.ConclusionsTheresultsofthestudysuggestthattheNR3C1genepolymorphismisassociatedwiththegeneticsusceptibilityandACTHresponsivenesstoISinaChinesepopulation.Keywordsinfantilespasmsgenesinglenucleotidepolymorphismglucocorticoidreceptorstress

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